DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DELAS QUEMADURASRADIOINDUCIDAS

Dra Mercedes Portas1, Dr Armando Pomerane1, Dr Jorge Genovese2, Dra Mara del Rosario Prez3y Dr Pablo Gisone3

1. Hospital de Quemados del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires2. Departamento de Ingeniera de Tejidos/ Laboratorio Craveri 3. Gerencia de Apoyo Cientfico/ Autoridad Regulatoria Nuclear

Buenos Aires, 2002

A n t e s

CRAVERI S.A.I.C. Arengreen 830 (C1405CYH) - Ciudad de Buenos Aires - Tel . : 5167-0555 Fax: 5167-0505www.craveri .com.ar info@craveri .com.ar

Para mayor informacincomunicarse con DireccinMdica al:

5167-0545

Terapia de eleccin en quemaduras

D e s p u s

P R L O G O

El hombre ha estado expuesto, desde sus orgenes, a la accin de las radia-ciones ionizantes. En la actualidad, las radiaciones ionizantes provienen defuentes muy diversas, algunas de ellas naturales y otras, como resultado de laactividad humana. En este ltimo caso aportan significativos beneficios a lasociedad en reas muy diversas tales como la medicina, la industria y la agri-cultura.

Los beneficios obtenidos en la aplicacin de las radiaciones traen asociados,como en todas las actividades del hombre, riesgos. Las radiaciones ionizantespueden provocar, si no se toman precauciones adecuadas, efectos nocivos parala salud de las personas que se exponen a ellas. Una de las tareas primordialesde la Autoridad Regulatoria Nuclear (ARN) es trabajar regularmente paraprevenir la ocurrencia de dichos efectos.

En la ARN, institucin heredera y continuadora de la escuela de proteccinradiolgica nacida en el pas a fines de la dcada de 1950, estamos convencidosde que el profundo conocimiento desarrollado en distintas reas de la misma,con fines de prevencin, resulta indispensable cuando se producen efectos nodeseables de la radiacin.

Una de esa reas de trabajo en la ARN, las sobreexposiciones localizadas de lapiel, es el objetivo de la presente publicacin. Este documento es resultado deun trabajo conjunto con el Hospital de Quemados de la Ciudad de Buenos Airesy constituye un ejemplo en el que dos instituciones del estado, con funcionesmuy diferentes, optimizan esfuerzos para lograr un objetivo comn.

A travs de la presente publicacin deseamos contribuir a difundir en toda lacomunidad mdica el conocimiento alcanzado en el pas sobre las irradiacioneslocalizadas en la piel, y esperamos transmitir, simultneamente, la importanciaque revisten las acciones diarias dirigidas a la prevencin de los efectos nocivosde las radiaciones ionizantes.

Lic. Diana CleinPresidente de la Autoridad Regulatoria Nuclear

3

P R L O G O

Cuando hace cinco aos, una delegacin de la Autoridad Regulatoria Nuclear(ARN) se acerc a nuestro hospital para proponernos un trabajo conjuntoen el plano tcnico y cientfico, pensamos que podra ser una utopa ms, comoaquellas que muchos soamos y que en la prctica no logran convertirse en rea-lidad.

Se nos propona que nuestra institucin participara de un Proyecto Conjuntode Investigacin, Docencia y Asistencia. Su objetivo era preparar a nuestrosprofesionales en el manejo de pacientes afectados por lesiones inducidas acci-dentalmente, por radiaciones ionizantes.

El Proyecto contemplaba la interaccin entre tres hospitales de Buenos Aires(Hospital de Clnicas, Hospital Naval y Hospital de Quemados) y la ARN, paraposibilitar concentrar en la Ciudad de Buenos Aires la atencin de eventualespacientes accidentalmente sobreexpuestos a radiaciones ionizantes proceden-tes de la Regin.

La calidad intelectual y la trayectoria cientfica de los profesionales de la ARNfue condicin decisiva para nuestra participacin. En el hospital se form unGrupo Profesional, coordinado por la Dra. Mercedes Portas, Jefa de la UnidadQuemados. El mismo se vincul en forma armnica con los profesionales de laARN, desarrollando una actividad satisfactoria y continua. Esto determin,posteriormente, la renovacin del compromiso de trabajo entre las dos organi-zaciones.

Hoy, cumpliendo uno de los objetivos propuestos, se presenta el "Manual deNormas de Atencin para Pacientes con Quemaduras Radiolgicas", en el quese consignan las pautas acordadas por el grupo, para asumir el control de estetipo de accidentes.

Esta obra representa un paso trascendente y obligado para protocolizar elabordaje mdico de esta patologa. Posibilitar la evaluacin de conductas apli-cadas y asegurar operar con niveles crecientes de calidad sobre la poblacinasistida, en funcin del personal entrenado y de la tecnologa disponible.

La tarea no termina aqu, quedan por delante la capacitacin de los diferentesactores que deben brindar la referida atencin, la evaluacin de los resultadosy la reformulacin, actualizacin y adecuacin permanente de estas normas, enfuncin del avance cientfico y de nuestras posibilidades operativas.

Finalmente, en el nombre de la organizacin que represento, quiero expresarmi gran satisfaccin por el presente logro y el mayor reconocimiento a los pro-

4

fesionales del Hospital y de la ARN por la labor cumplida, que constituye unprimer paso para transitar el difcil camino elegido hacia la excelencia en laAtencin de la Salud de la poblacin que asistimos.

Dr Ricardo H RimoliDirector del Hospital de Quemados

5

6

PA L A B R A S P R E L I M I N A R E S

La probabilidad de ocurrencia de sobreexposiciones accidentales a radiacio-nes ionizantes se ha incrementado durante los ltimos aos en razn de lautilizacin creciente de fuentes radioactivas en distintos mbitos. Las irradia-ciones localizadas constituyen los eventos radiolgicos accidentales ms fre-cuentes. Por otra parte, las exposiciones mdicas pueden dar origen a lesionescutneas radioinducidas. En efecto, entre un 5 y un 8 % de los pacientes irra-diados con fines teraputicos presentan importantes reacciones precoces o tar-das en piel an con dosis inferiores a las consideradas como de tolerancia paratejidos sanos. Asimismo se han reportado casos de injurias en piel como conse-cuencia de procedimientos intervencionistas efectuados bajo control fluorosc-pico.Las sobreexposiciones localizadas pueden producir severos daos no slo anivel de los tejidos dermoepidrmicos, sino tambin en estructuras vascularesy tejidos subyacentes. La severidad de estos efectos se relaciona con la magni-tud de la dosis absorbida y su distribucin temporoespacial as como tambincon factores vinculados a la radiosensibilidad individual. La respuesta mdicafrente a este tipo de patologa resulta una tarea compleja en lo que concierne ala determinacin de la extensin y profundidad del dao as como al diseo deuna adecuada estrategia teraputica.A partir de un acuerdo de cooperacin entre el Hospital de Quemados delGobierno la Ciudad de Buenos Aires (HQGCBA) y la Autoridad RegulatoriaNuclear (ARN), se constituy en el ao 1997 un Comit de Radiopatologa quepuso en marcha un proyecto de estudio de las irradiaciones localizadas. Elmismo fue elaborado con el asesoramiento del Departamento deRadiopatologa del Instituto Curie y del Instituto de Radioproteccin ySeguridad Nuclear (DPHD/IRSN/CEA) de Francia. El presente documento ha sido elaborado como una herramienta para la capa-citacin de profesionales de la salud potencialmente involucrados en la asisten-cia de pacientes sobreexpuestos a radiaciones ionizantes que podr constituir alpropio tiempo una gua para la accin en el manejo de las quemaduras radiol-gicas. En l se resume el resultado de la experiencia de estos aos de trabajoconjunto en el marco de pautas consensuadas por instituciones de reconocidatrayectoria en el tema a nivel internacional. Muchas personas han brindado su aporte a la ejecucin de nuestro trabajo y atodas ellas va dirigido nuestro reconocimiento. Particularmente queremosagradecer a:

Direccin del HQGCBA y autoridades de la ARN que crearon las condicionespara que este proyecto pueda llevarse a cabo;

Lic Marina Di Giorgio, de la ARN, que brind su asesoramiento en los temasvinculados con dosimetra citogentica;

7

Dr Elas El Tamer y Lic Graciela Raviller, de la Comisin Nacional de EnergaAtmica, responsables de la realizacin de estudios con radiotrazadores en elServicio de Medicina Nuclear del Hospital de Clnicas "Jos de San Martn";

Dr Manuel Cymberknoh, quien facilit su equipamiento y recursos humanospara efectuar los estudios teletermogrficos en su centro de diagnstico;

El Dr Roberto Rojas, quien facilit su equipamiento y recursos humanos paraefectuar los exmenes de ultrasonido de alta frecuencia en su centro de diag-nstico;

Dra Elisabeth Gonzlez, que contribuy a la elaboracin de este manuscrito;

Laboratorio Craveri, que brind el asesoramiento y apoyo tcnico del personalde su Laboratorio de Ingeniera de Tejidos y posibilit con su auspicio la edi-cin y publicacin de este documento.

Los autores

8

N D I C E D E C O N T E N I D O S

1.- EFECTOS BIOLGICOS DE LASRADIACIONES IONIZANTES

1.1 Concepto de radiactividad1.2 Magnitudes y unidades1.3 Conceptos bsicos de radiobiologa1.4 ADN: dao radioinducido y mecanismos de reparacin1.5 Respuesta celular y tisular1.6 Efectos determinsticos y estocsticos1.7 Efectos de la irradiacin prenatal

2.- RADIOSENSIBILIDAD INDIVIDUAL

2.1 Radiosensibilidad celular2.2 Radiosensibilidad tisular2.3 Radiosensibilidad individual y sus implicancias en radiopatologa2.4 Patologas asociadas a hipersensibilidad a las R.I.2.5 Tests predictivos de radiosensibilidad individual

3.- SOBREEXPOSICIONES ACCIDENTALESA RADIACIONES IONIZANTES

3.1 Consideraciones generales3.2 Modos de exposicin accidental3.3 Sndrome agudo de radiacin (SAR)3.4 Contaminacin radiactiva externa e interna3.5 Clasificacin de vctimas (triage)

4.- LA PIEL: UN ESTUDIO CON PROFUNDIDAD

4.1 Consideraciones generales4.2 Funciones de la piel4.3 Estructura general de la piel4.4 Epidermis4.5 La membrana basal4.6 Epidermopoyesis4.6.1 Factores estimuladores4.6.2 Factores inhibidores4.7 Dermis4.8 Vasos sanguneos4.9 Mecanismos protectores de la piel

9

5.- QUEMADURAS RADIOLGICAS

5.1 Clasificacin de las quemaduras convencionales5.2 Caractersticas particulares del sndrome cutneo radioinducido5.3 Fisiopatologa de la respuesta cutnea a la radiacin5.3.1 Eritema5.3.2 Edema5.3.3 Epitelitis exudativa5.3.4 Necrosis5.4 Fibrosis radioinducida5.5 El dolor en las quemaduras radiolgicas5.6 Efectos de la radiacin sobre los anexos cutneos5.7 Quemaduras beta5.8 Clasificacin de las quemaduras radiolgicas5.9 Clasificacin del sndrome cutneo radioinducido

6.- LESIONES CUTANEAS EN EL MBITO DE LASEXPOSICIONES MDICAS

6.1 El caso particular de la radioterapia6.2 Pueden aparecer lesiones en la piel an con

fraccionamientos habituales?6.3 El caso de la radiologa intervencionista6.4 Lesiones cutneas en el mbito de la Medicina Nuclear6.5 Criterios para evaluacin radiotoxicidad cutnea

7.-DOSIMETRA FSICA DE LASSOBREEXPOSICIONES LOCALIZADAS

7.1 Caractersticas fsicas de la fuente 7.2 Dosis absorbida7.3 Distribucin temporoespacial de la dosis7.4 Reconstruccin matemtica y experimental

8.-DOSIMETRA BIOLGICA DE LASSOBREEXPOSICIONES INHOMOGENEAS

8.1 Consideraciones generales8.2 Aberraciones cromosmicas estables.8.3 Condensacin prematura de cromosomas (PCC)8.4 Ensayo de cometa

9.-DIAGNSTICO DE LAS QUEMADURASRADIOLGICAS

10

9.1 Diagnstico clnico9.2 Estudio fotogrfico seriado9.3 Estudios termogrficos9.4 Uso de radiotrazadores9.5 Ultrasonografa9.6 Tomografa computada y resonancia magntica9.7 Estudios Dppler9.8 Alteraciones del microrrelieve cutneo9.9 Capilaroscopa9.10 Oximetra percutnea9.11 Indicadores srico9.12 Histopatologa de la piel irradiada

10.- TRATAMIENTO DE LAS QUEMADURASRADIOLGICAS

10.1 Tratamiento mdico10.1.1 Lesiones radioinducidas localizadas10.1.2 Tratamiento de las quemaduras radiolgicas extensas10.1.3 Alternativas teraputicas en fibrosis radioinducida10.2 Tratamiento quirrgico10.3 Conducta frente a las lesiones radiocombinadas10.4 Apoyo psicolgico10.5 Rehabilitacin

11.- LA INGENIERA DE TEJIDOS EN ELTRATAMIENTO DE LAS QUEMADURAS

RADIOLGICAS

12.- CONSIDERACIONES FINALES

13.- REFERENCIA DE IMGENES

14.- BIBLIOGRAFA DE REFERENCIA

11

12

1 . E F E C T O S B I O L G I C O S D E L A SR A D I A C I O N E S I O N I Z A N T E S

1.1-Concepto de radiactividad

En la naturaleza hay ciertos elementos inestables que pueden modificarespontneamente la naturaleza o el estado de los ncleos de sus tomos.Este proceso de emisin de energa se llama desintegracin radiactiva y el fen-meno radiactividad. La desintegracin radiactiva ocurre con una cierta proba-bilidad, propia del nucleido considerado, dando como resultado la emisin deradiacin con distinto poder de penetracin. El conocimiento de la capacidad de penetracin de los distintos tipos de radia-cin en la materia tiene relevancia en el campo de la radiopatologa, ya que deella depender el tipo de dao sobre los tejidos irradiados. Existen radiacionesmuy poco penetrantes que pueden ser absorbidas por una hoja de papel, comoes el caso de la radiacin alfa (). Otras ms penetrantes, como los rayos beta(), pueden ser absorbidas por una delgada lmina metlica. Tanto los rayos como los son de naturaleza corpuscular. Las partculas contienen dos protones y dos neutrones y tienen por lo tantocarga elctrica positiva. Debido a su baja capacidad de penetracin son frena-das a nivel de la capa crnea de la piel y no plantean riesgos debidos a irradia-cin externa. Por el contrario si un radionucleido emisor es incorporado alorganismo en el curso de una contaminacin radiactiva interna, las partculas pueden implicar un riesgo potencial en los tejidos de depsito.Las partculas son electrones y tienen carga elctrica negativa. Pueden atra-vesar una corta distancia en los tejidos, variable de acuerdo a su energa. Eldepsito de un emisor sobre la piel en el curso de una contaminacin radiac-tiva externa puede inducir dao a nivel de la capa basal de la epidermis, pro-duciendo lesiones denominadas "quemaduras beta", las que sern tratadas msadelante. Los neutrones constituyen un tipo de radiacin corpuscular sin carga elctricay su capacidad de penetracin est vinculada con la energa de los mismos.Existe otro tipo de radiacin, denominada radiacin electromagntica o foto-nes, que no se desva en presencia de un campo magntico y no posee masa nicarga elctrica. Corresponde a los denominados rayos X y rayos . El alcancede los fotones es virtualmente "infinito" y se requieren grandes espesores demetal absorbente para su blindaje. Se define como Actividad al nmero de ncleos atmicos que se desintegran enla unidad de tiempo. Su unidad en el Sistema Internacional de Unidades (SIU)es el Becquerel (Bq). La unidad antiguamente utilizada era el Curie (Ci) y laequivalencia entre ambos es: 1 Ci = 3,7 X 1010 Bq. Se denomina perodo desemidesintegracin al tiempo que debe transcurrir para que el nmero dencleos de una sustancia radiactiva se reduzca a la mitad de su valor inicial.Este tiempo es caracterstico de cada radionucleido. Existen en la naturaleza

13

14

radionucleidos de vida media muy corta (del orden de 10-10 segundos) y otroscuyo perodo de semidesintegracin asciende a millones de aos.

1.2 Magnitudes y unidades

Se definirn tan slo algunas unidades y magnitudes dosimtricas para faci-litar la comprensin de la relacin entre los distintos rangos de dosis y laseveridad de las radiolesiones asociadas. Se denomina Dosis Absorbida a la energa media impartida por la radiacinionizante por unidad de la materia con la cual ella interacciona; su unidad en elSistema Internacional de Unidades (SIU) es el joule por kilogramo que recibeel nombre especial de Gray (Gy). De acuerdo a los rangos de dosis absorbidas,las mismas pueden expresarse en trminos de Gy o sus unidades derivadas:cGy, mGy, Gy, etc. La unidad antiguamente utilizada era el Rad y la equiva-lencia entre ambos es: 1 Gy = 100 rad y 1 rad = 1 cGy = 10 mGy. La radiacin de baja transferencia lineal de energa (TLE), como la radiacingamma, rayos X y partculas , presenta escasos eventos ionizantes por unidadde recorrido en el material absorbente. La radiacin de alta TLE (partculas ,neutrones), por el contrario produce un campo denso de ionizaciones por uni-dad de recorrido, con gran transferencia de energa al medio. Dosis absorbidasidnticas de diferentes calidades de radiacin, pueden producir efectos de dis-tinta magnitud y severidad que se expresan en trminos de su eficacia biolgi-ca relativa (EBR). La Dosis Equivalente es el producto de la dosis absorbida deun determinado tipo de radiacin, promediada sobre un tejido u rgano y mul-tiplicada por un factor de ponderacin (WR) que toma en cuenta el tipo o cali-dad de la radiacin incidente: , , , rayos X, neutrones. La unidad de dosisequivalente en el Sistema Internacional de Unidades (SIU) es tambin el joulepor kilogramo pero recibe en este caso el nombre especial de Sievert (Sv). Deacuerdo a los rangos de dosis equivalente, la misma puede expresarse en tr-minos de Sv o sus unidades derivadas: mSv, Sv, etc. La unidad antiguamenteutilizada era el Rem y la equivalencia entre ambos es: 1 Sv = 100 rem y 1 rem= 10 mSv.En la tabla I se muestran los valores para los factores de ponderacin de laradiacin (WR) para los distintos tipos de radiaciones, propuestos por laComisin Internacional de Proteccin Radiolgica (ICRP), basados en las efi-cacias biolgicas relativas (RBE).

Tabla I - Factores de ponderacin de la radiacin - wR

Tipo de radiacin wRFotones de todas las energas 1Electrones de todas las energas 1Neutrones: de acuerdo a su energa

10 keV a 2 MeV 20>2 MeV a 20 MeV 100>20 MeV 5

Protones de >2 MeV 5Partculas alfa 20

La Dosis Efectiva puede definirse como la sumatoria de las dosis equivalentesen tejidos u rganos, multiplicada cada una por un factor de ponderacin (WT)para el tejido u rgano correspondiente, teniendo en cuenta su radiosensibili-dad. Su unidad es la misma que la de dosis equivalente (Sv).

1.3 Conceptos bsicos de radiobiologa

Los efectos biolgicos de la radiaciones ionizantes son la consecuencia de unnmero importante de fenmenos desencadenados por el pasaje de radia-cin a travs de un medio biolgico. Los eventos iniciales son ionizaciones yexcitaciones de tomos y molculas del medio a lo largo de las trayectorias delas partculas ionizantes. Estas perturbaciones fsicas desencadenan una com-pleja serie de reacciones qumicas que pueden conducir finalmente a un efectobiolgico que se expresar a nivel subcelular, celular o tisular. Los eventos seproducen en un tiempo muy breve, del orden de 10-13 segundos. En esta etapaocurren cambios fsicoqumicos, en particular la radilisis del agua, dado quelos sistemas biolgicos son esencialmente acuosos. Los efectos de la radiacin resultan de la convergencia de depsitos energti-cos en el volumen blanco (mecanismos directos) y la generacin de radicaleslibres, molculas con gran reactividad que continuarn el dao en los distintosniveles considerados (mecanismos indirectos; figura 1). El oxgeno tiene unimportante efecto potenciador sobre la accin biolgica de las radiaciones ioni-zantes, en particular con radiaciones con baja TLE en las que predominan losmecanismos indirectos de dao mediados por la generacin de radicales libres.En anoxia, con radiacin de baja TLE es necesario duplicar o triplicar la dosisde radiacin para obtener el mismo efecto biolgico que en condiciones de nor-moxia.

Figura 1: mecanismos directos e indirectos

15

Dentro de la clula hay un volumen particularmente sensible a la accin de lasradiaciones ionizantes: el ncleo, que almacena la informacin gentica dentrode la macromolcula de ADN. De ningn modo quiere decir esto que fuera delncleo no haya otras estructuras celulares sensibles a los efectos radioinduci-dos. Tal el caso de organelas vinculadas con el metabolismo aerobio, as como elsistema de endomembranas y la membrana celular.Adems de la dosis y la calidad de la radiacin incidente, los efectos biolgicosde las radiaciones se ven fuertemente influenciados por la tasa de dosis, es decirel tiempo durante el cual es absorbida una dosis dada. El tiempo entre 2 eventos es importante porque en ese intervalo la clula puede poner en marchamecanismos de reparacin o de adaptacin a la injuria y , por tanto, a mayortiempo entre dos eventos subletales mayor ser la probabilidad de recupera-cin del dao. Por otra parte el efecto biolgico es mayor cuando una determi-nada dosis se entrega en una nica fraccin que si esa misma dosis se entregaen varias fracciones separadas por un intervalo de tiempo.

1.4 ADN: dao radioinducido y mecanismosde reparacin

Las lesiones ms caractersticas que la radiacin induce sobre el ADN sonlas rupturas de cadenas, con ms frecuencia a nivel de la unin fosfodiesterentre el fosfato y la desoxirribosa aunque tambin pueden afectar la ligadurabase-desoxirribosa. Las rupturas pueden ser simples o dobles. Las simples slocomprometen una de las dos cadenas del ADN. Una ruptura doble es la prdi-da de continuidad de las dos cadenas de ADN, a niveles distantes a menos de 3bases nucleotdicas promedio. Las bases pricas o pirimidnicas del ADN tambin pueden ser destrudas oparcialmente modificadas por la radiacin, particularmente como consecuenciade la accin del radical hidroxilo (OH.) con formacin de hidroperxidos.Asimismo los azcares pueden ser oxidados y luego hidrolizados con liberacinde la base. Con menor frecuencia pueden formarse puentes intra o intercate-narios (cross-links) o dmeros (figura 2).

Figura 2: tipos de lesiones radioinducidas sobre el ADN

En ausencia de mecanismos de reparacin de la molcula de ADN la vida nosera posible. Una clula comprometida por un evento ionizante tiene la capaci-dad de reparar el dao infringido por la radiacin. La conducta de la clulafrente al dao genmico comprende una etapa inicial de reconocimiento delsitio afectado seguida de la puesta en marcha de una respuesta apropiada:reparacin del ADN o muerte celular. La severidad de la injuria en el ADN y elmomento del ciclo celular en el cual sta tiene lugar pueden inducir una estra-tegia de reparacin que priorice la sobrevida an a expensas de incurrir en uncambio gentico, por lo que la ocurrencia de mutaciones y rearreglos cromos-

16

micos no debe ser interpretada como una simple respuesta pasiva frente aldao.La alteracin de bases individuales puede ser corregida mediante el mecanis-mo de reparacin por escisin de bases (REB). Las rupturas simples con fre-cuencia se asocian a la prdida de una base en el sitio de corte y no pueden serreparadas por la sola accin de ligasas sino que ponen en marcha el mecanismoREB. Cuando las lesiones de una sola cadena causan distorsin de la hlice delADN pueden ser corregidas mediante el mecanismo de reparacin por escisinde nucletidos (REN). En ambos casos la indemnidad de la cadena comple-mentaria permite que la ADN polimerasa restituya con fidelidad la secuenciaoriginal. Ha sido postulado que una sola ruptura doble no reparada puede ser suficientepara inducir muerte celular. La reparacin de rupturas dobles involucra dostipos de procesos: recombinacin homloga y recombinacin no-homloga o ile-gtima. La recombinacin homloga, mecanismo principal de reparacin derupturas dobles en organismos inferiores y existente asimismo en clulas demamferos, se sustenta en la identidad de secuencias entre ciertas regiones delgenoma. La secuencia de ADN de la cual se toma la informacin para la repa-racin debe tener una identidad de ms de 200 bases respecto del sitio daado.Mediante este mecanismo, el extremo roto de una de las cadenas del ADN inva-de una regin homloga sana y, a partir de este templado, se restituye la cade-na daada. La recombinacin no-homloga de los extremos rotos del ADN (NHEJ: "non-homologous end-joining"), mecanismo ms frecuente de reparacin de rupturasdobles en clulas de mamferos, no requiere la compleja maquinaria enzimticaimplicada en la recombinacin homloga pero, mientras que sta ltima permi-te reparar rupturas dobles con una alta tasa de fidelidad, las recombinacionesilegtimas causan con frecuencia alteracin o prdida de la secuencia del ADN. Conviene distinguir entre los mecanismos que generan reparaciones fieles deaquellos mecanismos que pueden reparar defectuosamente la molcula deADN, predisponiendo a la clula a una transformacin. Cuando la reparacinresulta eficaz, la clula sobrevive indemne. Si la reparacin resulta ineficazpuede ocurrir que la clula muera o bien sobreviva pero portando una trans-formacin en su genoma que eventualmente podra expresarse a largo plazocomo una condicin patolgica (induccin de cancer o efectos hereditarios).

1.5 Respuesta celular y tisular

Las clulas menos diferenciadas y mitticamente activas son en general msradiosensibles, con distintos grados de radiosensibilidad relacionados conla fase del ciclo celular en que stas se encuentren. Entre las lneas celularesms radiosensibles se encuentran las clulas totipotenciales del sistema hema-topoytico, las clulas de la capa basal de la epidermis y las clulas fuente delneas germinales. Una excepcin a esta regla la constituyen los linfocitos de

17

sangre perifrica, clulas maduras y no proliferantes que presentan un altogrado de radiosensibilidad. El tipo de organizacin de un dado tejido se relaciona con la naturaleza de surespuesta a las radiaciones ionizantes. Los tejidos compartimentales o jerar-quizados (epidermis, mdula sea, clulas germinales), a diferencia de los teji-dos no jerarquizados, presentan bsicamente tres categoras celulares: las clu-las fuente (stem cells), las clulas progenitoras y las clulas funcionales madu-ras. Se consideran sistemas de auto-renovacin que exhiben una tasa de recam-bio celular. Dependen fuertemente de la produccin de nuevas clulas ya quelas clulas funcionalmente diferenciadas tienen una vida media relativamentecorta. Las lesiones inducidas por la radiacin comienzan a expresarse despusde un perodo proporcional al tiempo de "trnsito" entre compartimentos, y conun ritmo que est ligado a la muerte por senescencia de las clulas funcionales.Ejemplos de esto lo constituyen la aplasia medular radioinducida y la radioepi-telitis. Existen otros sistemas de autorrenovacin condicional, que en condicionesfisiolgicas tienen un ndice mittico bajo en razn de una alta vida media de supoblacin diferenciada, pero que en ocasiones de dao por cualquier noxa, ace-leran su proliferacin intentando compensar las prdidas por muerte celular.Tal es el caso del rin, hgado, dermis, tiroides, endotelios, etc. Despus de unairradiacin, cuando el nmero de clulas comienza a descender y alcanza unumbral crtico, se desencadena una proliferacin celular compensatoria, por lotanto entran en mitosis una gran cantidad de clulas. Pero al mismo tiempomuchas de las clulas hijas morirn por un fenmeno designado como de "ava-lancha", conduciendo a la aparicin rpida de las lesiones ostensibles. Cuandola dosis es baja, las lesiones pueden aparecer muy tardamente en estos siste-mas. Un ejemplo de lo dicho es la fibrosis radioinducida.En cambio los sistemas estticos no tienen capacidad de auto-renovacindurante la vida adulta. Un ejemplo caracterstico es la poblacin neuronal delsistema nervioso central, ya que la poblacin glial pertenece a la categora desistemas de renovacin condicional.

1.6 Efectos biolgicos determinsticos y estocsticos

La mayora de los rganos y tejidos del cuerpo no ven afectada su funciona-lidad por la muerte de un escaso nmero de clulas pero si la prdida es losuficientemente elevada se producir un dao susceptible de ser observado.Este tipo de efectos relacionados con la muerte celular se denominan determi-nsticos. La probabilidad de que se produzcan tales efectos es nula a dosispequeas, pero por encima de un determinado nivel de dosis denominadoumbral aumenta su frecuencia y severidad (figura 3 ). Se entiende por dosisumbral a la dosis de radiacin necesaria para provocar el efecto en por lo menosel 5% de los individuos expuestos. Los efectos determinsticos de la radiacinexpresan la insuficiencia de determinados rganos o sistemas luego de distin-

18

tos perodos de tiempo dependientes de la cintica de los tejidos afectados. Ladistribucin temporoespacial de la dosis , considerando el volumen irradiado yla jeraqua vital de los tejidos involucrados dentro de ese volumen, condicionala severidad de los efectos determinsticos. Son ejemplos de este tipo de efec-tos la aplasia medular radioinducida, las quemaduras radiolgicas, la esterili-dad , la induccin de cataratas, etc

Figura 3: caractersticas de los efectos determinsticos

Existe otro tipo de efectos biolgicos de naturaleza aleatoria o probabilsticaque no se relacionan con la muerte celular sino que se producen como conse-cuencia de la modificacin del genoma de una clula, convirtindola en una clu-la viable pero transformada. Estos efectos se denominan estocsticos y secaracterizan por no presentar umbral de dosis. Su probabilidad de ocurrenciaaumenta en funcin de la dosis, an luego de dosis muy bajas, y su severidad esindependiente de la dosis (figura 4). En el caso de que la transformacin gen-mica ocurra en una clula somtica, el clon de clulas resultantes puede darlugar a la aparicin de un cancer tras un perodo de latencia prolongado (carci-nognesis radioinducida). La radiacin es capaz de inducir dao en el genomade una clula, de manera probabilstica. Esto implica que podra daarse cual-quier grupo de genes al azar. Para un subgrupo especfico de genes (proto-onco-genes y genes supresores), la falta de reparacin de este dao puede generarmutaciones que crean un potencial para el desarrollo neoplsico. Si la transfor-macin genmica se produce en una clula germinal el efecto podr expresarseen la descendencia del individuo irradiado dando lugar a un efecto hereditario.

Figura 4: caractersticas de los efectos estocsticos

1.7 Efectos de la irradiacin prenatal

Los efectos de una exposicin prenatal a radiaciones ionizantes estn estre-chamente vinculados al momento del desarrollo intrauterino en que staocurre. En la etapa preimplantacional las radiaciones ionizantes producen unefecto de tipo "todo o nada" que puede expresarse como una falla en la implan-tacin y muerte diferida del producto o en la supervivencia del mismo sin ano-malas. Las anomalas inducidas por agentes teratgenos en el perodo deorganognesis principal, situado entre las semanas 3 a 8 de edad gestacional(e.g.), responden a un cronograma muy preciso que expresa la perturbacin enun dado momento del desarrollo embrionario. Durante el perodo fetal tempra-no el sistema nervioso central constituye un blanco particularmente radiosen-sible y datos epidemiolgicos indican que el retraso mental es el efecto msimportante, alcanzando una frecuencia cercana al 40% por Gy para niosexpuestos entre las semanas 8 y 15 de e.g., con un umbral de lmite inferiorentre 120 y 200 mGy. Esta frecuencia desciende al 10 % por Gy cuando la expo-

19

sicin ocurre entre las semanas 16 y 25 de e.g. Se ha observado un desplaza-miento uniforme del cociente intelectual hacia valores ms bajos, de alrededorde 30 puntos por Gy para individuos expuestos entre la semana 8 y 15 e.g. Sehan descripto otras alteraciones tales como microcefalia, cataratas, convulsio-nes, ectopa de la sustancia gris, retardo en el crecimiento y desarrollo.Durante el ltimo trimestre de la gestacin no se espera la ocurrencia de mal-formaciones o retraso mental radioinducido y adquiere mayor relevancia elriesgo de induccin de cancer. Se trata de un efecto de tipo probabilstico queno presenta umbral de dosis lo que implica que toda exposicin prenatal aradiaciones ionizantes aumenta la probabilidad de ocurrencia de cncer, parti-cularmente tumores infantiles.

20

2 . R A D I O S E N S I B I L I D A D I N D I V I D U A L

Se entiende como radiosensibilidad la respuesta de un sistema biolgico fren-te a la radiacin. Este concepto genrico incluye sistemas biolgicos con dis-tintos grados de organizacin: clulas, tejidos, individuos. Es conveniente plan-tear la distincin entre radiosensibilidad celular, tisular e individual.

2.1 Radiosensibilidad celular

La exposicin a radiaciones ionizantes induce a nivel del ADN celular undao inicial. Se estima que una dosis de 1 Gy (radiacin de baja TLE) indu-ce aproximadamente 1000 rupturas simples y 40 rupturas dobles. Son muynumerosas las proteinas vinculadas directa o indirectamente a la deteccin yreparacin del dao al ADN, por lo que podra decirse que una significativafraccin del genoma est destinada a velar por su propia integridad.Tres sistemas juegan un rol esencial en esta etapa de reconocimento del dao,como verdaderos sensores disparadores de seales de alarma:

a) La proteina ATM, localizada en el ncleo celular como partedel sistema de deteccin de rupturas dobles;

b) La proteinquinasa dependiente de ADN (DNA-PK), que juegaun rol activo en la reparacin de rupturas dobles por la va NHEJ;

c) La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), enzima que opera comosensor molecular de rupturas simples en el ADN jugando un roldecisivo en la reparacin por el mecanismo REB.

Las seales de alarma disparadas a partir de la accin de estos sensores, ponenen marcha los mecanismos de reparacin anteriormente descriptos. Como con-secuencia de esto puede quedar una clula con su genoma fielmente restaura-do o bien puede quedar un dao residual. Se entiende por dao residual el quequeda en una clula que ha sido expuesta a radiaciones ionizantes luego dehaber completado el proceso de reparacin que tiene lugar durante las prime-ras horas post-irradiacin. Mientras que el dao inicial es muy similar en losdistintos tipos celulares existe un gran variabilidad en la magnitud del daoresidual, lo que se relaciona con la radiosensibilidad celular intrnseca. Se hademostrado que son ms radiosensibles las clulas menos diferenciadas y msrpidamente proliferantes, lo que dio lugar a la denominada "ley de Bergonie yTribondeau". Esta ley presenta ciertas excepciones, como los linfocitos de san-gre perifrica que pese a ser clulas diferenciadas no proliferantes exhiben unaelevada radiosensibilidad. Asimismo se ha comprobado que la radiosensibili-dad intrnseca vara a lo largo del ciclo celular en virtud de los cambios confor-macionales de la cromatina y la disponibilidad de enzimas de reparacin.Ciertas condiciones patolgicas que exhiben una inestabilidad genmica quepredispone al cancer suelen asociarse a una mayor radiosensibilidad celularintrnseca

21

2.2 Radiosensibilidad tisular

Como ya se ha visto, las caractersticas de la respuesta de un tejido a lasradiaciones ionizantes se encuentran estrechamente relacionadas con sucintica de renovacin. Los tejidos pueden ser clasificados tomando en consi-deracin su organizacin proliferativa:

a) Tejidos compartimentales: son tejidos de renovacin rpida, como laepidermis y las mucosas. Presentan una organizacin jerrquica conun compartimento de clulas fuente auto-renovables ("stem cells"), uncompartimento de amplificacin y diferenciacin y un compartimentode clulas maduras funcionales. Se relacionan con la radiotoxicidadprecoz o temprana: epitelitis, mucositis.

b) Tejidos de organizacin flexible: son tejidos de renovacin lenta sinseparacin evidente entre compartimentos, como la dermis y etejido conectivo. Se relacionan con los efectos tardos de la radiacin: telangiectasias, fibrosis.

El estado del flujo vascular y, en consecuencia el estado de oxigenacin de untejido, condiciona su respuesta. Tal como ya fue mencionado, en el caso de laradiacin de baja TLE predominan los mecanismos indirectos de dao media-dos por las especies activas del oxgeno (radicales libres) y en estos casos resul-ta ms evidente el denominado "efecto oxgeno".Asimismo, la relacin entre los cambios funcionales inducidos por la radiaciny la distribucin espacial de la dosis absorbida difiere de acuerdo a las caracte-rsticas de un dado rgano. Se pueden considerar dos tipos de rganos:

a) rganos con volumen crtico: son aquellos que presentan sub-unidadesfuncionales que funcionan en paralelo. Estos rganos no evidencianalteraciones funcionales hasta que una proporcin crtica del rganoha sido afectado por accin de la radiacin. Ej: unidades proliferativasde la epidermis, nefrones, alvolos pulmonares, lobulillos hepticos, etc.

b) rganos con elementos crticos: presentan sub-unidades funcionalesque operan en serie. Basta con que una sola de estas sub-unidadessufra un dao radioinducido, para que esto resulte en una alteracinfuncional clnicamente evidente. Ej: mdula espinal, urteres, tubodigestivo, nervios perifricos, etc.

2.3 Radiosensibilidad individual y sus implicancias en radiopatologa

Los seres humanos exhiben un rango de variacin interindividual en la fre-cuencia y severidad de los efectos que presentan luego de la exposicin aR.I. debido a diferencias en su radiosensibilidad individual. Ha sido observadoque un 5 a 7 % de los pacientes sometidos a esquemas convencionales de tera-pia radiante desarrollan reacciones severas. En estos pacientes la respuesta seexpresa a travs de reacciones precoces y/o tardas an con dosis por debajo de

22

las dosis de tolerancia para tejidos sanos. En menos del 1 % del total de pacien-tes estas reacciones pueden llegar a comprometer el pronstico vital (pacienteshiper-respondedores: "over-reactors"). Estas diferencias en la radiosensibilidad individual pueden reflejarse en laseveridad de las lesiones radionducidas tanto en el caso de las exposiciones pro-gramadas (radiologa intervencionista, radioterapia) como en las sobreexposi-ciones accidentales.Mecanismos como la disminucin de la muerte celular programada, alteracinen el nivel de la reparacin genmica y aumento de transcripcin de mediado-res inflamatorios han sido involucrados en este tipo de fenmenos. Estados dealteracin de la microvasculatura (diabetes, senescencia, ateroesclerosis) yalteraciones de la respuesta inmune (lupus eritematoso, esclerodermia, derma-tomiositis) pueden asimismo modificar la respuesta individual frente a una irra-diacin.

2.4 Patologas asociadas a hipersensibilidad a las R.I.

Los procesos de reparacin del ADN constituyen mecanismos esencialespara el mantenimiento de la integridad genmica. En patologas con feno-tipos variados asociados particularmente con inestabilidad genmica y mayorradiosensibilidad individual , se han identificado alteraciones en genes vincula-dos directa o indirectamente con alguno de los mecanismos de reparacin.Los individuos portadores de xeroderma pigmentoso y sindrome de Cockayneexhiben fallas en el sistema de reparacin por escisin nucleotdica. Estospacientes son sensibles a la luz solar, que induce la formacin de dmeros y alos agentes qumicos capaces de inducir grandes aductos en el ADN, presentangran predisposicin al cncer de piel y su sensibilidad a las R.I. puede estar dis-cretamente aumentada. Los telmeros, complejos funcionales que protegen los extremos de los cromo-somas eucariotes, participan en la regulacin de la proliferacin celular y pue-den jugar un rol en la estabilizacin de ciertas regiones del genoma en res-puesta a stress genotxico. Hallazgos recientes sealan que existe una relacinestrecha entre el metabolismo telomrico y la respuesta celular a las RI.Alteraciones del metabolismo telomrico han sido descriptas en enfermedadesgenticas que se asocian a hipersensibilidad a R.I. tales como los sndromes deBloom, Werner y Nijmegen. Se ha observado disminucin del tamao telom-rico con una tasa de acortamiento ms alta respecto de la media en diversaspatologas, algunas de las cuales presentan severa alteracin del status oxida-tivo como distrofia muscular de Duchenne, progeria de Hutchinson-Gilford ysindrome de Down. Asimismo los pacientes portadores de anemia de Fanconi,adems del acortamiento acelerado de los telmeros exhiben elevada frecuen-cia de asociaciones telmericas. La disquerina es una proteina estrechamentevinculada al mantenimeinto de los telmeros, cuya mutacin en la disqueratosiscongnita induce acortamiento telomrico acentuado e inestabilidad genmica.

23

La ataxia-telangiectasia (AT) es una enfermedad autosmica recesiva que pre-senta un fenotipo complejo en el que se asocian hipersensibilidad a las RI yaumento de incidencia de neoplasias. Los portadores de AT presentan unamutacin en el gen identificado como ATM ("ataxia telangiectasia mutated"). Laproteina ATM presenta gran homologa respecto de una familia de proteinascon funcin de fosfatidil inositol 3 quinasas (PI-3K), familia de proteinas invo-lucradas en el control del ciclo celular, la regulacin de la longitud de los tel-meros y la reparacin del ADN. La proteina ATM, localizada en el ncleo celu-lar como parte del sistema de deteccin de rupturas dobles, juega un rol esen-cial en el anclaje de los telmeros a la matriz nuclear y participa en la regula-cin del metabolismo telomrico. Se ha determinado que un 8 % de las pacien-tes portadores de cancer de mama presentan un alelo del gen ATM mutado(heterocigotas AT), lo que podra estar condicionando su radiosensibilidad indi-vidual.

Si bien la incidencia de estas entidades patolgicas con conocida hipersensibili-dad a las radiaciones ionizantes es relativamente baja, deberan ser tenidas encuenta y sospechar que se puede estar frente a un paciente con una radiosensi-bilidad individual elevada en los casos de historia familiar de cancer, particu-larmente si se trata de nios o sujetos jvenes, lo que podra estar sugiriendouna inestabilidad genmica. Asimismo, se debera considerar como "seal dealarma clnica" la presencia de reacciones cutneas anormalmente severas oprecoces en el curso de prcticas de radiologa intervencionista o de radioterapia.

2.5 Tests predictivos de radiosensibilidad individual

Numerosos estudios han sido llevados a cabo con el objeto de evaluar si exis-te una correlacin entre la radiosensibilidad clnica, evidenciada a travsde las reacciones precoces y tardas inducidas por la radiacin , y la radiosensi-bilidad celular in vitro determinada mediante ensayos experimentales en fibro-blastos y linfocitos. La mayor parte de estos estudios se han llevado a cabo enpacientes sometidos a irradiaciones teraputicas.La potencial utilidad de los tests predictivos de radiosensibilidad individual sevincula particularmente con exposiciones planificadas. Permitiran evaluar elriesgo individual de un trabajador ocupacionalmente expuesto y, en el caso delas exposiciones mdicas, posibilitaran un ajuste personalizado de las dosis.Esto resultara de gran valor en las prcticas de radiologa intervencionista yen la planificacin de esquemas personalizados de terapia radiante. Por otraparte, en el caso de lesiones ya constituidas facilitaran la mejor comprensinde los factores predisponentes y eventualmente podran llegar a tener un valormdico-legal.Entre los tests actualmente en desarrollo pueden mencionarse:

a) Ensayos efectuados en linfocitos de sangre perifrica, queratinocitosy/o fibroblastos drmicos irradiados in vitro.

24

1) Ensayos clonognicos : determinacin de la fraccin declulas que supervivencia luego de una dosis de 2 Gy (SF2)

2) Determinacin de la tasa residual de rupturas dobles del ADN no reparadas mediante electroforesis en campospulsados.

3) Evaluacin de dao en el ADN mediante el ensayo delcometa en condiciones alcalinas o neutras (rupturas simpleso dobles).

4) Evaluacin de apoptosis radionducida: microscopaconvencional y de fluorescencia, ensayo del TUNEL,fragmentacin del ADN por electroforesis en gel de agarosay por citometra de flujo (previa marcacin con ioduro depropidio) , externalizacin de fosfatidilserina (previa marcacin con anexina), potencial de membranamitocondrial (previa marcacin con DiOC6), activacin de caspasas.

5) Tcnicas citogenticas : evaluacin de la frecuencia deaberraciones cromosmicas inestables (anillos, dicntricos, microncleos), frecuencia de translocaciones (FISH).

b) Estudio de genes que codifican protenas vinculadas a la reparacin del ADN y/o a la regulacin del ciclo celular por tcnicas de biologa molecular

1) Estudio del ADN genmico2) Nivel de expresin de los transcriptos (ARN mensajeros) 3) Nivel de traduccin de la protena4) Ensayo de micro-arreglos ("microarrays") que permite

el estudio de miles de genes en forma simultnea.c) Estudio del perfil de citoquinas, TGF Beta y TNF en la estimacin de

predisposicin individual para el desarrollo de fibrosis radioinducida.d) Estudio del metabolismo telomrico: longitud y tasa de acortamiento

telomrico.

Los resultados de estos tests son an algo controvertidos y plantean algunosinterrogantes:

cmo correlacionar la radiosensibilidad determinada medianteensayos in vitro y la radiosensibilidad clnicamente evidenciable?

es la radiosensibilidad un fenmeno sistmico o pueden existirdiferencias en la radiosensibilidad de distintos tipos celularesde un mismo individuo?

existe correlacin entre la radiotoxicidad precoz, evidenciada por los tejidos de respuesta rpida y la radiotoxicidad tarda, evidenciada porlos tejidos de respuesta lenta?

cul es el rango de variacin intra-individual e inter-individual en los valores obtenidos a partir de estos tests?

25

3 . S O B R E E X P O S I C I O N E S A C C I D E N T A L E S A R A D I A C I O N E S

I O N I Z A N T E S

3.1. Consideraciones generales

Se define al accidente radiolgico como un evento previsto aunque inespera-do y no intencional que involucra a radiaciones ionizantes y que puederesultar en daos materiales y/o generacin de efectos determinsticos y esto-csticos sobre la salud de las personas. Se define como evento radiolgico aqulque cumple con los criterios generales citados y que no involucra procesos defisin nuclear. Un evento nuclear es aqul que cumple con los criterios genera-les citados y que ocurre en instalaciones nucleares, involucrando procesos defisin nuclear.El Organismo Internacional de Energa Atmica (OIEA) considera como expo-siciones significativas a aqullas que cumplen con alguno de los siguientes cri-terios:

a) una dosis efectiva igual o mayor a 0.25 Sv (todo el cuerpo, mdula seau rganos crticos);

b) una irradiacin localizada con dosis igual o mayor a 6 Gy a nivel de la piel;

c) irradiacin externa con dosis igual o mayor a 0.75 Gy en otrosrganos o tejidos;

d) una contaminacin radiactiva interna que exceda la mitad del lmite anual de incorporacin (ALI).

No toda sobrexposicin a radiaciones ionizantes, aun cuando sea significativa,implica la ocurrencia de un dao clnicamente evidente. En situaciones deemergencia radiolgica se impone una rpida respuesta orientada a limitar laexposicin de las personas, mitigar las consecuencias del accidente y restable-cer las condiciones de normalidad. En tales situaciones, la capacidad de res-puesta no slo est ligada a la disponibilidad de recursos fsicos y humanos sinoa la existencia de una adecuada planificacin previa que garantice la rapidez yeficacia de la misma. El manejo de pacientes sobreexpuestos a las radiacionesionizantes requiere de un abordaje multidisciplinario en el que interacten dis-tintas especialidades en el campo de la medicina general, la radiopatologa y laradioproteccin.

3.2 Modos de Exposicin Accidental

Por irradiacin externa: global, parcial o localizada; Por contaminacin radiactiva: externa o interna; Radiolesiones asociadas: irradiacin externa con contaminacin

radiactiva;

26

Radiolesiones combinadas: lesiones convencionales (traumatismos, quemaduras, etc) con irradiacin externa y/ contaminacinradiactiva

3.3. Sndrome Agudo de Radiacin (SAR)

Dado que las irradiaciones localizadas sern tratadas en profundidad en estedocumento, se referirn aqu slo algunos aspectos relacionados con laexposicin aguda global y parcial. Se entiende como irradiacin global aquellaque involucra la totalidad del cuerpo y cuya distribucin puede ser homognea heterognea. Pueden considerarse como homogneas cuando las diferenciasentre las dosis absorbidas en distintos territorios no superan un factor 3. Lairradiacin parcial involucra una porcin del cuerpo, principalmente cabeza,trax abdomen. La inhomogeneidad de la exposicin hace que una parte delsistema hematopoytico pueda permanecer indemne y por lo tanto conserve sucapacidad de repoblar la mdula sea irradiada, determinando un mejor pro-nstico en relacin a la irradiacin de todo el cuerpo.Se entiende como sndrome agudo de radiacin (SAR), el conjunto de manifes-taciones clnicas y humorales producidas por una irradiacin de todo el cuerpoy cuyas consecuencias dependen principalmente de la dosis y de su distribucintemporoespacial. El SAR es una manifestacin del tipo determinstico, esto es,solamente se desarolla si un umbral de dosis es sobrepasado. Para exposicionesagudas y nicas, este umbral es de alrededor de 1 Gy. Las diferentes formas delSAR evolucionan en las siguientes fases:

Fase prodromal: se desarrolla en las primeras horas siguientes a lairradiacin, inicindose con fatiga que, en algunos casos, puedeevolucionar hacia la apata, debilidad extrema postracin. Otrossignos y sntomas incluyen anorexia, nuseas, vmitos, diarrea ycefalea. Estas manifestaciones clnicas tienen duracin variable,dependiente de la dosis recibida, desapareciendo espontneamente,dando lugar a la fase de latencia. En general, cuanto mayor es la dosisrecibida, ms precoz es la aparicin de las manifestacionesprodromales, su intensidad y duracin. El 90% de los individuosque reciban una dosis de cuerpo entero entre 3,5 y 5,5 Gy, presentarnnauseas y vmitos de intensidad moderada a severa, en 1 a 3 horasluego de la exposicin.

Fase de latencia: no hay manifestaciones clnicas, es decirel accidentado permanece asintomtico. Este perodo tiene duracinvariable de tiempo, siendo inversamente proporcional a la dosis.

Fase de manifestacin clnica: de acuerdo al rango de dosis absorbida,el SAR puede presentarse en tres formas (figura 5):

a) Hematopoytica: dosis comprendidas entre 1 y 10 Gy.b) Gastrointestinal: dosis entre 10 y 20 Gy.c) Neurovascular: con dosis superiores a los 20 Gy.

27

La forma hematopoytica (FH) del SAR se caracteriza por alteraciones hema-tolgicas (leucopenia, trombocitopenia, reticulocitopenia) debidas a la afecta-cin de las clulas madre y precursoras de la mdula sea, asi como de la pro-pia irradiacin de elementos figurados de la sangre, principalmente de los lin-focitos. De esta forma, no siendo sustituidas las clulas maduras circulantes,ocurren las manifestaciones de descenso de la inmunidad con susceptibilidad alas infecciones, hemorragias y anemia. Se considera que, para una exposicinnica instantnea con una distribucin uniforme y homognea de la dosis, elumbral para la FH del SAR se sita alrededor de 1 Gy. Para dosis que deter-minan la FH (1-10 Gy), el perodo de latencia se puede extender entre el da 7al 21. Luego se instala la fase de manifestacin clnica, observndose unaimportante disminucin en el recuento de linfocitos, neutrfilos y plaquetas.Con dosis superiores a los 5 Gy, se puede observar pancitopenia entre las 3 ylas 4 semanas post-irradiacin. Prevalecen las prpuras ms que un franco cua-dro hemorrgico. La fiebre est generalmente asociada a la fase crtica de ladepresin medular, ocurriendo concomitantemente con las manifestaciones deinfeccin bacteriana mictica. Todos los elementos figurados de la sangre seafectan en grado variable por lo que el seguimiento hematolgico mediantehemogramas seriados con recuento de plaquetas y reticulocitos constituyenindicadores diagnsticos y pronsticos de gran valor. En la figura 6 se presen-ta la cintica del cuadro hematolgico luego de una irradiacin aguda de cuer-po entero para dosis de 1 a 5 Gy. La forma gastrointestinal aparece con dosis superiores a 10 Gy, aunque ya condosis de 7 Gy es posible observar lesiones de las clulas madre de las criptas delepitelio intestinal con denudamiento de la mucosa, desequilibrio hidroelectrol-tico y eventual bacteriemia. Adems, la accin de los cidos biliares sobre lamucosa intestinal lesionada, agrava la prdida de fluidos y electrlitos. Condosis de 7 a 10 Gy, la septicemia es ms importante que la deshidratacin, comoposible causa de muerte entre 2 y 3 semanas. Con dosis de 10 a 15 Gy, el denu-damiento de la mucosa del intestino delgado exacerba el desequilibrio hidroe-lectroltico. El cuadro clnico consecuente es de dolor abdominal tipo clico ydiarrea sanguinolenta e intensa. Sin tratamiento, la muerte puede sobrevenirdentro de los 10 das con un cuadro de deshidratacin, desequilibrio electrolti-co y shock. La forma neurovascular se presenta con dosis superiores a los 20 Gy en todo elcuerpo y se caracteriza por la precocidad y severidad de los signos y sntomasde la fase prodromal seguidos sin un perodo de latencia por depresin transi-toria, ataxia, convulsiones, coma . La muerte puede sobrevenir en un plazo de48-72 hs. Los cambios patolgicos a nivel del sistema nervioso central se debena un aumento de la permeabilidad vascular y la produccin de edema y hemo-rragias. El paciente sobreexpuesto a la radiacin necesita de tratamiento altamentecalificado, siendo los cuidados dirigidos a evitar, minimizar controlar compli-caciones provenientes de la depresin medular (infecciones, hemorragias),mantener el equilibrio electroltico y nutricional. Las indicaciones para admi-

28

nistracin de factores de crecimiento hematopoytico y terapias sustitutivassern evaluadas en cada caso particular. De modo general, pacientes que hanrecibido dosis de cuerpo entero menores que 1 Gy no necesitan internacin,salvo si presentan lesiones convencionales asociadas que requieran asistencia anivel hospitalario. La dosis puede estimarse inicialmente a partir de la cronolo-ga e intensidad las manifestaciones prodromales y los cambios hematolgicos.Estimaciones ms precisas se obtendrn posteriormente a travs de la dosime-tra fsica y biolgica. La admisin hospitalaria demanda en ocasiones ambien-te con cuidados de aislamiento estril y utilizacin de equipos de filtracin delaire ambiental.

Figura 5: Caractersticas distintivas de las 3 formas del SARFigura 6: Cambios hematolgicos luego de una irradiacin aguda

de cuerpo entero

3.4 Contaminacin radiactiva externa e interna

Se define como contaminacin radiactiva externa al depsito de una sustan-cia radiactiva sobre la superficie exterior del cuerpo (piel, anexos, mucosas)desde la cual lo irradia. Se define como contaminacin radiactiva interna a laincorporacin de radionucleidos al organismo por va digestiva, inhalatoria,lesiones cutneas o piel intacta con posterior distribucin en los fluidos corpo-rales y eventual depsito en tejidos produciendo una irradiacin interna. Adiferencia de ciertos contaminantes qumicos convencionales, la contaminacinradiactiva no plantea riesgo inminente para la vida del paciente. No obstante eltratamiento debe ser iniciado lo antes posible ya que al reducir la contamina-cin se reduce la dosis y sus posibles efectos a corto y largo plazo.La secuencia de acciones a tomar desde el punto de vista mdico debe respon-der a una premisa bsica: toda situacin que ponga en riesgo la vida del pacien-te tendr prioridad absoluta. Por lo tanto, la primera medida es determinar siel accidentado presenta compromiso de sus funciones vitales: circulatoria, res-piratoria, neurolgica o traumatismos severos, en cuyo caso la prioridad esestabilizar al paciente antes de iniciar cualquier otro tratamiento. Una vez esta-bilizado el paciente se proceder a remover el radionucleido contaminante de lapiel para reducir rpidamente la dosis a fin de evitar la ocurrencia de efectosdeterminsticos y disminuir la probabilidad de efectos estocsticos. Los trata-mientos descontaminantes son ms efectivos si se inician precozmente despusde ocurrida la contaminacin. El objetivo del tratamiento es eliminar el radio-nucledo especfico de la puerta de entrada (digestiva, inhalatoria, piel sana,heridas) y prevenir su transferencia a los tejidos sistmicos. La contaminacin radiactiva interna comprende 4 etapas sucesivas: depsitodel radionucleido en la puerta de entrada, transferencia del contaminantedesde el punto de deposicin al lquido extracelular, depsito en el rgano blan-co y eliminacin. Basndose en su comportamiento en el material biolgico, los radionucledos

29

pueden ser clasificados en 2 categoras: transferibles y no transferibles. Laabsorcin se produce rpidamente, ya sea un radionucledo transferible absor-bido en su totalidad o se trate de un radionucledo no transferible absorbidosolo parcialmente y aunque en mnima medida. Debido a que la transferencia alrgano crtico es contempornea a la absorcin y que las tcnicas actuales paraacelerar la eliminacin son poco eficaces, el xito de la terapia est directa-mente relacionada a la rapidez con que se efecta el tratamiento. Si bien la efec-tividad del tratamiento descontaminante se relaciona con su precocidad, no esconveniente permitir el libre acceso a drogas que deberan ser suministradas,prescriptas, y administradas slo bajo supervisin mdica especializada. Losprotocolos para el tratamiento de la contaminacin radiactiva externa e inter-na adoptados en nuestro pas han sido publicados por la ARN y pueden ser con-sultados como guas para la asistencia de este tipo de pacientes.

3.5 Clasificacin de vctimas (triage)

El triage es un procedimiento de clasificacin de vctimas en grupos de ries-go, aplicable en distintas situaciones de emergencia que involucran ungran nmero de personas La clasificacin de vctimas en un accidente radiol-gico (triage radiolgico) se aplica en forma complementaria al triage que selleva a cabo en las emergencias convencionales recordando que toda lesin quecomprometa las funciones vitales tendr prioridad absoluta de atencin. Eltriage radiolgico combina variables clnicas, dosimtricas y bioqumicas. Esun recurso de aplicacin en las etapas tempranas del evento, de suma impor-tancia para la optimizacin de los recursos hospitalarios disponibles, que consi-dera:

a) Severidad y precocidad de presentacin de prdromos (vmitos,diarreas, convulsiones, trastornos de la conciencia, etc.)

b) Grado de compromiso del compartimento hematopoytico(hemogramas secuenciales)

c) Severidad y precocidad de injurias localizadas radioinducidas(eritema, edemas, etc)

d) Intensidad de contaminacin externa o interna, fundamentada en lareconstruccin accidental y el monitoraje de la contaminacinradiactiva.

e) Enzimas sricas dentro de las primeras horas post-accidente:lcticodeshidrogenasa (LDH) , fosfatasa alcalina (PA), transaminasaglutmico oxalactica (TGO) y amilasa, se revelan de utilidad paraestablecer niveles de dosis.

De un triage inicial pueden emerger cuatro categoras:1. Individuos libres de cualquier tipo de exposicin a las radiaciones2. Individuos sobreexpuestos con contaminacin radiactiva externa

y/o interna3. Individuos sobreexpuestos que recibieron niveles de dosis que exigen

algn grado de seguimiento mdico pero no hospitalizacin4. Individuos que recibieron una dosis que requiere hospitalizacin.

30

4 . L A P I E L : U N E S T U D I O C O NP R O F U N D I D A D

4.1 Consideraciones generales

Los efectos de la radiacin sobre la piel han sido documentados desde el des-cubrimiento de la radiactividad natural: las primeras descripciones datande 1898. En las sobreexposiciones localizadas, la piel presenta un inters parti-cular por diversas razones:

es un rgano vital cuya afectacin en casos severos puede poner enriesgo la sobrevida del paciente;

se trata de un tejido con una cintica de renovacin constante, aligual que el tejido hematopoytico y la mucosa intestinal, lo que leconfiere caractersticas muy particulares en cuanto a la respuesta aldao radioinducido;

la piel es altamente vulnerable a la exposicin a las radiacionesionizantes y su compromiso, en diferentes grados, es frecuentementeobservado en sobreexposiciones accidentales con distintos tipos defuentes de radiacin asi como en sujetos sometidos a radioterapia.

4.2 Funciones de la piel

La piel es el rgano ms extenso de la economa. En ella se desarrollan mul-tiplicidad de funciones especficas de alta complejidad. Se encuentraninterleuquinas, factores de crecimiento, interferones y todo tipo de citoquinas.Su superficie es de alrededor de 2 m2 y su peso representa el 30% del peso totalde un adulto.

Sus funciones ms importantes son:1. operar como barrera biolgica, manteniendo el medio interno.2. preservar la termorregulacin en base a fenmenos de vasodilatacin-

vasoconstriccin y evaporacin.3. proteger contra la penetracin de los rayos ultravioletas mediante

la produccin de melanina y queratina por parte de los melanocitosy de los queratinocitos respectivamente, lo cual impide el dao alADN.

4. ser rgano de percepcin sobre la base de la multiplicidadde terminales nerviosas ubicadas a lo largo de su superficie.

5. intervenir en el metabolismo de la vitamina D.6. actuar en la vigilancia inmunolgica.

31

4.3 Estructura general de la piel

La piel est constituida por diversos componentes cuyo origen embriolgicoes diferente. La epidermis, las unidades pilo-sebceas (apcrinas), las gln-dulas sudorparas (ecrinas) y las uas derivan del ectodermo. Los melanocitos,neuronas y receptores sensoriales derivan del neuroectodermo. Las clulas deLangerhans, los fibroblastos, los vasos sanguneos y linfticos se originan apartir del mesodermo.El desarrollo de la epidermis y de la dermis sucede en forma coordinada a par-tir del 2 mes de vida embrionario y no se completa hasta varios meses despusdel nacimiento.Histolgicamente la piel est constituda por tres capas superpuestas de dife-rente espesor [tabla II y figura 3] que son, desde la superficie a la profundidad:

1. EPIDERMIS o epitelio de cobertura2. DERMIS, zona vascularizada, rica en anexos cutneos (pelo, glndu-

las sebceas, glndulas sudorparas, uas) y estructuras nerviosas3. HIPODERMIS, zona de tejido adiposo subcutneo

Tabla II. Espesor en mm de las capas constitutivas de la pielEpidermis Dermis Hipodermis

Promedio (mm) 0.07-0.17 1.7-2.0 4-9Mximo (mm) 1.6 * 3 30Mnimo (mm) 0.04 ** 0.6 0.6

* en palmas** en prpados

Figura 7: Vista general de la piel

4.4 Epidermis

La epidermis es un epitelio pavimentoso estratificado, queratinizado y avas-cular, constituido por clulas de cuatro tipos: queratinocitos (90%) melanocitos (5%) clulas de Langerhans (3-5%) clulas de Merkel (neuroendocrinas) (

Capa Espinosa: compuesta por 5 a 10 hileras de clulas polidricas que se vanaplanando capa a capa, unidas entre s por puentes intercelulares o desmoso-mas. El espacio intercelular est ocupado por la sustancia cementante o gluco-cliz que contiene gluco y lipoprotenas, cuya consistencia permite la cohesinintercelular y el pasaje de sustancias nutritivas.Capa Granulosa: consiste en dos o tres hileras de clulas que se disponen enforma horizontal, que se caracterizan por la aparicin de grnulos irregularesbasfilos (queratohialina) dentro del citoplasma. En el citoplasma existe el que-ratinosoma (cuerpos de Odean) que se adhiere a la membrana y contiene glu-coesfingolpidos y enzimas (lipasa, fosfolipasas) que se vuelcan en el espaciointerqueratinoctico.Capa crnea: constituda por clulas grandes anucleadas cuya descamacin espermanente, y que son el producto terminal de la diferenciacin epidrmica ini-ciada en la capa basal (cornificacin). El espesor de esta capa vara segn lasdistintas regiones. Este estrato acta como una envoltura protectora del serhumano, dndole a la piel rigidez, flexibilidad e impermeabilidad.Estrato lcido: slo se ve en la piel gruesa de palmas y plantas por debajo de lacapa crnea.

Figura 8: Detalle de las capas epidrmicas

La zona de transicin entre la porcin viva y muerta se ubica en el tercio supe-rior de la epidermis y sera el comienzo de la barrera reguladora de los inter-cambios.La cornificacin, proceso que da origen a la capa crnea, comprende tres pasossimultneos:

desaparicin del ncleo y organelas citoplasmticas(fenmeno de apoptosis)

formacin de una envoltura crnea rgida constitucin de un complejo amorfo filaquina-queratina

intercorneocitarioExisten distintos tipos de uniones intercelulares:

Brechas o gaps: coordinan actividades celulares ya que son canalesde apertura variable, formados por conexiones llamadas conexinas

Desmosomas: son uniones de cohesin formadas por protenas(desmoplaquinas I y II y la placa de globina). No son estructuraspermanentes. Al pie de la capa basal se encuentran loshemidesmosomas que forman parte de la membrana basal (figura 9)

Uniones de adhesin o adherens: son parecidas a los desmosomaspero estn formados por dos protenas especficas: la vinculinay la actina

Uniones ocluyentes o ocludens: no son funcionales (figura 10)

33

Figura 9- Desmosoma (Microfotografa electrnica)

Hay ms de 30 tipos diferentes de queratinas, cuya expresin vara de un lugara otro. En los queratinocitos activados durante el proceso de cicatrizacin apa-recen la CK6 y la CK16 (queratinas hiperproliferativas)

Figura 10- Uniones ocluyentes (microfotografa electrnica)

4.5 La Membrana Basal

La epidermis le da a la piel impermeabilidad a los fluidos y proteccin fren-te a la radiacin ultravioleta, y a su vez la protege de la invasin de losmicroorganismos. La membrana basal sirve como soporte estructural y comomedio de fijacin de la epidermis a la dermis. Como su rol es fundamental en lafuncin cutnea, se debe tratar de reestablecer rpidamente su continuidadante una lesin.A la microscopa ptica resulta un fino lecho rico en glicoprotenas inmediata-mente por debajo del epitelio. A la microscopa electrnica se ve que debajo dela capa basal de la epidermis hay un rea clara -lmina lcida-; un rea densa -lmina densa-; y una serie de estructuras fibrilares entremezclndose con ladermis superficial (figura 11).

Figura 11: Esquema de la Membrana Basal

Las clulas basales se adhieren a la membrana basal mediante hemidesmoso-mas, de ah parten en forma perpendicular filamentos de anclaje hacia la lmi-na lcida, en la que se encuentran la laminina y el heparn sulfato.La lmina densa contiene colgeno tipo IV, que forma una estructura bidimen-sional. Adems, se encuentran en este lecho otras protenas (antgeno KF-1,nidogena) y proteoglicanos (heparn sulfato). Extendindose desde la lminadensa hacia la dermis hay fibrillas de anclaje formadas por colgeno tipo VII,de periodicidad caracterstica que forman uniones estables con las fibras col-genas drmicas.

4.6 Epidermopoyesis

Las clulas basales, mitticamente activas, tienen un ciclo que dura 200 a 400horas, con un promedio de 19 das. El proceso de diferenciacin hasta capagranulosa abarca 2 semanas y las clulas crneas tardan otras dos semanas endesprenderse. El control de esta cintica depende de diversas molculas esti-muladoras e inhibidoras de la sntesis de ADN, citoquinas, factores de creci-miento y hormonas.

34

4.6.1 Factores Estimuladores

Los factores de crecimiento que estimulan a las clulas epidrmicas inclu-yen: el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el factor de crecimiento detransformacin alfa (TGF-), las interleuquinas (IL) y otras citoquinas inmu-nolgicas, y el factor bsico de crecimiento de fibroblastos (bFGF).El EGF se une a un receptor especfico de superficie (EGFR, que es una glico-protena de transmembrana) presente en la capa basal de la epidermis. Luegode la unin con el receptor, el complejo se internaliza y lleva al EGF al cito-plasma y ncleo, donde ingresa en un ciclo intracelular que media sus efectos.Se ha visto que el EGF incrementa el crecimiento y la persistencia de los que-ratinocitos y promueve la cicatrizacin "in vitro".El TGF- ,que es producido por los queratinocitos, fue el primer factor de cre-cimiento conocido. Se une al mismo receptor que el EGF (EGFR) y lo activa,promoviendo el crecimiento epidrmico queratinoctico.En la epidermis normal se encuentran grandes cantidades de Interleuquina-1-. Se ha visto que es mitognica para los queratinocitos, induce la proliferacinfibroblstica y la sntesis de colagenasa, estimula la produccin deInterleuquina-2, estimula la funcin de los linfocitos B y es pirognica. Los que-ratinocitos sintetizan a su vez IL-3, IL-4, IL-8 (protena activadora de neutr-filos) y el factor de crecimiento de colonias granulocticas-macrofgicas(GMSF).Los queratinocitos pueden, bajo ciertas condiciones, secretar una gran nmerode citoquinas que modulan la activacin linfocitaria y la funcin granulocitaria.Estas citoquinas estn sometidas a complejas interacciones que pueden sersinergsticas o antagonistas.El ciclo de las clulas epidrmicas est tambin controlado por las concentra-ciones intracelulares de nucletidos cclicos: AMPc y GMPc. El AMPc es elsegundo mensajero de hormonas tales como catecolaminas y polipptidos queno pueden penetrar en las clulas por si solas; inhibe la divisin celular mien-tras que el GMPc la estimula. La mitosis epidrmica tiene un ritmo circadianoque est inversamente relacionada con los niveles sanguneos de adrenalina.Las hormonas esteroideas como la testosterona entran en los queratinocitos,que contienen 5-alfa reductasa y la convierten en 5-alfa dihidrotestosterona(DHT). La DHT se une a receptores citoslicos y luego se trasloca al ncleo,alterando la sntesis proteica via ARNm. Los andrgenos y la vitamina A esti-mulan la mitosis epidrmica, mientras que los glucocorticoides la inhiben.Las prostaglandinas (PG) pueden afectar el metabolismo de los nucletidos.Las PGD y PGE pueden incrementar el AMPc, pero la principal prostaglandi-na formada en la epidermis es la PGE2. Por otro lado, los eicosanoides y leuco-trienos son capaces de inducir la proliferacin de clulas epidrmicas "in vitro".Las poliaminas-incluyendo la espermidina-, la putrescina y espermina estimu-lan la mitosis. La ornitina decarboxilasa es particularmente importante para lageneracin de este grupo de sustancias.

35

4.6.2 Factores Inhibidores

Los factores inhibidores de los queratinocitos incluyen las chalonas, factorde crecimiento de transformacin beta (TGF-), interferon gamma y alfa(IFN-) y factor de necrosis tumoral (TNF).Las chalonas son polipptidos producidos por clulas suprabasales. El TGF-estimula el crecimiento fibroblstico y aumenta la fibrosis pero inhibe el creci-miento de los queratinocitos. El efecto sobre la cicatrizacin es complejo ya quetiene efectos mesenquimticos (sobre los fibroblastos). Los interferones alfa ygamma tienen efectos citostticos sobre los queratinocitos, induciendo la expre-sin de antigenos clase II (HLA-DR). El TNF tienen un efecto citostticoreversible sobre los queratinocitos.

4.7 Dermis

Es un tejido conectivo diferenciado cuyo espesor oscila entre 1 a 4 mm (en laespalda) y que est compuesto por: Clulas: fibroblastos, miofibroblastos, clulas de Langerhans,

mastocitos, macrfagos, dendrocitos drmicos Fibras: colgenas y elsticas Sustancia amorfa o matriz extracelular.

El fibroblasto (figura 12) es la clula principal que mantiene a todos los compo-nentes (fibras, sustancia fundamental). Se encarga de la produccin de fibro-nectina -glucoprotena que se desempea en la adhesin celular, morfologa,migracin y diferenciacin-. El fibroclasto interviene en la reaccin inflamato-ria y en la formacin y contraccin del tejido granulante, durante la cicatriza-cin de las heridas. Los fibrocitos son los fibroblastos en reposo o inactivos.

Figura 12: Microscopa electrnica de un fibroblasto

Las fibras colgenas (figuras 13 a 15) , representan el 70% del peso seco de lapiel. Es la protena estructural ms importante constituda por tres cadenas depolipptidos enrollados: glicina-prolina-lisina. Hay 19 tipos diferentes de col-geno. En la piel humana normal, el colgeno tipo I constituye el 80% de la der-mis mientras que el tipo III, colgeno fetal reticular, se encuentra en la dermisde papilar y perianexial [tabla III].Las fibras elsticas estn compuestas por elastina y complejo glucoproteicomicrofibrilar.

Figura 13: Fibras colgenas y elsticas en la dermis

Figura 14: Esquemas de distintas configuracionesde molculas de colgeno.

36

Figura 15: Vista microscpica de la disposicin de las fibras colgenasen la dermis (Tincin con tricrmico de Mallory)

Tabla III: TIPOS DE MOLECULAS DE COLAGENO

TIPO CADENA ESPECIE DISTRIBUCION FUNCIONMOLECULAR

PREDOMINANTE

37

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

IX

X

XI

XII

XIII

1 (I)2 (I)

1 (II)

1 (III)

1 (IV)2 (IV)3 (IV)4 (IV)5 (IV)

1 (V)2 (V)3 (V)

1 (VI)2 (VI)3 (VI)

1 (VII)

1 (VIII)2 (VIII)

1 (IX)2 (IX)3 (IX)

1 (X)

1 (XI)2 (XI) 1 (II)

1 (XII)

1 (XIII)

[1(I)]2 a2(I)

[1 (II)]3

[1(III)]3

[1(IV)]2 2(IV)

[1(V)2 a2(V)

[1(VI), 2(VI),3(VI)]

[1(VII)]3

Desconocida

[1(IX), 2(IX),3(IX)]

[1(X)]3

[1(XI), 2(XI),1(II)]

[1 (XII)]3

Desconocida

Todos los tejidos conectivos exceptocartlago y membranasbasales

Cartlago hialino y tejidossmil cartlago (Ej.: humorvtreo)

Tejidos conectivos disten-sibles

Membranas basalesGlomrulos

En todos los tejidos

En todos los tejidos

Unionesdermo-epidrmicas

Membrana de Desemet(producido por clulasendoteliales)

Cartlago hialino

Cartlago hipertrfico

Cartlago hialino

Similar al colgeno tipo I

Sintetizado por ciertasclulas tumorales

Formacin de fibrasestriadas de dimetrosvariados

Formacin de fibrasestriadas de dimetrospequeos

Formacin de elementosfibrosos pequeos (smiltipo II). Formaraco-fibras con las molculastipo I

Estructuras de sostnmicrofibrilar

Similar al tipo III

Formacin de elementosmicrofibrilares

Fibrillas de anclaje

Desconocida

Forma coagregados con elcolgeno tipo II

Desconocida

Formara co-fibras con elcolgeno tipo II

Desconocida

Desconocida

La matriz extracelular desempea un importante papel en el mantenimientodel balance homeosttico del agua y electrolitos, regula el pasaje de hormonasy sustancias nutritivas de la sangre a las clulas y acta como humectante ylubricante entre las redes de fibras colgenas y elsticas. Est compuesta poragua, electrolitos, protenas plasmticas y glucosaminglicanos (cido hialurni-co, condroitn-6-sulfato, heparn sulfato, heparina) que al unirse al cido uro-cnico dan origen a los proteoglicanos (decorn, versican, sindecan, serglicin).[tabla IV] Los proteoglicanos intervienen en la transmisin de informacinentre la matriz extracelular (MEC) y el citoesqueleto.

GAG PESO MOLECULAR DISTRIBUCION TEJIDOS

Acido Hialurnico 106-107 MEC y superficie celular

Condroitin-S 10000-20000 MEC y superficie intercelular Cartlago

Heparn-S 10000-80000 MEC y superficie intercelular Epitelio, membrana basal,

neuronas,mastocitos

Keratn-S 2000-20000 MEC Crnea-cartlago

Tabla IV: caractersticas principales de los glucosaminoglicanos MEC: matriz extracelular

Durante los procesos de cicatrizacin, la MEC sufre ciertos cambios en relacincon las clulas con las que interacta. Entra en juego en este momento el con-cepto de adhesin celular. Cada clula puede adherirse o desplegarse en dife-rentes molculas, de las cuales el colgeno y la fibrina juegan el rol principal.Dependiendo del tipo celular, el colgeno y la fibrina promueven la adhesincelular en forma directa o en combinacin con otros ligandos como fibronecti-na, laminina, trombospondina y vitronectina.La fibronectina, antes conocida como fibra de reticulina, es fundamental parala unin dermoepidrmica. Es una glucoprotena de alto peso molecular queacta en la cicatrizacin como andamiaje para la migracin de los fibrocitos,monocitos, macrfagos, clulas endoteliales y epiteliales.La dermis papilar adventicial perianexial consta de abundante colgeno tipoIII y fibronectina, representa el compartimiento mayor y est constituido porfibras apretadas, orientadas en sentido horizontal. Da resistencia y dureza a ladermis y acta como soporte de vasos, nervios y anexos.

4.8 Vasos sanguneos

La circulacin cutnea tiene dos funciones principales nutricin de los tejidos cutneos regulacin de la temperatura corporal mediante la conduccin de

calor desde estructuras internas del organismo hacia la piel, dondese pierde por intercambio con el medio ambiente (por conveccin,conduccin y radiacin)

38

Comprende dos tipos distintos de vasos: vasos nutritivos (arterias, capilares yvenas) y estructuras vasculares relacionadas con la homeotermia. Estas lti-mas incluyen un plexo venoso subcutneo que puede soportar grandes cantida-des de sangre, y anastomosis arteriovenosas que son comunicaciones vascula-res directas entre los plexos arteriales y venosos. Estas anastomosis slo estnpresentes en reas cutneas expuestas a temperaturas extremas como loslabios, nariz, orejas y superficie cubital de los pies y las manos.El flujo sanguneo requerido para la nutricin de la piel es muy pequeo (alre-dedor de 40 ml/min). A temperatura ambiente, la cantidad de sangre que fluyea travs de la piel es 10 veces mayor que lo necesario para la nutricin tisular(0.25 L/m2=400 ml/min). La tasa de flujo cutneo requerida para regular latemperatura corporal vara en respuesta a los cambios en la actividad metab-lica del cuerpo o de la temperatura del medio.En la regin anterior del hipotlamo se encuentra un pequeo centro reguladorde la temperatura. El aumento de la temperatura produce una vasodilatacinde los vasos cutneos y sudoracin. Por el contrario, las disminuciones de tem-peratura producen vasoconstriccin e interrumpen la sudoracin. Este efectocontrolador del hipotlamo se ejerce a travs de nervios simpticos. Tambinhay centros vasoconstrictores en la mdula espinal.La circulacin cutnea sirve a su vez como reservorio de sangre. Bajo condi-ciones de stress, la estimulacin simptica de plexos venosos subcutneos fuer-za la salida de un gran volumen de sangre hacia la circulacin general.

4.9 Mecanismos protectores de la piel

Dentro de los variados mecanismos de proteccin con los que cuenta la pielpodemos mencionar:1. citoquinas.2. mediadores de la inflamacin: eicosanoides (prostaglandinas y

leucotrienos), histamina y otros. 3. antioxidantes: superxido-dismutasa, catalasa, glutation-peroxidasa,

vitaminas E y C.4. complemento.5. molculas que absorben radiacin UV: melanina, metabolitos

de la vitamina D.6. molculas que retienen agua: factor matinal de humectacin (NMF).7. enzimas participantes en mecanismos de gluconidacin, sulfonacin

e hidroxilacin

39

5 . Q U E M A D U R A S R A D I O L G I C A S

5.1 Clasificacin de las quemaduras convencionales

Se definen como quemaduras a todas aquellas lesiones producidas por dis-tintos agentes etiolgicos (fsicos, qumicos o biolgicos) en los tejidos vivos(piel, tejido subcutneo, msculo o hueso), los cuales pueden afectarse de mane-ra individual o en conjunto segn las caractersticas del agente trmico, el tiem-po de exposicin y la localizacin del mismo.Las quemaduras trmicas resultan de la transferencia de energa de una fuen-te de calor hacia el cuerpo. La conduccin trmica se produce siguiendo un gra-diente de temperaturas ms elevadas hacia las reas de menor temperatura.Por debajo de los 44C no hay dao celular, pero entre 44 y 51C la tasa de des-truccin celular se duplica por cada grado que aumenta la temperatura. A tem-peraturas mayores de 51C el tiempo de exposicin necesario para destruir laepidermis es tan breve, que los procesos reparativos van a verse rpidamentesobrepasados. Finalmente por arriba de 70C slo es necesario una breve expo-sicin para llegar a la destruccin celular total.

60C Coagulacin proteica. Muerte celular

Desnaturalizacin de los elementos proteicos.55C La reparacin se producir slo ante cortos

perodos de exposicin

50C El dao celular puede ser reparado

45C No hay dao celular por debajo de esta temperatura

Las quemaduras se clasifican en base a su profundidad en:PRIMER GRADO: corresponde a una lesin epidrmica con reas eritemato-sas producidas por la vasodilatacin de los capilares drmicos. Son dolorosasporque hay irritacin de las terminales por el edema intersticial. Curan enforma espontnea dentro de los siete das pero pueden dejar una zona de hiper-pigmentacin (figura 16).

Figura 16: quemadura de primer grado

40

SEGUNDO GRADO: son dermoepidrmicas (figura 17). Pueden ser superfi-ciales o profundas.Las superficiales afectan la epidermis y dermis papilar. Se forman ampollas porel depsito de exudado que sale al intersticio por los capilares dilatados. Pordebajo de la ampolla son de color rojo intenso. De no mediar complicacionesreepitelizan en dos semanas "ad integrum" a partir de los bordes sanos o desdeel epitelio de los anexos cutneos.Las profundas afectan la dermis reticular con faneras conservadas. No hayampollas y son poco dolorosas por destruccin de las terminales nerviosas.Cicatrizan en forma retardada, frecuentemente con cicatrices hipertrficas.

Figura 17: quemadura de segundo grado

TERCER GRADO: estn comprometidas todas las capas de la piel. Tienen uncolor variable que puede ser marrn, blanquecino o amarillento de consistenciaacartonada. Si se permite que cicatrice por segunda intencin, se producir unacontractura cicatrizal por el tejido fibroso. Requiere un injerto para su cober-tura (figura 18).

Figura 18: quemadura de tercer grado

En cuanto a la evaluacin de la profundidad de la lesin pueden considerarse:

Superficial: -hiperalgesia-eritema-flictenas-buen relleno capilar

Intermedia: -hipoalgesia-lecho rosado, plido o moteado-presencia o no de ampollas-relleno capilar regular o nulo

Profunda: -analgesia-lecho blanco, marrn o negro-escara dura-relleno capilar nulo

El diagnstico de la extensin se calcula utilizando la "regla de los nueves" dePulaski-Tenisson (figura 19) o la regla de Lund-Brower (tabla V), debiendo serconsiderada adems la profundidad de la lesin (figura 20) . El verdadero pro-nstico o ndice de Severidad estar dado por la relacin extensin/profundi-dad, la edad del paciente, el tiempo de exposicin, el tiempo transcurrido desdeel momento del accidente (HORA CERO) hasta la llegada a un CentroEspecializado de Tratamiento (Hospital de Quemados) las condiciones en las

41

que se llev a cabo el traslado, las patologas previas del paciente y las lesionesasociadas.

Figura 19: Regla de los nueves de Pulaski-Tenisson

Figura 20: Clasificacin de las quemaduras segn profundidad(BENAIM)

Tabla V: ESQUEMA DE LUND-BROWER

AREA (%) Nacimiento 1-4 5-9 10-14 15 Adulto1 ao aos aos aos aos

Cabeza 19 17 13 11 9 7

Cuello 2 2 2 2 2 2

Cara anterior trax 13 13 13 13 13 13

Cara posterior trax 13 13 13 13 13 13

Nalga derecha 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

Nalga izquierda 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

Genitales 1 1 1 1 1 1

Brazo derecho 4 4 4 4 4 4

Brazo izquierdo 4 4 4 4 4 4

Antebrazo derecho 3 3 3 3 3 3

Antebrazo izquierdo 3 3 3 3 3 3

Mano derecha 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

Mano izquierda 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5

Muslo derecho 5.5 6.5 8 8.5 9 9.5

Muslo izquierdo 5.5 6.5 8 8.5 9 9.5

Pierna derecha 5 5 5.5 6 6.5 7

Pierna izquierda 5 5 5.5 6 6.5 8

Pie derecho 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5

Pie izquierdo 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5

La interrelacin de la profundidad de la quemadura y su extensin determinalos grupos de gravedad, que son leve (tratamiento ambulatorio), moderado(internacin en hospital no especializado), grave y crtico (requieren interna-cin en hospital especializado). [tabla VI] Los grupos de gravedad deben sercorrelacionados con la edad, localizacin especial, el agente etiolgico y laspatologas previas que condicionan el pronstico de vida del paciente.

42

Tomando como referencia la clasificacin de Benaim, se pueden dividir en:1. TIPO A o superficiales2. TIPO AB o intermedias3. TIPO B o profundas

Tabla VI: Clasificacin en grupos de gravedad de Benaim(vlida ente los 12 y 60 aos)

GRUPO I II III IVTIPO "A"Superficial < 15 % 15-30 % 30-60 % > 60 %TIPO "AB"Intermedia < 5 % 5-15 % 15-40 % > 40 %TIPO "B"Profunda < 1 % 1-5 % 5-20 % > 20 %RIESGO LEVE MODERADO GRAVE CRITICO

Otra forma de evaluar la gravedad de una lesin segn la profundidad y laextensin es mediante el Indice de Garcs (que es vlido para cualquier edad).

Para pacientes mayores de 20 aosEDAD DEL PACIENTE + % "A" x 1 + % "AB" x 2 + % "B" x 3

Para pacientes menores de 20 aos40 - EDAD DEL PACIENTE + % "A" x 1 + % "AB" x 2 + % "B" x 3

Esto va a resultar en un puntaje que va a determinar a que grupo de gravedadpertenece el paciente:

GRUPO I (LEVE): 21-60 puntosGRUPO II (MODERADO): 61-90 puntosGRUPO III (GRAVE): 91-120 puntosGRUPO IV (CRITICO): > 120 puntos

Es fundamental determinar el riesgo vital de un paciente quemado, ya que estodeterminar el tratamiento posterior al que ser sometido. Se han descriptonumerosas tablas y cuadros para determinar el riesgo de mortalidad utilizandonumerosas variables. Una de ellas es la propuesta por Zawacki en 1979:

Figura 21: estimacin de riesgo segn Zawacki

5.2 Caractersticas particulares del sndrome cutneoradioinducido

La principal contribucin a las dosis medias anuales recibidas por la pobla-cin procede de fuentes naturales de radiacin que incluyen fuentes exter-nas (rayos csmicos, radionucleidos naturales presentes en el suelo y materia-les de construccin) y fuentes internas que provienen de la inhalacin y/o inges-

43

tin de radionucleidos presentes en el aire y/o los alimentos. Entre las fuentesartificiales de radiacin, el uso de las radiaciones ionizantes con fines mdicosrepresenta la principal contribucin e incluye la radiologa diagnstica e inter-vencionista, la radioterapia y la medicina nuclear, a las que son sometidas grancantidad de personas. Los niveles promedio de exposicin a la radiacin debidoa los distintos usos mdicos en pases desarrollados equivalen al 50% del nivelpromedio de la exposicin natural , porcentaje que se ha ido incrementando enlos ltimos aos con los avances tecnolgicos. En general dichas exposicionesestn referidas a una regin anatmica de inters especfico para propsitosclnicos, ya sea para examinar o tratar individuos. Las exposiciones diagnsti-cas estn caracterizadas por bajas dosis en pacientes individuales (rango de0.1-10 mSv) que en principio son suficientes para proveer la informacin clni-ca requerida, en contraste las exposiciones terapeticas requieren dosis muchoms elevadas (entre 40-60 Gy) para erradicar la enfermedad o aliviar los snto-mas. Tal como se describe en el captulo siguiente, lesiones radioinducidas seve-ras pueden estar relacionadas con la prctica de alguna tcnica intervencionis-ta prolongada, como procedimientos radioscpicos para monitorear la dilata-cin de la arteria coronaria o con la radioterapia. No obstante se debe destacarque el cerca del 90 % de las sobrexposiciones localizadas accidentales se rela-cionan con fuentes de uso industrial, particularmente gammagrafa. A fuertes dosis de radiacin predominan los efectos de naturaleza determins-tica, que se evidencian a partir de un cierto umbral y cuya severidad es funcindirecta de la dosis. No existe una respuesta tisular patognomnica frente a laradiacin sino que el tipo de efecto observado depende de las caractersticas deltejido irradiado. En efecto, la piel reacciona frente a las radiaciones ionizantescomo lo hace frente a otro tipo de noxas y el eritema cutneo radioinducido nodifiere en su aspecto del que se puede observar luego de otro tipo de agresio-nes tales como la exposicin al sol. No obstante pueden mencionarse ciertascaractersticas que distinguen a las quemaduras radiolgicas de las convencio-nales:

a) el agente causal no es visible y en la mayor parte de los casos no puedeser percibido;

b) las lesiones no se evidencian en forma inmediata con excepcin de lasirradiaciones a muy altas dosis;

c) el retardo de aparicin de los sntomas es funcin de la cintica deproliferacin de los tejidos irradiados;

d) pueden afectar todos los tejidos de la regin irradiada: piel, celularsubcutneo, msculo, vasos sanguneos y huesos;

e) se caracterizan por presentar una evolucin cclica con alternanciade perodos crticos y perodos clnicamente silenciosos;

f) el pronstico es funcin de la dosis absorbida y su distribucintemporoespacial

Se ha demostrado recientemente que las reacciones