PACIENTES CON IGUAL

DIAGNÓSTICO

RESPUESTA ESPERADA RESPUESTA INDESEADA

Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

Blga. María Leticia Amésquita Cárdenas

Area Genética

Departamento de Morfología Humana

FARMACOGENÉTICAY

FARMACOGENÓMICA

FARMACOGENETICA

Rama de la farmacología, que

estudia los factores genéticos

que modulan la respuesta a

agentes terapéuticos

FARMACOGENETICA

ACCIÓN DE FÁRMACO

EMF y receptores:

Tejido hepático

Tractogastrointestinal

Mucosa oral y nasal

Endotelio vascular

Cerebro

= reconocido molécula señal receptor fármaco /señal

desplazar

ligando endogéno =Fármaco

y actúan

afinidad y actividad agonistas o

afinidad antagonistas

para inducir

+ ó - genes EMF

Etapas en la biotransformación de xenobióticos. Los procesos se agrupan en fases.

Fase I, los xenobióticos sufren reacciones de funcionalización de distinta naturaleza,

destinadas a introducir nuevos grupos funcionales en la molécula.

Fase II, los metabolitos son conjugados con moléculas endógenas, lo que finalmente facilita

notablemente su eliminación del organismo

Fase III, transporte

ETAPAS DEL

METABOLISMO DE

FÁRMACOS

•Variación genética de enzimas metabolizadoras pueden asociar consecuencias clínicas significativas

VARIACIÓN GENÉTICA DE ENZIMAS

METABOLIZADORAS

EL GENOTIPO DETERMINA EL

FENOTIPO

Figura 9: Muchas enzimas de metabolización, aquellas de fase I o de modificación de grupos funcionales y las de fase II o

de conjugación , presentan polimorfismos clínicamente relevantes. Los polimorfismos están relacionados con el efecto de

una droga han sido separadas dentro del gráfico. El tamaño de cada porción es indicativo del % de drogas metabolizadas

por esa enzima. ADH, alcohol deshidrogenasa; ALDH, aldehído deshidrogenasa; COMT, catecol O-metiltransferasa; GST,

glutation S-transferasa; HMT, histamina metiltransferasa; NAT, N-acetiltransferasa; STs, sulfotransferasas; TPMT, tiopurina

metiltransferasa; UGTs, uridina 5'-trifosfato glucuronosiltransferasas

Fig. 12: Esquema que representa los mecanismos moleculares más importantes

que dan origen a un metabolismo de drogas alterado

GENES QUE AFECTAN EL METABOLISMO

DE LOS FÁRMACOS

•Superfamilia de genes Citocromo P450= CYP

Existen en el genoma humano alrededor de 50 genes CYP. La clasificación de los

genes CYP en familias y subfamilias se basa en el grado de homología existente en la

secuencia de aminoácidos. Alrededor de 10 genes CYP, que codifican por sendas

enzimas P450, son relevantes en el metabolismo de fármacos (resaltados en negrita).

Nomenclatura y

clasificación de los

principales CYP

humanos.

POLIMORFISMOS HUMANOS DE LOS

CYPEnzima Variantes

alélicas

Variante

mayoritaria

Frecuencia de

los alelos

Fenotipo

CYP1A2

CYP2A6

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4

13

22

6

11

75

13

25

CYP1A2 *1B

CYP2A6*2

CYP2C9*3

CYP2C19*2

CYP2D6*4

CYP2E1*3

CYP3A4*2

12% (Japoneses)

1-3% (Caucásicos)

7-9% (Caucásicos)

13% (Caucásicos)

12-21%

(Caucásicos)

<1% (Caucásicos)

4% (Caucásicos)

Actividad disminuida

Enzima inactiva

Especificidad de

substrato

Alterada

Enzima inactiva

Enzima inactiva

Sin efectos

Afinidad por substrato

disminuida

Referencia: Home Page of the Human Cytochrome P450 (CYP). Allele Nomenclature

Committee. (www.imm.ki.se/CYPalleles).

Tabla : Impacto de los polimorfismos del citocromo P450 sobre el metabolismo in

vivo de ciertas drogas en metabolizadores pobres.

ENZIMA ARILALAMINA -N-ACETILTRANSFERASA

cromosoma 8

ACETILADORES LENTOS

Gen recesivo 5-20% asiáticos

Observa efectos tóxicos de sobredosis por disminución

del metabolismo

Efectos colaterales a dosis convencionales

↑ predisposición a Cáncer vejiga

ACETILADORES RÁPIDOS

40-50% de europeos blancos y latinoamericanos

del sur

Homocigotos o heterocigotos

Mayores dosis hidralacinapara hipertensión

TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS

P-GLUCOPROTEINA(genes MRP1, MPR2, MPR3, MPR4 Y MPR5)

MPR1 y MPR2:Transportadorescanaliculares de anionesmultiespecíficos

Eliminan a conjugados deglutatión del mediointracelular

Polimorfismos de genes desempeña función en

respuesta clínica interindividual muchos

fármacos

POLIMORFISMO GENÉTICO Y TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS

Siddiqui, A

NEJM, 2003

3435(C T)

2677(G T)

Fenotipo Genotipo ABCB1 3435

Epilepsia refractaria

Epilepsia respondedora

Controles

Sumario de datos de fenotipo y genotipo

75% Refractariedad a

FAEs

Weinshilboum, R

NEJM, 2003

EFECTOS FARMACOLOGICOS EN CIERTAS ENFERMEDADES

GENÉTICAS

DEFICIENCIA DE LA G6PDH

Pacientes deficiencia a G-6PDdesarrolla hemólisis grave →reacción a tto antimalaria =primaquina, por ↓ Glutationreducido en eritrocito

HIPERTERMIA MALIGNA

Autosómica dominanteprecipitada por anestésicos:halotano y relajantesmusculares. Ind. Afectadostiene espasmos musculares ehirpertermia Gen responsableespecifica receptor derianodina en retículosarcoplásmico

SENSIBILIDAD A SUCCINILCOLINA

colina, ausencia no efectos fisiológicos;sin embargo, 1/3300 ind. Caucásicoshomocigoto forma atípica decolinesterasa → incapacidad degradasuccinilcolinaEnz. Colinesterasa hidrolizaésteres de

PREDICCIÓN GENETICA

DE LA RESPUESTA A

LOS MEDICAMENTOS

FARMACOGENÓMICA• El uso de la secuenciación de DNA para predecir

la respuesta a un medicamento

– Personalizar los medicamentos

– Producir menos acontecimientos adversos

LA REVOLUCIÓN DE LA FARMACOGENÓMICA

Modelo

tradicional

Modelo

Farmacogenómico

Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad según genotipo

Reutilización de medicamentos rechazados por sus efectos adversos

Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

EL GENOMA HUMANO

•99,9% idéntico en individuos 0,1% ≠ polimorfismos

Afectan > 1% población

• son SNP`s (Single nucleotide polymorfism

•Mutaciones puntuales : 1,4 millones SNP= 1,9 Kpb = en ♂

•Otras: inserciones, deleciones, repeticiones tándem

•Enorme relevancia responsable, entre otros, a respuesta de un paciente a

un tto o la aparición de enfermedad

•Desarrollo técnicas de genotipado: identificar pacientes susceptibles

microarrays de DNA permiten elaborar perfiles moleculares de toxicidad

La revolución de la farmacogenómica

Utilidad de la

Farmacogenética

Nivel PreclínicoDesarrollo de drogas

Nivel ClínicoSelección de pacientes

Genotipado

Ensayos Fase I y II

Fase III en pacientes

seleccionados

Correlación genotipo-

Respuesta individual

Selección de

paciente

Eficacia Ef. adversos Eficacia Ef. adversos

SNPs

Baukiewicz

PREOCUPACIONES ÉTICAS SOBRE FARMACOGENOMICA Y “MEDICINA

INDIVIDUALIZADA”

• Generará más medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos– Los medicamentos se dirigiran la los genotipos más frecuentes

– Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades más fáciles de tratar.

– Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados

• Intimidad genética

– Estratificacion de las poblaciones por su genotipo

– Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

UN MODELO DE MEDICINA INDIVIDUALIZADA

El paciente visita al medico

Información individual

Mejor diagnóstico y

tratamiento

Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoria

clinica

Kit del

experto

Analisis en tiempo real