liraglutida de valor
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Liraglutida
Un análogo del GLP-1 humano una vez al día para el tratamiento de la diabetes de
tipo 2
Liraglutida
Ciencia clínica
Principios generales de la presentación
• Problemas principales de la diabetes de tipo 2 (DT2)
• El efecto de las incretinas y liraglutida• Liraglutida: Mecanismo de la acción reductora de
glucosa• El programa LEAD• Comparación con otras terapias basadas en
incretinas • Datos del metanálisis LEAD
Problemas principales de la DT2
Problemas principales de la DT2
1. La diabetes es una enfermedad progresiva caracterizada por lo siguiente:• Declinación de la función de las células beta.• Deterioro del control de la glucemia.• Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
2. A medida que se añaden tratamientos de la diabetes para controlar la glucosa, los médicos y los pacientes se enfrentan a inconvenientes como los siguientes:• Hipoglucemia.• Ganancia de peso.• Pautas terapéuticas complejas (administración diaria múltiple
y necesidad de automonitorizar la glucemia).
Problemas principales de la DT2: Resultado
El 43% de los pacientes diabéticosno alcanzan
los objetivos glucémicos de la ADA (HbA1c<7%)
Ford. Diabetes Care 2008;31:102–4.
ADA: Asociación Norteamericana de Diabetes
Declinación progresiva de la función de las células beta
Extrapolación de la función de las células beta antes del diagnóstico0
20
40
100
–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Diagnóstico de diabetes
Años a partir del diagnóstico
Funci
ón d
e las
célu
las
beta
(%
, EM
HO
)
EMHO: Evaluación del modelo de homeostasis.Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (Los datos proceden de la población UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58).
6,2%: Límite superior del intervalo normal
Convencional*Glibenclamida (gliburida)Metformina (met)Insulina
UKPDS
Med
iana d
e H
bA
1c
(%)
6
7
8
9
Años a partir de la aleatorización2 4 6 8 100
7,5
8,5
6,5
Objetivo del tratamiento
recomendado <7,0%†
ADOPT RosiglitazonaMetGlibenclamida (gliburida)
8
6
7,5
7
6,5
Tiempo (años)0 2 3 4 51
En el transcurso del tiempo, el control de la glucemia se deteriora
*Dieta inicial seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA>15 mmol/l †Recomendaciones del procedimiento clínico de la ADA. UKPDS 34, n=1.704UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.
Control (sin diabetes)
% d
e m
ort
alid
ad (
CC
)
Mortalidad por cardiopatía coronaria (CC) ajustada a la edad, durante 10 años, en función de la glucemia en situación basal
Diabetes
10
20
Hombres
Mujeres
Δ p
resi
ón a
rteri
al si
stólic
a
(mm
Hg
)
Años de diabetes
3 6 9
12
10
8
6
4
2
0
-2
-4
La presión arterial sistólica y la mortalidad por enfermedad cardíaca aumentan en la DT2
Media (barras) e IC del 99% (líneas verticales) para cambios transversales.
Raza blancaRaza afrocaribeñaRaza asiática de origen indio
Davis. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett. Diabetologia 1982;22:79–84.
Diabetes limítrofe
Los tratamientos actuales aumentan el riesgo de hipoglucemia
p<0,05 glibenclamida (gliburida) frente a rosiglitazona
Paci
en
tes
con
hip
oglu
cem
ia**
(%
)
10
39
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rosiglitazona Met Glibenclamida(gliburida)
12
Hip
og
luce
mia
: Ep
isod
ios
por
paci
ente
y a
ño*
0
5
10
20
Glargina NPH
*Todos los episodios hipoglucémicos sintomáticos
15
** Hipoglucemia autocomunicada (no confirmada) por los pacientes
Riddle. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.
0
2
4
6
8
10
12
Epis
odio
s hip
oglu
cém
icos
gra
ves
(%)
Episodios hipoglucémicos graves en ACCORD, VADT y ADVANCE
Standard Intensive0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Epis
odio
s hip
oglu
cém
icos
gra
ves
(%)
p<0,001p<0,001ACCORD1 VADT2 ADVANCE3
1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 2. Duckworth. N Engl J Med 2009;360:129–39; 3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
Estándar (n=5.123)
intensivo(n=5.128)
Estándar (n=5.569)
intensivo(n=5.571)
Estándar: Objetivo de HbA1c: 7,0 a 7,9%intensivo: Objetivo de HbA1c: <6,0%
Estándar: Normas localesIntensivo: Objetivo de HbA1c: ≤6,5%
Hipoglucemia grave: Hipoglucemia que requiere asistencia de terceros.
Standard (n=899)
Intensive(n=892)
Intensivo: Reducción absoluta de la HbA1c del 1,5% frente a estándar
Standard Intensive0
5
10
15
20
25
Epis
odio
s hip
oglu
cém
icos
gra
ves
(%)
Estándar (n=899)
intensivo(n=892)
p< 0,01
La mayoría de las terapias resultan en ganancia de peso en el transcurso del tiempo
Tratamiento convencional (n=411); dieta inicial seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA >15 mmol/l
Rosiglitazona Met Glibenclamida (gliburida)
ADOPT: Hasta 4,8 kg en 5 años
Peso
(kg
)Tiempo (años)
0 1 2 3 4 5
96
92
88
0
100
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn. N Engl J Med 2006;355:2427–43.
Glibenclamida (gliburida; n=277)
Años a partir de aleatorización
Insulina (n=409)
Met (n=342)
UKPDS: Hasta 8 kg en 12 años
Cam
bio
en e
l peso
(kg)
0
1
5
0 3 6 9 12
8
7
6
4
3
2
n= En situación basal.
A medida que la DT2 progresa:
La HbA1c, la GPA y la GPP se deterioran
Las terapias actuales se asocian a ganancia de peso y/o hipoglucemia
La función de las células beta declina
La presión arterial sistólica aumenta
Necesidad no resuelta todavía en la DT2
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El efecto de las incretinas y liraglutida
Carga de glucosa oral (50 g) Infusión iv de glucosa
Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta sana de la insulina
• La respuesta de la insulina es mayor tras glucosa oral que tras glucosa iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática similar
Tiempo (min)
Respuesta de la insulina
Insu
lina (
mU
/l)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Efecto de las incretinas
Nauck. Diabetologia 1986;29:46–52.
Gu
cosa
pla
smáti
ca
(mm
ol/l)
–10 –5 60 120 180
10
Tiempo (min)
5
0
15
Glucosa plasmática
90
0
180
270
Glu
cosa
pla
smática
(mg/d
l)
Voluntarios sanos (n=8)
Insu
lina (
pm
ol/l)
Infusión iv contínua durante el clamp hiperglucémico (15 mmol/l)
Tiempo (min)
GLP-1 (1 pmol)
PIG (16 pmol)
0
500
1000
1500
2000
2500
–20 30 80 120
3000
0
En la DT2, la infusión del péptido análogo de glucagón-1 (GLP-1) incrementa notablemente la secreción de insulina
Los datos son medias±EEM. PIG: Péptido inhibidor gástrico; pacientes con DT2 (n=8)Vilsbøll. Diabetologia 2002:45:1111–9.
El GLP-1 (pero no el PIG) incrementa la secreción de insulina tanto en la etapa inicial como en la etapa tardía
Aunque las respuestas de insulina a niveles fisiológicos de GLP-1 se deterioran gravemente en la DT2, se restablecen con dosis farmacológicas
Niveles fisiológicos de GLP-11
(0,5 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico)Niveles farmacológicos de GLP-12
(1,0 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico)
1. Højberg. Diabetologia 2009;52:199-207; 2. Vilsbøll. Diabetologia 2002;45:1111–9.
00 30 60 90 120
Tiempo (min)
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
Insu
lina (
pm
ol/l)
Periodo de infusión de GLP-1
0
1.000
2.000
3.000
4.000
0 45 90 135 180Tiempo (min)
Insu
lina (
pm
ol/l)
5.000
6.000Periodo de infusión de GLP-1
GLP-1 plasmático:46 pmol/l
Sano
GLP-1 plasmático:41 pmol/l
DT2
GLP-1 plasmático:126 pmol/l
DT2
El efecto del GLP-1 es glucosa dependiente
Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo
Media (EE); n=10; *p<0,05; pacientes con DT2 (n=10)Nauck. Diabetologia 1993;36:741–4.
300
200
100
0
Insu
lina (
pm
ol/l)
Tiempo (min)
-30 0 60 120 180 240
*** **
* **
Infusión
Glu
cagón (
pm
ol/l)
-30 0 60 120 180 240
20
10
0
Tiempo (min)
****
Infusión
Glu
cosa
(m
mol/l)15
10
5
0-30 0 60 120 180 240
*
*
**
* * *
Tiempo (min)
Infusión
270
180
90
0
Glu
cosa
(mg/d
l)
La presencia de GLP-1 durante 24 horas es necesaria para el control de la glucosa durante 24 horas
Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo
Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21.
Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativoCurvas de glucemia:
Glu
cosa
pla
smáti
ca (
mm
ol/l)
Tiempo (h)
5
10
20
25
15
04 12 00 0408 16 20
Infusión de GLP-1 durante 16 horas
Infusión de GLP-1 durante 24 horas
12 00 0408 16 2004
5
10
20
15
25
Tiempo (h)
Pacientes con DT2 (n=40)
La familia de las terapias basadas en incretinas
Análogos del GLP-1 humano, por ejemplo,
liraglutida
Terapias basadas en exendinas, por ejemplo,
exenatida
Agonistas del receptor GLP-1
Inhibidores de la DPP-4, por ejemplo,
sitagliptina, saxagliptina
Terapias basadas en incretinas
DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4
La liraglutida es un análogo del GLP-1 humano una vez al día
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
GLP-1 humano nativo
T½=1,5–2,1 min
Degradación enzimática por DPP-4
• Absorción lenta a partir del subcutis• Resistente a DPP-4• Semivida plasmática prolongada (T½=13 h)
Homología de aminoácidos del 97% para el GLP-1 endógeno (7-37); mejora de la FC: fijación de albúmina a través de acilación; formación de
heptámeros
Ácido graso C-16(palmitoilo)
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Arg
7 9
36
Liraglutida
Knudsen. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.
La administración de liraglutida una vez al día produce niveles farmacológicos elevados del análogo de GLP-1
Tiempo (días)
Curva individual única: El estado de equilibrio se alcanza después de tres dosis
Lira
glu
tida p
lasm
áti
ca
(pm
ol/l)
2 6 84
6000
4000
2000
8000
9731 5
Curva modelo ajustada para 30 puntos de datosAgersø. Diabetologia 2002;45:195–202.
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Liraglutida: Mecanismo de la acción reductora de glucosa
• Los pacientes con DT2 recibieron una inyección única de liraglutida o placebo 9h antes del ensayo (cruzado).
• Se midió la secreción de insulina.
• La liraglutida restableció la reactividad de las células betas a la glucosa elevada hasta el nivel de los voluntarios sanos.
Los datos son media ± EEM; pacientes con DT2 (n=10)Chang. Diabetes 2003;52:1786–91.
Efecto de una dosis única de liraglutida sobre la sensibilidad de la glucosa de las células beta
Tasa
de s
ecr
eci
ón
de insu
lina
(pm
ol/m
in/k
g)
mmol/l0
2
4
6
8
10
12
14
4 6 8 10 12
Glucosa (mg/dl)
Placebo
Liraglutida 7,5 μg/kg
Controles sanos (n=10)
80 100 140 180 220120 200160
Efecto de la liraglutida sobre la secreción de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de insulina de las células beta
Curvas medias de clamp para insulina
Liraglutida
Placebo
Conce
ntr
aci
ón
(pm
ol/l)
89
328
567
805
1.044
1.283
1.522
1.761
1.999
2.238
2.477
2.716
Tiempo (min)0 15 30 45 60 75 90 105 135 150
89
104
119
135
150
165
180
195
211
226
241
256
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Respuesta de insulina de primera
fase
Capacidad secretora máxima de las células beta
Embolada de arginina
Medido por la respuesta de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de las células beta; curvas medias de insulina durante la embolada de glucosa (inserción), el clamp hiperglucémico y la prueba de estimulación de arginina; pacientes con DT2 (n=39).Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.
Con
cen
trati
on
(p
mol/L)
La liraglutida no induce secreción de insulina en presencia de niveles bajos de glucosa
Tasa
de s
ecr
eci
ón
de
insu
lina
(pm
ol/kg/m
in)
Tiempo (min)
1
0
0 60 120 180 240
4,3(77)
3,7(67)
3,0(54)
2,3(41)
Meseta de glucosa plasmática controlada, mmol/l (mg/dl)
Liraglutida
Placebo
Los datos son media ± SEM; pacientes con DT2 (n=11)Nauck. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 (Presentado como póster en ADA 2003).
Además, no se produce la supresión de la secreción de glucagón durante la hipoglucemia
La liraglutida produce efectos directos múltiples sobre la fisiología humana
Secreción de insulina (glucosa dependiente) y sensibilidad de las células beta.
Síntesis de insulina.
Masa de células beta*
Secreción de glucagón (glucosa dependiente).
Páncreas
Hígado Producción hepática de glucosa
CerebroAporte de energía
Tubo digestivoMotilidad
*En estudios de experimentación animal.
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El programa LEAD
El LEAD cubre la asistencia continua de la DT2
Dieta/ejercicio
Iniciar un agente oral
Añadir otro agente oral
Añadir un tercer agente oral o iniciar insulina
Monoterapia con liraglutida frente a SULEAD-3
Liraglutida+met frente a SU + met LEAD-2
Liraglutida+SU frente a TZD+SU LEAD-1
Liraglutida+met+TZDfrente a met+TZDLEAD-4
Liraglutida+met+SU frente a glargina+met+SULEAD-5
Liraglutida+met y/o SU frente a exenatida+met y/o SULEAD-6
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).
LEAD-3Monoterapia
LEAD-2 Combinación
con Met
LEAD-1Combinación
con SU
LEAD-4Combinación con Met+TZD
LEAD-5Combinación con Met+SU
LEAD-6 Combinación con Met±SU
Pacientes aleatorizados
746 1.091 1.041 533 581 464
Duración del estudio (semanas)
52 26 26 26 26 26
Edad (años) 53,0 56,8 56,1 55,1 57,5 56,7
Duración de la diabetes (años)
5,4 7,4 7,9 9,2 9,4 8,2
GPA (mg/dl) 171,0 180,0 176,4 181,8 165,6 172,8
HbA1c (%) 8,3 8,4 8,4 8,3 8,2 8,2
IMC (kg/m2) 33,1 31,0 29,9 33,5 30,5 32,9
Peso (kg) 98,8 88,6 81,6 96,3 85,4 93,1
LEAD: Demografía
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).
HbA1c <7,0% al cabo de 52 semanas con monoterapia de 1,8 mg de liraglutida
Garber. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3)C
am
bio
en la H
bA
1c (%
)*
-1,4-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,2
-1,6−1,6
−1,2
−0,9
**
Los datos son media (DE); población ITT*Liraglutida 1,2 mg frente a glimepirida, p=0,0376; **Liraglutida 1,8 mg frente a glimepirida, p=0,0016
LEAD-3, pacientes tratados con dieta y ejercicio previos
6,5
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
0
Tiempo (semanas)
HbA
1c (%
)
Monoterapia de liraglutida 1,2 mgMonoterapia de liraglutida 1,8 mg
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Glimepirida 8 mg
*
Objetivo de la ADA
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
HbA
1C(%
)
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mgGlimepirida 8 mg
HbA1c <7,0% durante 2 años con monoterapia de 1,8 mg de liraglutida
-0,9
-1,1
-0,6
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
Media ± 2EE observada; sin imputación para valores omitidos. Análisis de sujetos que completaronGarber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext)
Extensión de LEAD-3, población global
Cam
bio
en
H
bA
1c (%
)
***
***p<0,0001 frente a glimepirida
**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.
-0,8
-1,0-1,1
-1,5
-1,3
-1,1-1,1-1,0
-1,1
-1,5
-1,1
-0,8
-0,5
-1,0
-0,4-0,5
-0,2
0,10,2
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
**
*** *** ***
*** ***
**
Cam
bio
en la H
bA
1c
(%)
***
LEAD-1 Combinación
con SU
LEAD-2 Combinación
con Met
LEAD-4Combinación con Met+TZD
LEAD-5Combinación con Met+SU
LEAD-3Monoterapia
8,3 8,18,68,58,38,68,58,28,28,6 8,6 8,48,4 8,4 8,5 8,4 8,3HbA1c
basal %
LEAD-6Combinación con Met±SU
8,2 8,1
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).
Programa LEAD: Efecto de la liraglutida sobre la HbA1c
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida
Cambio en la HbA1c con liraglutida por cuartil basal de HbA1c en LEAD-4
Liraglutida+met+rosiglitazona
0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
Cam
bio
en la H
bA
1c
(%)
HbA1c basalCuartil 1
<7,4 7,4–8,3 8,3–9,2 ≥9,2
1,8 mg 1,2 mg
HbA1c basal Cuartil 2
HbA1c basal Cuartil 3
HbA1c basalCuartil 4
2,3%
Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4; cambio en la HbA1c por cuartil basal de HbA1c )
43
35 35
5853 54
51
42 42
54
4643
28
36
22
28
0
10
20
30
40
50
60
70
LEAD-1 Combinación
con SU
LEAD-2 Combinación
con Met
LEAD-4Combinación
con Met+TZD
LEAD-5Combinación con Met+SU
LEAD-3Monoterapia
***
**
**
***
****** ***
**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida
LEAD-6Combinación con Met±SU
**
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).
Paci
en
tes
qu
e
alc
an
zaro
n e
l obje
tivo
(%)
Tanto por ciento de pacientes que alcanzaron los objetivos de la ADA cuando se añadía liraglutida
LEAD-5
GPA
(m
g/d
l)
Semana
180 2 8 12 26
180
160
140
120
Liraglutida 1,8 mg+met+SU
Insulina glargina+met+SU
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg
Efecto de la liraglutida sobre la GPA y la GPP
0
1
2
3
Reducc
ión
de la G
PP
(mm
ol/l)
CombiSU
LEAD-1
CombiMet
LEAD-2
Combi Met +TZD
LEAD-4
CombiMet +SU
LEAD-5
Mono LEAD-3
Efecto de la liraglutida sobre la GPA (antes de 2 semanas)
Cambio en la GPP media durante 3 comidas
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5).
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Rosiglitazona 4 mg Placebo-20
0
20
40
60
80
100
120
71,0 56,0 46,0 56,0
2836,0
13
-4
EM
HO
-B (
cam
bio
por-
centu
al c
on r
esp
ect
o a
l va
lor
basa
l)
p≤0,05
p≤0,05
El color entero= Basal (%); color escalonado = Cambio (%); EMHO-B: Evaluación del modelo de homeostasis de la función de las células beta.
Marre. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).
Efecto de la liraglutida sobre la función de las células beta medido por EMHO-B en LEAD-1
p≤0,05
Episodios hipoglucémicos menores con liraglutida en combinación con metformina
• Los episodios hipoglucémicos menores corresponden al nivel placebo (LEAD-2, arriba)
• Se registra un riesgo pequeño aunque aumentado de hipoglucemia menor en combinación con las SU (0,51 y 0,47 episodios por paciente y año con liraglutida 1,2 mg y liraglutida 1,8 mg frente a 0,12 y 0,17 episodios por paciente y año con rosiglitazona y placebo; LEAD-1)
Hip
og
luce
mia
s m
en
ore
s por
paci
en
te
y a
ño
Liraglutida1,2 mg
Placebo Glimepirida0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,21,4
Liraglutida1,8 mg
Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre. Diabetic Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).
Efecto de la liraglutida sobre la presión arterial sistólica cuando se administra para tratar la DT2
Todos los sujetos. ***p≤0,0001, **p<0,001, *p<0,05 frente a fármaco de comparación
Combinación con Met±SU
LEAD-6
Cam
bio
en la P
AS (
mm
Hg) 1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0,7
-2,8
0,4
-2,6-2,8
-6,7
-5,6
-4,0
0,5
-0,9
-2,3-2,1
-3,6
*
*
*
*
*
***
-1,1
-2,0-2,5
Combinación con SULEAD-1
Combinación con MetLEAD-2
Combinación con Met + TZD
LEAD-4
Combinación con Met + SU
LEAD-5
MonoterapiaLEAD-3
Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).
Curso cronológico del efecto de la liraglutida sobre la PAS: Un metanálisis del programa LEAD
0
127
128
129
130
131
132
133
134
0 2 4 6 8 10
Med
ias
de M
C d
e la P
AS
(m
mH
g)
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,2 mg; n=896Liraglutida 1,8 mg; n=1363
Placebo; n=524
12 14 16 18 20 22 24 26
***
***
Reducción media de la PAS con respecto al valor basal en la semana 26: *2,59 mmHg (p=0,0008), **2,49 mmHg (p=0,003),***−0,24 mmHg (p=0,7828). Datos mostrados para la PAS expresados como medias de mínimos cuadrados ± IC del 95%. Fonseca. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A146
• Metanálisis de seis ensayos LEAD: Efecto del tratamiento con liraglutida (1,8 mg, n=1.363; 1,2 mg, n=896) o placebo (n=524) sobre la PAS por cuartil de PAS basal
Cambio en el peso durante 52 semanas con liraglutida
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)Media ±2EE
40 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Peso
corp
ora
l (k
g)
Tiempo (semanas)
96
94
92
90
88
0
98
Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgGlimepirida 8 mg
Cambio en el peso corporal en el transcurso del tiempo:Sujetos que completaron 2 años
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida 8 mg
Media ±2EE observada; sin imputación para valores omitidos.
Cam
bio
en e
l peso
corp
ora
l(k
g)
Cam
bio
en
el p
eso
co
rpora
l (kg
)
-2,1-2,7
1,1
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
Garber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext).
Cambio en el peso corporal por IMC basal con liraglutida en LEAD-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
Liraglutida 1,8 mg+met+SU Glargina+met+SU
IMC<25 25≤IMC<30 30≤IMC<35 IMC≥35
Russell-Jones et al. Diabetes. 2008; 57 (suppl. 1); A593 (extracto 2147-PO; presentado en ADA 2008)
Cam
bio
en e
l peso
corp
ora
l (k
g)
Unidad de IMC: kg/m2
Cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso en LEAD-2
≤Q1 Q1-Q2 Q2-Q3 >Q3-10
-8
-6
-4
-2
0
2
C1: Cambio medio en el peso para el ≤25% de los pacientes que presentaron la mayor pérdida de peso.C2: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >25–≤50%.C3: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >50–≤75%.C4: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >75–100%, es decir, el 25% que presentaron la menor pérdida de peso.
Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2; cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso).
Cam
bio
en e
l peso
corp
ora
l (k
g)
Q3-Q4C1 C4 C3 C2
Liraglutida 1,8 mg+met
Cambio en la grasa corporal visceral con liraglutida en un subestudio de LEAD-2
Los datos son media ±EE; *p<0,05; **p<0,001; ***p≤0,0001 frente a glim+met; n=160; TC: Tomografía computadorizada; AXED: Absorciometría de rayos X de energía dual. Jendle. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72.
Cambio en la grasa corporalExploración AXED
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
Cam
bio
en la g
rasa
corp
ora
l kg (
%)
Liraglutida 1,2 mg+met Glimepirida+met
−1,6***
(–1,1*) −2,4***
(–1,2*)
+1,1(+0,4)
Liraglutida 1,8 mg+met
Grasa visceral frente a grasa subcutánea
Exploración TC
–25
–20
–15
5
0
5
10
–10
Visceral Subcutánea
Cam
bio
en la g
rasa
(%
)
−17*−16*
−5 −8** −9***
+3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Suje
tos
(%
)
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,8 mg
Liraglutida 1,2 mg
Glimepirida
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3; nausea en el trascurso del tiempo)
Proporción de sujetos con nausea por semana y tratamiento: Población de seguridad
La nausea causada por liraglutida es transitoria (LEAD-3)
Retirada de pacientes debida a nausea
Nausea (%)
Retiradas debidas a nausea(n/total pacientes)
LEAD-3Mono
Liraglutida 1,8 mg 29 6/246
Glimepirida 8 0/248
LEAD-2Combinación con
Met
Liraglutida 1,8 mg 19 15/242
Glimepirida 3 0/242
LEAD-1Combinación con SU
Liraglutida 1,8 mg 7 2/234
Rosiglitazona 3 0/231
LEAD-4Combinación con
Met+TZD
Liraglutida 1,8 mg 40 16/178
Placebo 9 0/175
LEAD-5Combinación con
Met+SU
Liraglutida 1,8 mg 14 2/230
Glargina 1 0/232
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: 473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5). (Withdrawal rates due to nausea)
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Comparación con otras terapias basadas en incretinas
La concentración de liraglutida activa es mayor que la concentración de GLP-1 con un inhibidor de DPP-4
Tiempo (h)
30
60
90
120
8 1612 20 240
Agonis
ta d
el
rece
pto
r de G
LP-1
(p
mol/l)
Dosis de liraglutida
Liraglutida activa después de 7 días con 6 µg/kg de liraglutida una vez al día* (n=13)1
Tiempo (h)
30
60
90
120
8 1612 20 240
Niveles de GLP-1 después de 28 días con 100 mg de vildagliptina
dos veces al día (n=9)2
Dosis del inhibidor de la DPP-4 (vildagliptina)
*Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre.
1. Adaptado de Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94.
GLP
-1 (
pm
ol/l)
Homología de aminoácidos del 97% para
GLP-1 endógeno (7-
37)
Homología de aminoácidos del 53% para GLP-1
humano
GLP-1 humano nativo
Liraglutida
Exenatida
Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida
Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas.Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa
Pacientes con aumento de anticuerpos (%)1
2,6
61,1
0
10
20
30
40
50
60
70
Liraglutida* Exenatida#
*Al cabo de 78 semanas#Al cabo de 26 semanas
Ref/datos actualizados
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en estado de equilibrio durante 24 h
Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h)(señalado con flechas.)
Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P.
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
140
120
100
80
60
40
20
0
Tiempo desde la primera dosis del día (h)
Exenatidan=6
Liraglutidan=7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Conce
ntr
aci
ón
tota
l de lir
aglu
tid
a
(nm
ol/l)
Conce
ntra
ción
de e
xenatid
a
(pm
ol/l)
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la HbA1c (0 a 26 semanas)
-1,12
-0,79
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Liraglutida 1,8 mg una vez al día Exenatida 10 μg dos veces al día
p<0,0001
Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)
Diferencia terapéutica estimada para cambios con respecto al valor basal.Media de mínimos cuadrados: –0,33; IC del 95% [–0,47; –0,18]Media (2EE)
Basal 8,2% Basal 8,1%
Cam
bio
en la
HbA
1c (
%)
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la HbA1c (26 a 40 semanas)
-0,32
-0,06
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0,0
NS
p<0,0001
Semana 26: 7,2%
Exenatidaliraglutida
Media (2 EE)NS: No significativo
Semana 26: 7,0%
Liraglutidaliraglutida
Buse et al Diabetes Care 2010;33:1300–3 (LEAD-6 ext.)
Cam
bio
en la
HbA
1c (
%)
Efecto sobre la HbA1c (0 a 40 semanas) en el momento de cambiar de exenatida a liraglutida
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
HbA
1c(%
)
LiraglutidaExenatida
Grupo exenatida cambiado a liraglutida (semana 26)
LiraglutidaliraglutidaExenatidaliraglutida
0
Tiempo (semanas)
Objetivo de la ADA
Media (2 EE)Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6.
HbA
1c (%
)
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)
GPA en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
10,5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
GPA
(m
mol/
l)
0
LiraglutidaExenatida
LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide
Exenatide group switched to liraglutide (week 26)
8,64
7,73
*** p<0,0001
Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6***Diferencia terapéutica estimada en cambios para la poblacíón completa , p<0,0001
Tiempo (semanas)
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)
-4
-3
-2
-1
00 4 8 12 16 20 24
Cam
bio
en e
l peso
corp
ora
l (kg)
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,8 mg una vez al día
Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en el peso corporal (0 a 26 semanas)
26
Media (2EE)
-3,24-2,87
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
Liraglutida 1,8 mg una vez al día
Exenatida 10 μg dos
veces al día
Cam
bio
en e
l peso
(kg)
93,1 kg 93,0 kg
n=235n=232
Basal
Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Data on file, Novo Nordisk.
86
90
94
98
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Peso c
orp
ora
l (k
g)
LiraglutidaExenatida
Exenatide group switched to liraglutide (week 26)
LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide
Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6.Media (2 EE)
Tiempo (semanas)
0
Peso corporal en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)
Tasas de nausea (0 a 40 semanas)
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)
Los datos corresponden al número (%) de pacientes expuestos al tratamiento (población de seguridad); diferencia terapéutica estimada en cambios para la población completa en la semana 26 *** p<0,0001 (índice de tasa terapéutica estimada para liraglutida frente a exenatida, 0,448).
• Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6
Tiempo (semanas)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Pro
porc
ión d
e s
uje
tos
(%)
Exenatida 10 μg BIDLiraglutida 1,8 mg OD
***
Grupo exenatida cambiado a liraglutida (semana 26)
ExenatidaliraglutidaLiraglutida
28 30 32 34 36 38 40
-1,29
-1,51
-0,88
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Cam
bio
en la H
bA 1
c(%
)
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg
Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en la HbA1c (0 a 52 semanas)
Basal: 8,4% 8,4% 8,5%
p<0,0001
p<0,0001
Los datos son media (1,96 EE) a partir de FAS UOT
Diferencia terapéutica estimada (ANCOVA): Liraglutida 1,2 mg frente a sitagliptina 0,40; liraglutida 1,8 mg frente a sitagliptina 0,63 (ambos p<0,0001)
p=0,0179
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407
Ref/datos actualizados
Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en la GPA (0 a 52 semanas)
Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT.
-2 4 10 16 22 28 34 40 46 526.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
10.5
11.0 Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,2 mg
Liraglutida 1,8 mg
Sitagliptina 100 mg
0,0
–2,04–1,71
-0,59
Ambasp<0,0001
GPA
(m
mol/l)
0Ref/datos actualizados
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407
Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en el peso corporal (0 a 52 semanas)
-4,5
-4,0
-3,5
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0-2 4 10 16 22 28 34 40 46 52
Cam
bio
en e
l pes
o co
rpor
al (
kg)
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgSitagliptina 100 mg
Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT
–3,68
–2,78
–1,16
0
-2,78
-3,68
-1,16
- 5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
Cam
bio
en e
l pes
o co
rpor
al (
kg)
Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgSitagliptina 100 mg
Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg
p<0,0001
p<0,0001
NS
Ambas p<0,0001
Ref/datos actualizados
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407
• La nausea con liraglutida fue inicialmente mayor aunque transitoria. • Durante las semanas 27 a 52, la incidencia de nausea fue comparable entre los grupos
• 1,9; 1,1 y 1,8% con liraglutida 1,2 mg, liraglutida 1,8 mg y sitagliptina, respectivamente.
Los datos proceden del conjunto de análisis de seguridad.
Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgSitagliptina 100 mg
Paci
en
tes
(%)
Tiempo (semanas)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 522 506 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Notificaciones de nausea por semana (0 a 52 semanas)
Ref/datos actualizadosPratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407
Algoritmo de ADA y EASD para el tratamiento de la DT2
• Reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada visita y comprobar la HbA1c cada 3 meses hasta que la HbA1c alcance <7% y luego, por lo menos, cada 6 meses. Las intervenciones deben cambiarse si HbA1c es ≥7%
Nathan et al. Diabetologia 2009;52:17-30
aSulfonilureas (SU) distintas de glibenclamida (gliburida) o clorpropamida bUso clínico insuficiente para tener confianza con respecto a la seguridad
Estilo de vida y metformina
+ insulina intensiva
Estilo de vida y metformina
+ insulina basal
Estilo de vida y metformina
+ sulfonilureaa
En el momento del diagnóstico:
Estilo de vida +
metformina
Estilo de vida y metformina + pioglitazona
Ausencia de hipoglucemiaedema/insuficiencia cardíaca
congestiva ; pérdida óseaEstilo de vida y metformina
+ agonista de GLP-1b
Ausencia de hipoglucemia; pérdida de pesoNausea/vómito
Estilo de vida y metformina
+ pioglitazona + sulfonilureaa
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Estilo de vida y metformina
+ insulina basal
Nivel 2: Terapias menos bien validadas
Nivel 1: Terapias básicas bien validadas
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Ref/datos actualizados
Liraglutida
Ciencia:GLP-1 y el desarrollo de liraglutida
Principios generales de la presentación
• GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas.• El GLP-1 produce numerosos efectos fisiológicos
• Efectos pancreáticos.• Efectos gastrointestinales y sobre el peso.• Efectos CV.• Efectos sobre el SNC.
• El GLP-1 como objetivo terapéutico.• Desarrollo inicial de la liraglutida.• Estudios de farmacología clínica con liraglutida.• Resumen.
SNC: Sistema nervioso central; CV: Cardiovascular; GI: Gastrointestinal; PIG: Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1: Péptido análogo de glucagón 1.
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GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas
Las hormonas incretinas, GLP-1 y PIG, son segregadas por los intestinos en respuesta a la ingestión de comidas
Alimento
PIG
Duodeno y yeyuno proximal
Íleon y colon
Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57
Hormonas incretinas:
GLP-1
Carga de glucosa oral (50 g) Infusión iv de glucosa
Glu
cosa
pla
smáti
ca
(mm
ol/l)
–10 –5 60 120 180
10
Tiempo (min)
5
0
15
Glucosa plasmática
90
0
180
270 Glu
cosa
pla
smática
(mg
/dl)
Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta de insulina sana
• La respuesta de insulina es mayor tras la administración de glucosa oral que de glucosa iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática similar.
Respuesta de insulina
Insu
lina (
mU
/l)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Tiempo (min)
Efecto de las incretinas
iv: IntravenosaNauck. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)
¿Qué es el GLP-1?
• El GLP-1 es un polipéptido de 31 aminoácidos.
• Escindido a partir del proglucagón en las células L del tubo digestivo
(y neuronas del rombencéfalo/hipotálamo).
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Val
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Aunque tanto el GLP-1 como el PIG son insulinotrópicos, tienen funciones fisiológicas diferentes en el organismo sano
GLP-1 PIG
Segregado por células L en el intestino distal (íleon y colon)
Segregado por células K en el intestino proximal (duodeno y yeyuno proximal)
Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a partir de las células beta
Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a partir de las células beta
Inhibición dependiente de glucosa de la secreción de glucagón
-
- Fomenta el depósito de energía e intensifica la formación ósea.
Retrasa el vaciamiento gástrico fomentando la saciedad
-
Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57
El GLP-1 más la glucosa incrementan sinérgicamente la secreción de insulina dependiente de glucosa
Adapted from Holz. Am J Physiol Cell Physiol 2008;294:C4–6
Liberación de insulinaGs
Metab
Glucosa
GLUT2
Ca2+
VDCC
GLP-1
GLP-1R
AMPPDE
cAMP
CaMADP
Ca2+
ATPK+
KATP
ACVM
Insu
lina (
pm
ol/l)
Infusión iv contínua duranteel clamp hiperglucémico (15 mmol/l)
Tiempo (min)
GLP-1 (1 pmol/kg/min)
PIG (16 pmol/kg/min)
0
500
1000
1500
2000
2500
–20 30 80 120
3000
0
En la DT2, la infusión de GLP-1 incrementa la secreción de insulina si bien la acción del PIG se pierde
Los datos son media ±EEM DT2: Diabetes de tipo 2.
En pacientes con DT2, el GLP-1 (pero no el PIG) incrementa la secreción de insulina tanto en la etapa inicial como en la etapa tardía
Vilsbøll. Diabetologia 2002:45:1111–9
Aunque las respuesta de insulina a los niveles fisiológicos de GLP-1 se deterioran gravemente en la DT2, se restablecen mediante dosis farmacológicas
Niveles fisiológicos de GLP-11
(Clamp hiperglucémico 15 mM)
1Højberg. Diabetologia 2009;52:199–207; 2Vilsbøll. Diabetologia 2002;45:1111–9
00 30 60 90 120
Tiempo (min)
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Insu
lina (
pm
ol/l)
Periodo de infusión de GLP-1
(0,5 pmol/kg/min)
GLP-1 plasmático:46 pmol/l
Sano
GLP-1 plasmático:41 pmol/l
DT2
Niveles farmacológicos de GLP-12
(Clamp hiperglucémico 15 mM)
0
1000
2000
3000
4000
0 45 90 135 180Tiempo (min)
Insu
lina (
pm
ol/l)
5000
6000Periodo de infusión de GLP-1
(1,0 pmol/kg/min)
GLP-1 plasmático:126 pmol/l
DT2
Relaciones de dosis y respuesta para los efectos del GLP-1
Madsbad. Lancet 2009;373:438–9
Niveles fisiológicos
Niveles farmacológicos
Vaciamiento gástrico
Glucosa plasmáticaSecreción de insulina
Secreción de glucagón
Efectos del GLP-1
Apetito
Ingestión de alimento
= Pérdida de peso
Incr
em
en
to d
e las
conce
ntr
aci
ones
pla
smáti
cas
de
GLP
-1Vómito
Diarrea
Nausea
Dolor abdominal
El GLP-1 nativo ha mostrado numerosos efectos sobre la fisiología humana y la fisiología animal
Baggio. Gastroenterol 2007;132;2131–57
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Proliferación de las células beta
Apoptosis de las célulasbeta
El GLP-1 produce:
GLP-1: Efectos pancreáticos
GLP-1: Efectos pancreáticos funcionales
Células pancreáticas: Célula beta Célula Célula
Secreción de insulina dependiente de glucosa
Secreción de glucagón
Secreción de somatostatina
Producción hepática de glucosa
Síntesis de insulina
Ørskov. Endocrinology 1988;123:2009–13; Drucker. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8
Neogénesis de
las células beta
Proliferación de las
células beta
Hipertrofia de
las células beta
Apoptosis de
las células beta
Regeneración e incremento de la masa de las células beta
Célula beta
Las flechas rojas indican el efecto del GLP-1
Clave
El GLP-1 estimula la regeneración y la masa de las células beta en modelos animales
Farilla. Endocrinology 2003;144:5149–58; Bulotta. J Mol Endocrinol 2002;29:347–60
El GLP-1 mejora la función de las células beta en pacientes con DT2
Conce
ntr
aci
ón
del pépti
do C
(p
mol/l)
Semana 0 Semana 1 Semana 6
Solución salina fisiológica
Tiempo (min)
GLP-1
0
1.0002.000
3.000
4.000
5.0006.000
7.000
10 30 50 70 90Tiempo (min)
010 30 50 70 90
1.0002.000
3.0004.000
5.0006.000
7.000
Adapted from Zander. Lancet 2002;359:824–30
La infusión de GLP-1 reduce la glucemia en pacientes con DT2
Pacientes con DT2, sin GLP-1
Controles sanos que reciben solución salina fisiológica
Glu
cosa
(m
mol/l)
12
8
6
022:00 02:00 06:00 10:00 14:00
10
4
14
16
Momento del día
2 DesayunoComida
Refrigerio
18:00
Pacientes con DT2, con GLP-1
Rachman. Diabetologia 1997;40:205–11
El GLP-1 reduce significativamente la HbA1c durante 6 semanas de tratamiento
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
-1,3%
+0,2%
GLP-1 Solución salina fisiológica
Cam
bio
en la H
bA
1c (%
)
Adaptado de Zander. Lancet 2002;359:824–30
Los datos son media ±EE
GLP-1: Efectos gastrointestinales y sobre el peso
Vaciamiento gástrico
Secreción de ácido
GLP-1
Kieffer. Endocr Rev 1999;20:876–913; Flint. J Clin Invest 1998;101:515–20; Wettergren. Dig Dis Sci 1993;38:665–73; During. Nat Med 2003;9:1173–9
Saciedad
Ingestión de energía
El GLP-1 produce efectos beneficiosos sobre la saciedad y la ingestión de energía
El GLP-1 controla el peso en la DT2
p=0,013 valores absolutosp=0,16 cambio en el peso
Cam
bio
en e
l peso
(kg)
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0.0
GLP-1 (n=10)
Solución salina fisiológica (n=9)
Peso
Infusión SC contínua de GLP-1 o solución salina fisiológica durante 6 semanas
Los datos son media ±EE SC: Subcutáneo
Adaptado de Zander. Lancet 2002;359:824–30
GLP-1: Efectos cardiovasculares
Corazón (miocardio)• Incrementa la captación de glucosa
(mecanismos no insulínicos) • Síntesis de óxido nítrico• Actividad de la p38 PAM
cinasa• Translocación del TGLU-13
• Activa las cinasas antiapoptóticas4
Sistema vascular• Relajación vascular dependiente del óxido
nítrico5 • Reduce la secreción mediada por FNT de IAP-
1 por células endoteliales cultivadas6
Riñón• Incrementa la diuresis
y la excreción de sodio en respuesta a la sobrecarga de sodio y la expansión volúmica1,2
GLP-1
1Gutzwiller. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61; 2Gutzwiller. Digestion 2006;73:142–50; 3Zhao. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; 4Bose. Diabetes 2005;54:146–51; 5Golpon. Regul Pept 2001;102:81–6; 6Liu. J Endocrinol 2009;201:59–66
Efectos descritos del GLP-1 en el sistema CV
TGLU-1: Trasportador de glucosa-1; PAM: Proteína activada por mitógeno; IAP-1: Inhibidor del activador del plasminógeno; FNT: Factor de necrosis tumoral.
DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4; IM: Infarto de miocardio; VP: Valina pirrolidida (un inhibidor de la DPP-4) †Infarto ralativo a la zona de riesgo tras la oclusión vascular. Los datos son media ±EE
El GLP-1 nativo limita el tamaño del infarto en un modelo de rata isquémica de IM
• Modelo de rata isquémica.• Protección in vivo frente al
IM.• Protección anulada por el
antagonista del receptor GLP-1.
• Protección del GLP-1 nativo mediada por la inducción de numerosas cinasas prosupervivencia.
Bose. Diabetes 2005;54:146–51
Tam
año d
el in
fart
o† (%
)
0
10
20
3040506070
*
Solución salina
fisiológica
Inhibidor de DPP-4
GLP-1 nativo+ DPP-4
*p<0,001 frente a solución salina fisiológica y VP
El GLP-1 nativo induce diuresis en sujetos sanos y en sujetos obesos
0
200
400
600
800
1000
Healthy subjects Obese subjects
p=0,0009
p=0,028
PlaceboInfusión de GLP-1 nativo
• Infusión de GLP-1 nativo: 1,5 pmol/kg/min
Pacientes sanos Pacientes obesos
Volu
men d
e o
rina
(ml)
Los datos son media +EEGutzwiller. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61
GLP-1: Efectos sobre el sistema nervioso central
Control
3,3 ng de GLP-1
6,6 ng de GLP-1
20 µg
de factor d
e
crecimiento neural
Niv
ele
s de a
milo
ide b
eta
(fm
ol/g)2
p<0,01600
500
400
300
200
100
0
p<0,01
n=9 n=3 n=4 n=5
Célu
las
apoptó
tica
s (%
)1
Control
Glutamato
GLP-1 +
glutamatoGLP-1
p<0,01
605040302010
0
708090
p<0,01
n=6 n=6 n=6n=6
Adaptado de: 1 Perry. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:881–8; 2 Perry. J Neurosci Res 2003;72:603–12
El GLP-1 protege las células del SNC frente a la apoptosis inducida por glutamato y reduce los niveles de amiloide
El GLP-1 incrementa la memoria espacial cuando se administra en el SNC
• El GLP-1 mejora el rendimiento en el laberinto de agua de Morris:• Las ratas utilizan una vía más corta para encontrar la plataforma.• Las ratas efectúan una búsqueda más prolongada en la zona correcta
cuando se ha retirado la plataforma.
Dis
tan
cia r
eco
rrid
a (
cm)
800
400
0
1200
1600
Bloques de entrenamiento1 2 3 4 5
VehículoGLP-1
2000
% e
n e
l cu
ad
rante
corr
ect
o
10
0
20
30
40
Vehículo GLP-1
p<0,05
Adaptado de During. Nature Med 2003;9:1173–9
El GLP-1 como objetivo terapéutico
El GLP-1 nativo es degradado rápidamente por la DPP-4
• Doble tinción inmunohistoquímica para la DPP-4 (rojo) y el GLP-1 (verde) en el íleon humano
Íleon humano. GLP-1 productor de células L
Capilares, DPP-4
Adaptado de Hansen. Endocrinology 1999;140:5356–63
DT2 (n=6)Individuos sanos (n=6)
Embolada iv de GLP-1 (15 nmol/l)
GLP
-1 inta
cto (
pm
ol/l)
Tiempo (min)–5 5 15 35 45
0
500
1.000
25
Inactivación proteolítica por DPP-4
7
37
9
Lys
His Ala Thr ThrSerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Escisión enzimática
Aclaramiento
elevado (4–9 l/min)T½=1,5–2,1 min (embolada iv: 2,5 a 25,0 nmol/l)
El GLP-1 nativo tiene una utilidad clínica limitada debido a su corta semivida
Adaptado de: Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4
Es necesaria la presencia de GLP-1 durante 24 horas para conseguir un control de la glucosa durante 24 horas
Glu
cosa
pla
smáti
ca
(mm
ol/l)
Momento (del día)
5
10
20
25
15
04:00 12:00 00:00 04:0008:00 16:00 20:00
Infusión de GLP-1 durante 16-h Infusión de GLP-1 durante 24-h
12:00 00:00 04:0008:00 16:00 20:0004:00
5
10
20
15
25
Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo.Curvas de glucemia:Al cabo de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo.
Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8)
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La liraglutida es un análogo del GLP-1 humano una vez al día
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
GLP-1 humano nativo
T½=1,5–2,1 min
Degradación enzimática por DPP-4
• Comparte una identidad secuencial de aminoácidos del 97% con el GLP-1 humano.
• FC mejorada a través de la fijación de albúmina mediada por ácidos grasos y la formación de heptámeros.
Ácido graso C-16 (palmitoilo)
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspValSer
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Arg
7 9
36
Liraglutida
• Absorción lenta a partir del subcutis.• Resistente a la DPP-4.• Semivida plasmática prolongada (T½=13 h)
FC: Farmacocinética.
Knudsen. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn. Diabetes 2004;53:1187–94; Steensgaard. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164 (abstract 552-P)
Estudios de farmacología clínica con liraglutida
La liraglutida una vez al día cubre 24 horas en la DT2
Placebo Liraglutida (6 µg/kg una vez al día por vía SC)
Glu
cosa
pla
smáti
ca
(mm
ol/l)
Inyección (08:00)
Tiempo tras la inyección (h)
Glu
cosa
pla
smática
(m
g/d
l)
00 4 8 12 16 20 24
6
8
10
12
14
100
180
220
260
140
SC: SubcutáneaDegn. Diabetes 2004;53:1187–94
Liraglutida 1,8 mg una vez al día
* Momento del día= 07:00 a 09:00** Momento del día = 17:00 a 19:00
Exenatida 10 µg dos veces al día
Las flechas revelan lacronología de las inyecciones
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
140
120
100
80
60
40
20
0
Tiempo desde la primera dosis del día (h)
0 2 4 6 8 10* **
12 14 16 18 20 22 24
Conce
ntr
aci
ón
de lir
ag
luti
da
tota
l (n
mol/l)
Conce
ntr
aci
ón
de e
xenati
da
(pm
ol/l)
Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A150
La liraglutida una vez al día posee un efecto más prolongado que la exenatida dos veces al día (LEAD-6)
Los inhibidores de la DPP-4 generan menores niveles de GLP-1 que la administración exógena de un análogo del GLP-1
Tiempo (h)
30
60
90
120
8 1612 20 240
IR d
el G
LP-1
(p
mol/l)
7 días de liraglutida
6 µg/kg una vez al día* (n=13)28 días de 100 mg de
vildagliptina dos veces al día (n=9)
*Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre.
Tiempo (h)
Dosis de vildagliptina
Dosis de vildagliptina
30
60
90
120
8 1612 20 240
GLP
-1 (
pm
ol/l)
Dosis de liraglutida
Degn. Diabetes 2004;53:1187–94; Mari. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
IR del GLP-1: Inmunoreactividad del péptido análogo de glucagón-1
• Pacientes con DT2 recibieron una inyección única de liraglutida o placebo 9 horas antes del ensayo (cruzado).
• Se midió la secreción de insulina.
• La liraglutida restableció la reactividad de las células beta a la glucosa elevada hasta el nivel de los voluntarios sanos.
Los datos son media ±EEM; pacientes con DT2 (n=10)Chang. Diabetes 2003;52:1786–91
Efecto de una dosis única de liraglutida sobre la sensibilidad de la glucosa de las células beta
Tasa
de s
ecr
eci
ón
de insu
lina
(pm
ol/m
in/k
g)
mmol/l0
2
4
6
8
10
12
14
4 6 8 10 12
Glucosa (mg/dl)
Placebo
Liraglutida 7,5 μg/kg
Controles sanos (n=10)
80 100 140 180 220120 200160
Efecto de la liraglutida sobre la secreción de insulina de primera fase y la capacidad secretora de insulina máxima de las células beta
Curvas medias del clamp para insulina
Liraglutida
Placebo
Conce
ntr
aci
ón
(pm
ol/l)
89
328
567
805
1.044
1.283
1.522
1.761
1.999
2.238
2.477
2.716
Tiempo (min)
0 15 30 45 60 75 90 105 135 150
89
104
119
135
150
165
180
195
211
226
241
256
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Respuesta de insulina de
primera fase
Capacidad secretora máxima de las células
beta
Embolada de arginina
Medido por la respuesta de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de las células beta. Curvas medias de insulina durante la embolada de glucosa (inserción), clamp hiperglucémico y prueba de est¡mulación con arginina; pacientes con DT2 (n=39)Vilsbøll. Diabet Med 2008;25:152–6
Con
cen
trati
on
(p
mol/L)
La liraglutida no induce secreción de insulina en presencia de niveles bajos de glucosa
Tasa
de s
ecr
eci
ón
de
insu
lina
(pm
ol/kg/m
in)
Tiempo (min)
1
0
0 60 120 180 240
4,3(77)
3,7(67)
3,0(54)
2,3(41)
Meseta de glucosa plasmática controlada, mmol/l (mg/dl)
Liraglutida
Placebo
Los datos son media ±EEM; pacientes con DT2 (n=11)Adaptado de: Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 (presentado como póster en ADA 2003)
Además, no se produce la supresión de la secreción de glucagón durante la hipoglucemia
Liraglutida: Opción terapéutica eficaz para la DT2
• El GLP-1 presenta numerosos efectos deseables:• Reduce la glucemia eficazmente.• Mejora la función de las células beta.• Reduce el peso corporal.• Tiene potencial para detener la progresión de la enfermedad.
• El GLP-1 nativo es degradado rápidamente por la DPP-4 y, en consecuencia, su utilidad terapéutica es limitada.
• Se ha desarrollado la liraglutida para prolongar el mecanismo de acción del GLP-1 in vivo.
• La liraglutida conserva las características beneficiosas del GLP-1 y es una opción terapéutica eficaz en la DT2.
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