Department of Radiation Oncology, Cancer Institute of New Jersey.

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(109): 489-496

MANEJO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU

Bruce Haffty

El carcinoma ductal in situ es un tema queenfrentamos en muchas ocasiones y la mamo-grafía o screening de mamografía por supuestotiene que ver con las decisiones que adoptamos.En cuanto a mastectomía versus cirugía conser-vadora, no hay ensayos en los cuales nos poda-mos apoyar, así que se extrapolan los datos quetenemos de recurrencia local y de mortalidad.Para prevenir eventos locales, preferimos la te-rapia conservadora antes que la mastectomía enmuchos casos, salvo que el grado de la patolo-gía no nos permita hacer una escisión completacon resultado cosmético satisfactorio.

En lo que se refiere a las tumorectomíasaisladas versus las que se tratan con radiotera-

pia, hay hechos cuatro ensayos randomizadoscon más de 4.000 pacientes. Los cuatro ensayos(NSABP B-17, EORTC 10863, el sueco Swe-DCIS y el del Reino Unido UK/ANz) fueron pu-blicados. En tres de los cuatro ensayos la resec-ción quirúrgica fue sin tumor marginal. Algunaspacientes tenían márgenes desconocidos. El ta-moxifeno se permitió en uno de los cuatro ensa-yos. La dosis radiante fue de 50 Gy, sin un re-fuerzo en ninguno de estos ensayos.

Cuando uno evalúa los resultados, podemosver que hay una reducción importante en la tasade recurrencia local. En el ensayo NSABP B-17de 31% vs. 15%; en la EORTC de 26% vs. 15%;en el grupo sueco 22% vs. 8%; y el del Reino

Cuadro 1

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Unido 14% vs. 6%. Altamente significativos, to-dos se traducen en menos tasas de recurrenciasinvasivas y también en las no invasivas, usandoradioterapia en contraposición con tumorecto-mía en forma aislada (Cuadro 1).

Un metaanálisis publicado en el 2007, deestos cuatro ensayos, mostró una clara reduc-ción de eventos invasivos, reducción de recidivaen eventos no invasivos; también sin diferenciaen metástasis a distancia y en muertes. Hubo unleve aumento en eventos contralaterales en eluso de radioterapia.

Creo que podemos concluir que la radiote-rapia claramente reduce las recurrencias. El ries-go de recurrencias puede variar basado en va-rios factores, pero no hay un subgrupo de pa-cientes identificadas donde la radioterapia nosea beneficiosa de un modo u otro. El riesgo derecurrencias, sin embargo, es más elevado si haytumores de mayor grado, mayor tamaño, már-genes más cercanos, presencia de comedone-crosis, multifocalidad, lesiones detectadas sinto-máticamente o pacientes jóvenes. Todos éstosson factores que aumentan el riesgo de recu-rrencia. Pero la radioterapia mejora la tasa lo-cal, sea cual fuere la condición de estos distintosítems.

El RTOG 98-04 fue un ensayo ideado para

evaluar estas pacientes con CDIS favorable. Sepodía pensar en no irradiar en esos casos ma-mográficamente detectados. Estos pequeños tu-mores con buenos márgenes, estratificadas poredad, el estatus de sus márgenes, etc., se rando-mizaron entre radioterapia y observación. La-mentablemente se cerró este ensayo por pro-blemas y no tenemos el resultado final; aunquetarde o temprano los resultados del ensayo nocompletado se publicarán.

Así que las tasas de curaciones en estos car-cinomas ductales tienen un 100% con tumorec-tomía, con o sin irradiación. La mastectomía esmuy adecuada si la paciente lo prefiere o si haycontraindicaciones como ser radioterapia previao patología multicéntrica. Cirugía conservadoray radiación se utiliza en la mayoría de las pa-cientes. Uno de los ítems que quiero focalizar enlos próximos minutos, es el tema de la posteriorobservación, que puede ser adecuada para algu-nas pacientes puntuales, pero es un tema que sesigue debatiendo.

Permítanme repasar el ensayo principal, elNSABP B-17, que en Estados Unidos ha esta-blecido terapia conservadora y radiación versusterapia conservadora sola.

Fueron randomizadas estas pacientes y enel Cuadro 2 se puede ver la sobrevida libre de

Cuadro 2 Cuadro 3

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eventos claramente más baja, con tumorecto-mía y radioterapia comparada con tumorecto-mía sola.

La cantidad de eventos ipsilaterales fue de8% en 12 años, con tumorectomía y radiotera-pia, y 17% con tumorectomía únicamente. Eneventos no invasivos, también el doble.

El ensayo EORTC 10853,también muy pa-recido, con randomización a radioterapia versusausencia de la misma.

En el Cuadro 3 podemos ver que la recu-rrencia local solamente difiere a 5 y 10 años,con tumorectomía versus tumorectomía y radio-terapia.

Se concluye en base a estos ensayos rando-mizados, que la radioterapia mejora los resul-tados, minimizando los eventos invasivos o noinvasivos, no hay discrepancias en sobrevidaglobal.

Sin embargo, las preguntas son: ¿todas laspacientes con ductales localizados necesitan ra-dioterapia mamaria?; ¿hay subgrupos con pro-nóstico tan bueno que pueden ahorrarse ese tra-tamiento?; ¿hay pacientes con patología másagresiva o extensiva que quizá no debieran re-cibir tratamiento conservador?

Cuando evaluamos los datos de los ensayosrandomizados NSABP y EORTC, hicimos análi-sis de subgrupos y tenemos datos de las cohor-

tes no randomizadas.En el NSABP vemos que hay reducción en

recurrencias locales con tumorectomía versus tu-morectomía más radioterapia (Cuadro 4). Tene-mos una incidencia muy importante si hay már-genes poco claros, con comedonecrosis. Nueva-mente en el subgrupo un poco más favorable seve una gran diferencia. También una importantediferencia si los márgenes son libres, pero concomedonecrosis estaba presente. En el subgrupocon márgenes libres sin comedonecrosis, se pue-de ver que, aunque existe una reducción, la re-ducción en recurrencias locales es algo pequeña.

El EORTC evaluó varios factores como laedad, detección sintomática, márgenes de resec-ción local, y se vio que la radioterapia redujo elriesgo en todos estos subgrupos. Quizás existaun subgrupo de pacientes con un riesgo muybajo, donde el beneficio de la radioterapia pue-de estar, pero es tan pequeño que quizá no val-ga la pena.

Así que hay quienes han intentado enfocaresto, en estudios con un único brazo. Silversteinhabló de tasas muy bajas de recaídas en pacien-tes con márgenes negativos y bajo puntaje deVan Nuys (bajo grado, sin necrosis, con buenosmárgenes). Un ensayo prospectivo que Wang, etál, publicó en JCO en el 2006, se consideró un

Cuadro 4Cuadro 5

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grupo de grado bajo a intermedio, con márge-nes negativos. Se hallaron tasas de recurrenciade 12% a 5 años. Ahondaron el estudio porquecreyeron que la tasa de recurrencia era excesiva.Incluso en este subgrupo favorable.

También se utilizaron varios puntajes de VanNuys (1, 2 y 3) considerando tamaño, margen,características anatomopatológicas (Cuadro 5).La edad podría dar puntajes muy bajos si es quehay un tumor, amplios márgenes, bajo grado ymás de 60 años.

En un pequeño grupo de pacientes (38 pa-cientes) con cirugía conservadora y radioterapiay 98 pacientes con cirugía conservadora sola, seven tasas de recurrencias idénticas (puntaje VanNuys 3 o 4) (Cuadro 6). Cuando había puntajesmás elevados la radioterapia mostraba un be-neficio claro (puntaje Van Nuys 5, 6, o 7). Estodespertó una controversia y hay quienes creenque la cirugía conservadora en forma aislada, sihay un buen puntaje Van Nuys, sería una buenafilosofía.

Las recomendaciones que dan a esto no sonlas mías. Los planes de toma de decisiones son:si hay un puntaje bajo (4, 5 o 6) sugieren obser-vación; irradiación con puntajes medios (7, 8 y9); y con el puntaje más alto (10, 11 y 12), mas-tectomía.

El estudio prospectivo de un solo brazo eragrado 1 o 2, tumores grandes, márgenes >1 cm.Lo interrumpieron por alta tasa de recurrenciadel 12%, a 5 años. Concluyeron que la resec-ción local amplia no alcanzaría.

Nuestro grupo publicó en el JNCI el 2006,un metaanálisis, con la base de SEER. Pacientesde 66 años o más (3.409 pacientes), con CDIS,no randomizadas, pero son de la base de datosde SEER-Medicare.

La mediana de este grupo añoso era de74 años, todas estaban con Medicare en EstadosUnidos. Esto implica que tienen más de 65 añosy una mediana de 74 años. El tamaño del tumores pequeño, 13% eran de alto grado, 49% fue-ron sometidas a radioterapia aunque no fueronrandomizadas; la mitad de las pacientes recibie-ron radioterapia.

Cuando se hizo el análisis retrospectivo sevio que las tasas de recurrencia se mejoraban enlas pacientes que recibían radioterapia compa-radas con las que no la recibieron. El riesgo decánceres secundarios in situ, invasivos secun-darios, el riesgo de mastectomías ulteriores y elriesgo de reiteración de cirugía conservadora dela mama, era mayor en el grupo con tumorec-tomía sola, comparado con el grupo de tumo-rectomía más radioterapia.

Cuando estudiábamos lo que hacía la radio-

Cuadro 6

Cuadro 7

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terapia en este grupo de pacientes añosas halla-mos que hay un hazard ratio (HR) de 0,32 deriesgo para cualquier cáncer de mama secun-dario y de 0,42 para mastectomía, todas de másde 65 años, correspondiente a un estudio norandomizado sobre la base de datos de Medi-care (Cuadro 7). Así que incluso en las mujeresañosas la radioterapia redujo en forma impor-tante la tasa de recurrencia y se redujo tambiénel riesgo de ulteriores mastectomías.

Separamos a estas pacientes en lo que sellama de bajo riesgo, es decir, 70 años o más,tumor de pequeño tamaño, histología tipo nocomedo, grado bajo o intermedio, y el resto de

alto riesgo.Encontramos que la radioterapia redujo el

riesgo de recurrencias, tanto en el grupo de bajoriesgo como en el de alto riesgo.

Otro ensayo que ha recibido mucha aten-ción, mucha cobertura en publicaciones, ha si-do el ECOG 5194. Un brazo único con pacien-tes con grados bajos e intermedios, menos de2,5 cm. Todas requirieron margen negativo. Lasde bajo grado tenían una tasa de recurrencia demás del 6%. Las pacientes de alto grado teníanuna tasa de recurrencia de 15%. Concluyeronque la observación era quizá aceptable en elgrado bajo e intermedio, pero no aceptable en

Cuadro 8

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las pacientes de alto grado.En los Cuadro 8 y 9 se puede ver el estudio

que muestra el riesgo de una recurrencia local,el riesgo de una recurrencia contralateral en esteestudio, para los grupo de grado bajo o inter-medio, y el grupo de alto grado. Las pacien-tes del grupo de alto grado no deben ser sim-plemente observadas. Persiste cierto debate encuanto a las de bajo grado.

En nuestro grupo las pacientes que no esta-ban en el estudio ECOG, pero que encajabancon todos los criterios, es decir, eran tumores pe-

queños y tenían buenos márgenes, fueron trata-das con radioterapia. Seleccionamos aquellaspacientes que encajaban con esos criterios, ymostraron una tasa de recurrencia a 5 años de1,5%, comparado con 6% con la observaciónen el grupo de bajo riesgo. En nuestro grupocon radioterapia a toda la mama era del 2%,comparado con 15% con observación en el es-tudio ECOG. Nuevamente esto demuestra quela radioterapia en estos dos grupos baja la ta-sa de recurrencia. Estos datos se publicaron enCancer en el 2011.

Cuadro 9

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También hicimos un estudio paralelo utili-zando los datos del MammoSite versus obser-vación, con pacientes que encajaron con los cri-terios de ECOG, para aquellas que fueron tra-tadas con MammoSite. En este sentido en esacohorte de pacientes la tasa de recidiva local a5 años era de 0% con el MammoSite despuésde tumorectomía, comparado con 6,2% en elgrupo de bajo riesgo. En el grupo de alto riesgoera 5,3% con el MammoSite, comparado con15,3% con la observación, en el estudio ECOG.

Así que se puede ver que la irradiación demama parcial y la de toda la glándula, reducenla tasa de recurrencia incluso en estos subgruposfavorables.

El último campo de debate en las pacientescon CDIS es el uso de tamoxifeno. Nosotros re-comendamos esto en muchas pacientes, aunquemuchas son renuentes a ser sometidas a esto,por los efectos colaterales potenciales y a bene-ficios relativamente pequeños. El NSABP hizoestudios randomizados con tamoxifeno versusplacebo. Cuando evaluamos los eventos mama-rios a 5 años, se ve un beneficio gracias al usodel tamoxifeno en eventos ipsilaterales y con-tralaterales. El beneficio era mayor para mujeresde menos de 50 años, la toxicidad era mayorpara mujeres de más de 50 años.

El Cuadro 10 muestra la sobrevida libre de

eventos comparando el tamoxifeno versus pla-cebo.

La incidencia acumulada de los eventos encáncer de mama era más baja con tamoxifeno(Cuadro 11). La tasa acumulada para eventosde cáncer invasivo, también es más baja con ta-moxifeno.

Sin duda el tamoxifeno reduce el riesgo deeventos ipsilaterales y contralaterales.

Cuando uno se fija si el CDIS es hormonopositivo o negativo, hay muy pocos datos de eseestudio.

Aunque no se han publicado a pleno, seencontró que pacientes RE positivos tenían unareducción importante en eventos, con tamo-xifeno. Pero las RE negativos con CDIS, queera un grupo minoritario, no presentaron re-ducción.

Se pudo ver que en las pacientes RE posi-tivos se redujo en 0,41 y en las pacientes RE ne-gativos 0,80. En las pacientes RE negativos noera significativo.

El gráfico del Cuadro 12 ilustra la diferenciacon el uso de tamoxifeno y placebo en pacientesRE positivos. Pero si observamos las curvas detamoxifeno y placebo para pacientes RE nega-tivos, tendremos resultados similares. Sin duda,para CDIS creo que la radioterapia sigue jugan-

Cuadro 10

Cuadro 11

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do un rol importante. Seguiremos juntando da-tos en este grupo de bajo riesgo con lesiones pe-queñas de bajo grado, que se pueden observar,como posibilidad. Pero en esas pacientes la ra-dioterapia baja la tasa de recurrencia también.Quizá exista un subgrupo de estas pacientes quese podría observar; tendríamos que tomar encuenta la edad, las comorbilidades y otros fac-tores. En cuanto al tamoxifeno, creo que sin du-da hay un beneficio a favor del tamoxifeno. Sibien el beneficio es pequeño en la mayoría delas pacientes, podemos debatir el tema y reco-mendar tamoxifeno si son RE positivos y no tie-nen contraindicaciones. Cuadro 12