liberacion 08 b is

Tecnología Farmacéutica

4Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Marival Bermejo

Tema: Liberación como factor limitativo absorción

Tema :Estudios de liberación. Ensayos de disoluciónSistema de clasificación biofarmacéutico. BCS. Correlaciones in vitro in vivo. Formas de liberación modificada

Marival BermejoVirginia Merino




Tema: La liberación como factor limitativo absorciónTema 43. Estudios de liberación

Utilidad e importancia de los estudios de liberación. Metodología de los ensayos de disolución. Aparatos. Velocidad de disolución. Modelos cinéticos. Principales parámetros de disolución. Los ensayos de disolución como ensayos de bioequivalencia: bioexenciones y comparación de perfiles. Correlaciones “ in vitro-in vivo”.

Tema 44 Modulación de la liberaciónControl de la liberación. Mecanismos implicados en la liberación: disolución, difusión, ósmosis, intercambio iónico, erosión. Tipos de sistemas para la liberación controlada. Sistemas monolíticos o matriciales. Sistemas reservorio. Sistemas activados por disolvente. Sistemas controlados químicamente.




ObjetivosAl finalizar esta unidad didáctica el alumno debe ser capaz de:

Explicar la utilidad de los ensayos de disolución en el evaluación de formas farmacéuticasDescribir los diferentes aparatos de disolución y sus usosConocer los principales modelos cinéticos para el análisis de perfiles de disoluciónComparar dos perfiles de disolución y establecer su similitudConocer cuando los ensayos de disolución pueden ser utilizados como sustitutos de ensayos de bioequivalencia.Describir las principales variables de un ensayo de bioequivalencia in Vitro.Definir los diferentes niveles de correlaciones in Vitro in VivoDefinir los principales mecanismos de control de la liberación del principio activo







Utilización de los ensayos de velocidad de disolución

Los ensayos de disolución "in vitro" se utilizan en la industria farmacéutica para dos fines fundamentales:Como parte integral del proceso de control de calidad de la forma farmacéutica.

A.1. Como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso de elaboración.A.2. Para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.

Como indicativo del comportamiento de la forma farmacéutica in vivo, es decir del proceso de disolución en los fluidos gastrointestinales. Como prueba de bioequivalencia in vitro para fármacos Clase 1 y 3.




Las diferentes normativas de la EMEA y la FDA establecen las condiciones bajo las cuales un ensayo de disolución puede utilizarse para obtener una “bioexención” (“biowaiver”), es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia in vivo por un ensayo de bioequivalencia in vitro (de disolución).




Metodología de los ensayos de disoluciónlas condiciones experimentales de los ensayos de disolución son diferentes en función del objetivo deseado.Factores a considerar en el diseño de un ensayo de disolución

Composición del medioTemperaturaAgitaciónDuración, toma de muestras.




La velocidad de disolución se puede definir como la cantidad de fármaco que se disuelve en cada unidad de tiempo, a partir de una forma sólida de dosificación condiciones estándar de temperatura, composición del medio e interfase sólido/líquido.El ensayo debe realizarse en condiciones de mínima concentración, condiciones sumidero o de gradiente máximo ("sink" ), de modo que la concentración de fármaco en el fluido de disolución no rebase nunca el 20% de su concentración a saturación



Tema: Liberación como factor limitativo absorción Tecnología Farmacéutica











Uv-Vis Spectrophotometer

Peristaltic Pump

Dissolution medium

Piston Pump

Bead

MeshFilter

GlassMicrofiberFilter

Filter Head

Cylindrical section

Aparato USP 4.Dispositivo de flujocontinuo




Prueba de Disolución de la USP• Corresponde a un ensayo oficial.

• Originalmente se introdujo para formas farmacéuticas sólidas (comprimidos, cápsulas). Con el tiempo se han incorporado en la monografía de otros productos (gránulos, supositorios, ungüentos, parches transdérmicos, etc.

• La USP define como “Q” al % de fármaco disuelto a un tiempo “t” determinado para medicamentos de liberación convencional y en más de un tiempo para preparados de liberación controlada. Los resultados se expresan en función de la potencia declarada del producto (100%).

• Se acepta un lote de producción si los resultados satisfacen los criterios establecidos en tablas de aceptación de la USP.

Prueba de Disolución de la USP




Tabla de aceptación para preparados convencionales

FASE NUMERO DE UNIDADES

CRITERIO DE ACEPTACION

S1

6

Cada unidad no es menor que Q+5%

S2

6

El promedio de 12 unidades (S1+ S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%

S3

12

El promedio de 24 unidades (S1+S2 +S3) es igual o mayor que Q; no más de dos unidades son menores que Q-15% y ninguna unidad es menor que Q-25%

Q = Cantidad de fármaco disuelto x 100 = % disueltoCantidad declarada




Estudios de Cinética de DisoluciónLa PRUEBA DE DISOLUCION de Farmacopea no corresponde a un estudio cinético propiamente tal.Corresponde a la determinación de uno o dos puntos experimentales (% disuelto a un tiempo “t”)EL PERFIL DE DISOLUCION completo se requiere para:

• Determinar el orden y la constante de velocidad de disolución (Kd)

• Determinar el tiempo de latencia (TL)• Determinar cambios en el proceso de disolución• Establecer una Bioexención mediante BCS




Ir a herramientas de cálculo de MB

Modelos con base fisicoquímicaSuperficie sólida constante:

• Orden cero

Superficie variable• Orden uno• Raíz cúbica• Raíz cuadrada

Sin base fisicoquímicaEcuación de Weibull







Parameter Value Time Amount dissolvedKd(mg^1/3/min) 0.5 11 113.1

Qinf (mg) 500 13 207.6

T0 (min) 10 14 285.415 348.017 397.018 434.219 461.120 479.522 490.923 497.024 499.526 500.027 500.0

26 1.30 28 500.030 500.031 500.032 500.033 500.035 500.036 500.041 500.046 500.051 500.056 500.0

to 20.0

Cubic Root Law

0.0

100.0

200.0

300.0

400.0

500.0

600.0

0 50 100Time (min)

Am

ount

Dis

solv

ed (m

g)

y = 0.5x - 5

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0 10 20 30 40 50 60time (min)

kd*(

t-to)

[ ]33

33

)(

)(

totKdQQQ

totKdQQQ

−⋅−−=

−⋅=−−

∞∞

∞∞














Weibull b=1---Primer orden






0.00

100.00

200.00

300.00

400.00

500.00

600.00

0 100 200 300 400

tiempo

cant

idad exp

PrimerOrdenPred

weibull

F (SC1-SC2/SC2)*(df2/df1-df2)

Fcalculada 337300.92

Ftabulada 4.41

Fcal<Ftab El modelo mas complejo NO es mejorFcal>Ftab El modelo mas complejo SI es mejor

Conclusion SI es Mejor

Selección del modelo cinético:Suma de cuadrados (SC): F Snedecor.AIC= n*Ln SC +2*PR. Coeficiente correlación exp-predic




Dissolution curve comparison

Model independent approach:f2 similarity factor

( )

( )

0.52

21

22

1

150 log 1 100

10050 log11

n

t tt

n

t tt

f R Tn

fR T

n

−

=

=

⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎨ ⎬⎢ ⎥⎣ ⎦⎪ ⎪⎩ ⎭⎧ ⎫⎪ ⎪⎪ ⎪= ⋅ ⎨ ⎬⎪ ⎪+ ⋅ −⎪ ⎪⎩ ⎭

∑

∑

1. Realizar el perfil de disolución de Problema y Referencia (12 unidades).2. Usar los valores medios de los porcentajes disueltos a cada tiempo para calcular el factor f23. valores mayores de 50 (entre 50 y 100) aseguran similitud o equivalencia de las curvas de los dos productos




A f2 value ≥50 ensures sameness of the two curves. (An average difference between two profiles of 10% at all sampling data points corresponds to an f2 value of 50)

Average difference %

f2

10

100

50

% medio diferencia

2% 5% 10% 15% 20%

F2 83 65 50 41 36




Only one data point after 85% dissolution of one of the products

Curve comparison

0.0020.0040.0060.0080.00

100.00120.00

0 50 100 150 200 250 300

time (min)

% d

isso

lved

Three to four or more dissolution data points availables

Coefficient of variation of the earlier data points less than 20% and in later data points not more of 10%

Same data points for reference and test




Time (min) mean% dissolved Ref mean % dissolved Test (R-T)^2 1/n*su5 4.86 7.26 5.75 1.00 1.00 5.75

10 9.52 13.96 19.66 1.00 1.00 19.6615 13.95 20.11 37.98 1.00 1.00 37.9830 25.93 36.21 105.58 1.00 1.00 105.5860 45.14 59.36 201.96 1.00 1.00 201.9645 36.20 49.10 166.38 1.00 1.00 166.3890 59.35 74.07 216.67 1.00 1.00 216.67

120 69.84 83.46 185.46 1.00 1.00 185.46150 77.67 89.51 140.16 1.00 1.00 140.16180 83.47 93.23 95.38 1.00 0.00 0.00210 87.75 95.72 63.51 1.00 0.00 0.00240 90.92 97.28 40.39 0.00 0.00 0.00270 93.29 98.26 24.69 0.00 0.00 0.00

11.00 9.00 1079.59n 9n 9

Correcto( )

0.52

21

150 log 1 100n

t tt

f R Tn

−

=

⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎢ ⎥⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭

∑ Insertar el número de puntos que deben utilizarse para el cálculo del valor f2. Sólo un punto despues de que una de las formulaciones alcance el 85%. Pasar a cálculos cuando el valor sea el correcto




Time (min) mean% dissolved Ref mean % dissolved Test (R-T)^25 4.86 7.26 5.75 F2* 47.934

10 9.52 13.96 19.6615 13.95 20.11 37.9830 25.93 36.21 105.5860 45.14 59.36 201.9645 36.20 49.10 166.3890 59.35 74.07 216.67

120 69.84 83.46 185.46150 77.67 89.51 140.16180 83.47 93.23 95.38210 87.75 95.72 63.51240 90.92 97.28 40.39270 93.29 98.26 24.69

n 9( )0.5

22

1

150 log 1 100n

t tt

f R Tn

−

=

⎧ ⎫⎡ ⎤⎪ ⎪= ⋅ + ⋅ − ⋅⎢ ⎥⎨ ⎬⎢ ⎥⎪ ⎪⎣ ⎦⎩ ⎭

∑







J P C= ⋅

PermeabilitySolubility andDissolution rate In vivoLuminal degradation

•Same dissolution profile•Formulation components do not alter permeability or intestinal transit

Amidon GL. Lennernas H. Shah VP. Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12(3):413-20, 1995




Class IV: LS/LP

Furosemide, Hydrochlorothiazide

Class III:HS/LP

Ranitidine, Cimetidine, Atenolol

Class II:LS/HP

Carbamazepine, Ketoprofen, Naproxen

Class I:HS/HP

Verapamil, ProparanololMetoprolol

Perm

eabi

lity

Volume of aqueous buffer to dissolve the highest dose




Factores del fármaco: permeabilidad y solubilidad

Factores del fármaco y de la la FF: velocidad de disolución

Magnitudes Adimensionales: An, Do, Dn









(2 ) 1 nAaF e− ⋅= −

Absorption number An

res

abs

TAn

T=

A high Permeability value ensures that the drug is completely absorbed during its residence time in intestine. (in absence of formulation factors)




Solubility: How much is enough?Dissolution and solubility in what?




High solubility:When the active substance is highly soluble, the product could be in general exempted from in vivo BE studies.The amount contained in the highest dose strength of an IR product is dissolved in 250 mL of each of three buffers within the range of pH 1-8 at 37ºC (preferably pH 1.0, 4.6, 6.8)

Exemption criteria of IN VIVO studiesUE




Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number

D/S Gives the volume necessary to disolvethe given dose of the active substanceDo

250D

DoCs

⎛ ⎞⎜ ⎟=⎜ ⎟⎝ ⎠

Drug solubility

Dose

High solubility ensures that solubility is not likely to limit the dissolution and therefore absorption.







Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number

D/Sb









Dissolution rate: Dn dissolution number

( )23 s res

resdiss

C TDDn TTr ρ

⎛ ⎞⎛ ⎞= ⋅ ⋅ =⎜ ⎟⎜ ⎟⎝ ⎠ ⎝ ⎠

Diffusivity5*10-6 cm2/s

Particle radius~25μm

Solubility mg/mL

Density~1.2mg/mL

Residence timein small intestine~180 min

Time required forComplete dissolution

Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step




Dissolution rate: Dn dissolution number

res

diss

TDn

T=

Residence timein small intestine~180 min

Time required forComplete dissolution

Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step




EMEA/CPMP and FDA/BCSHigh solubility, pH 1-8 (6.8)Linear and complete absorptionRapid dissolution (T85<30min,pH=1.0,4.6,6.8)Excipients well established (not large doses)Excluded drug with risks of therapeutic failures

High solubility, pH 1-7.5 (6.8)High permeability (Fabs>90%)Rapid dissolution (T85<30min, pH=1.2,4.5,6.8)Excipients currently approved for IR Dosage Forms (FDA Inactive Ingredients List)Non-Narrow Therapeutic Index drugs




Biowaivers and BCS classes

Class I: High S High P, rapidly dissolving

Low Do<1High AnHigh Dn

Candidate

s for B

iowaiver









The main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bioequivalence studies, which may reduce the number of bioequivalence studies performed during the initial approval process as well as with certain scale-up and post approval changes.




IVIVC Levels. Correlacion Tipo A Level A correlation is a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo absorption rate of a drug from the dosage form. A Level A correlation represents a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo input rate

Fdiss

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

Fabs

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Adapted from Sirisuth N and Eddington N .Int. J. Generic Drugs (IVIVC series part III)




In vitro Dissolution

0.020.040.060.080.0

100.0120.0

0 100 200 300

time (min)

Am

ount

Rel

ease

d %

In vivo Absorption

0.020.040.060.080.0

100.0120.0

0 100 200 300

time (min)

Am

ount

abs

or. %

Plasma levels

0

10

20

30

40

50

0 100 200 300 400

time(min)

plas

ma

conc

.

IVIVC

Amount dissolved %

0 20 40 60 80 100

Am

ount

abs

orbe

d %

0

20

40

60

80

100

Wagner-NelsonLoo-RiegelmanDeconvolution..




Preguntas autoevaluación

¿Cuáles son las aplicaciones de los ensayos de disolución?

Cuando se utilizan pruebas de disolución y cuando cinéticas de disolución





¿Cuáles son las aplicaciones de los ensayos de disolución?

Control de calidad de las FFEvaluación rendimiento in vivo, preformulación, y uso como prueba de bioequivalencia

Cuando se utilizan pruebas de disolución y cuando cinéticas de disolución

Pruebas: control de calidadCinéticas: comparación formulaciones, bioequivalencia





En que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolución)

¿Cuáles son los números adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolución?¿qué representan?




Preguntas autoevaluciónEn que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolución)

A) para fármacos clase 1 en ff de disolución rápidaSi se disponde de una correlacion IVIV validada

¿Cuáles son los números adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolución?¿qué representan?

An, Do, DnAn=tres/tabs; si tiene tiempo de absorberseDo= D/250/Cs; si la dosis se disuelve por completoDn=tdis/tres; si tiene tiempo de disolverse durante el tránsito




Mencione dos de las cinéticas de disolución más habituales para las formas farmacéuticas de liberación inmediata y su expresión matemática:

Cual es el parámetro utilizado para comparar dos perfiles de disolución

Describa el protocolo para su determinación





Mencione dos de las cinéticas de disolución más habituales para las formas farmacéuticas de liberación inmediata y su expresión matemática:

Orden uno, raíz cúbica, weibull

Cual es el parámetro utilizado para comparar dos perfiles de disolución, cual es su valor límite para establecer la similitud de los perfiles

F2, factor de similitud o similaridad; los perfiles son similares si f2>50







Ensayo disolución sobre 12 unidades de cada producto

Al menos 3-4 muestras

Seleccionar número de puntos para el calculo (solo uno después del 85% disuelto)

Aplicar ecuación. Si f2>50 perfiles similares





Liberación modificadaDefiniciones, nomenclaturaVentajas e inconvenientes

•Formas de cesión repetida•Formas cesión retardada•Formas liberación prolongada:

•cesión sostenida

Algunas de las figuras incluidas en este archivo se han tomado de:S. Choe, M Bermejo, G Amidon “Biofarmacia Moderna” V.5.04 n castellano. TSRLinc. http://www.tsrlinc.com/mbindex.htm



Tema: Liberación como factor limitativo absorciónFormas FarmacFormas Farmacééuticas de Cesiuticas de Cesióón Modificadan Modificada

Conc

entr

ació

n

Tiempo

plas

mát

ica Intervalo

terapéutico

Formas farmacéuticas convencionales-vía oral

dosis

Formas de cesión repetida

Tiempo

Conc

entr

ació

npl

asm

átic

a

dosis

Tiempo

Conc

entr

ació

npl

asm

átic

a

Formas de cesión prolongada-sostenida

dosis

Formas de cesión retardada

Tiempo

Conc

entr

ació

npl

asm

átic

a

dosis




Ventajas•Mejor control niveles plasmáticos: no hay fluctuaciones (picos y valles)•Reduce la incidencia y severidad de los efectos secundarios (asociadosa las fluctuaciones de niveles de las formas convencionales)•Mejorar el cumplimiento (menos administraciones)•Reducir la irritación en el lugar de absorciónInconvenientes:•Limitadas por el tiempo de tránsito•No adecuadas para todos los fármacos•Peligro de liberación brusca de toda la dosis contenida en la FF.•Interrupción de la terapia (ventaja o inconv. Según vía administración)•Diseñadas con parametros cinéticos medios poblacionales.•Mayor coste de diseño y producción




Formas de administración oral

Comprimidos efervescentes…liberación antes de administrar…..el fármaco se toma disueltoComprimidos masticablesComprimidos sublinguales….absorción en la bocaFormas recubiertas

Dobles comprimidosSistemas matricialesSistemas OROS Liberación modificada









•Métodos por RecubrimientoFormas de acción repetida: dobles comprimidosGránulos de ≠ tiempos de disgregaciónGránulos y/o comprimidos con membranas difusoras

•Métodos por incorporación en matrizMatrices HidrófobasMatrices HidrófilasMatrices no erosionables

•Métodos por intercambio iónico

•Sistemas o Dispositivos terapéuticos




Ejemplos de formas recubiertas

Cápsulas con gránulos de distintos perfiles de liberación

Resaid®: fenilpropanolamina y clorfeniramina (descongestionante y antihistamínico)

Gránulos verdes, rojos y blancos dentro de una misma cápsula.Cada recubrimiento presenta diferentes características:-Liberación inmediata,-Liberación intermedia-Liberación más lenta.




Ejemplo de doble comprimido

Proventil ® repetabs (albuterol): asma,Chlor-Trimeton (clorfeniramina): antihistamínico

Dos dosis que se liberan a distintos tiempo

Proventil: núcleo 2 mg of albuterol recubiertos que liberan después de 6 h de la ingestión2 mg en la superficie, liberación inmediata

Doble comprimido repetab









Matriz hidrófoba

Matriz reticulada no erosionable




Matrices Hidrófilas:•Con elevada proporción de sustancias hidrófilas gelificables: ej carbopol, éteres de celulosa•Secuencia

•Farrmaco superficial se cede con rapidez•Formación de una capa de gel alrededor del comprimido•Difusión del fármaco en la capa de gel•Disolución progresiva gel y gelificación de nuevas capas

•Sustancias solubles: Incrementan velocidad cesión (por formar canalículos (lactosa, manitol)•Sustancias insolubles: Disminuyen la velocidad de cesión por dar mayor consistencia al comprimido (fosfato cálcico, silicatos)




A. Flotantes: de densidad inferior a 1 (< jugo gástrico 1.004-1.014)•Para ajustar la densidad: adición de sustancias hidrófobas de densidad inferior; ej: alcohol cetílico mirístico, esteárico, mono y diestearato de glicerilo, aceites hidrogenados.

La flotabilidad es el resultado del aumento del volumen por hidratación del polímero y por la porosidad del comprimido no hidratado (que depende en parte de la fuerza de compresión)

B. MulticapaCapas de carboximetilcelulosa con el fármaco + capas de carboximetilcelulosa reticulada (es insoluble). En el tracto gastrointestinal las capas reticuladas gelifican y se hinchan formando una membrana coloidal que regula la cesión del principio activo




VARIANTES:FLOTANTES: de densidad inferior a 1 (< jugo gástrico 1.004-1.014)

1 comprimido normal

2 comprimido flotante




C. Bioadhesivos:Polímeros bioadhesivos:•Molécula flexibles•Con numerosos grupos hidrofílicos•Se esponjan en medio líquido•Las cadenas de polímero difunden a traves de las moléculas de mucina y forman puentes de hidrógeno: biomucoadhesion•Ejemplos: Carboximetilcelulosa.carbopol, alginato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa.




BIOADHESIVOS:Polímeros bioadhesivos:

Molécula flexibles, con numerosos grupos hidrofílicos y que se esponjan en medio líquidoLas cadenas de polímero difunden a traves de las moléculas de mucina y forman puentes de hidrógeno: biomucoadhesion




Métodos basados en el Intercambio IónicoPara fármacos de naturaleza iónica que se unen a resinas de intercambio iónico a partir de las cuales son liberados en el tracto gastrointestinal por intercambio con los iones de los fluidos intestinalesResinas: ej: copolímeros de estireno y divinilbenceno

Fármacos Catiónicos:ClNa+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-NaClH+ Resina-SO3-Fármaco ⇔ Fármaco-Cl + Resina-SO3-H

Fármacos Aniónicos:ClNa + Resina-N(CH3)3

+-Farmaco ⇔ Fármaco-Na + Resina-N(CH3)3+-

ClClH + Resina-N(CH3)3

+-Farmaco ⇔ Fármaco-H + Resina-N(CH3)3+-Cl




Las partículas de Resina-Fármaco (40-150 mm) se recubren y granulan con una película de polímero (ej etilcelulosa+plastificante) para mejorar el control de la liberación. (Penkinetic)La velocidad de cesión depende de:Porosidad resina (-,-), Tamaño de partícula( -,+)y de la fuerza iónica del medio(+,+).

INTERCAMBIO IÓNICO




Sistemas o Dispositivos TerapéuticosSon dispositivos que ceden el principio activo de modo continuo en una cantidad fija predeterminada (orden cero) durante un periodode tiempo fijo.

•Reservorio de fármaco+coadyuvantes•Elemento de control•Fuente de energía•Superficie o abertura de salida

Ejemplo para la via oral: Bombas OROS




Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica simple: OrosR, GitsR

(Oral Release Osmotic System, GastroIntestinal Therapeutic System)•Nucleo osmóticamente activo•Membrana Semipermeable: ej triacetato de celulosa•Orificio calibrado en la membrana

Membrana: semipermeable (permite el paso del agua) y rígidaParámetros a controlar:

•Diámetro del orificio (200-400μm)•Grosor y naturaleza de la membrana •Contenido osmótico del núcleo.

La velocidad de cesión permanecerá constante mientras la solución de principio activo sea saturada




Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica simple: OrosR, GitsR

1. El agua del tracto gastrointestinal penetra a través de la membrana semipermeable.El flujo es constante y depende del espesor y permeabilidad de la membrana y de la presión osmótica del reservorio.2. En el reservorio se forma una solución saturada3. La presión hidrostática generada en el interior del reservorio produce la liberación de la solución saturada a través del orifico a velocidad constante4. La liberación se produce a velocidad constante mientras quede remanente de sustancia no disuelta en el reservorio.5. Cuando se agota, la solución de fármaco se diluye y la velocidad de cesión disminuye.

tiempo

Q




Acción Sistémica: Vía OralBomba osmótica : OrosR Push-PullAdecuada para sustancias muy solubles o de escasa solubilidad que se administran como suspensión.El interior consta de dos compartimentos separados por una membrana flexible. El compartimento superior (o interno) contiene el fármaco en solución o en suspensión y comunica con el orificio de salida.El compartimento inferior o externo contiene el agente osmótico sólido

Orificio calibrado




SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPÉUTICOS

Bomba osmótica simple-Sistemas OrosR

Ejemplos:ADALAT-OROS®: Nifedipino




Bomba osmótica- Sistemas Push-PullR

Procardia®:Nifedipino, Oros push-pull

SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPÉUTICOS




www.elan.com/EDT/oral_controlled_release/

liberacion 08 b is

Documents

de densidad

ensayo de

cl resina

dn dissolution

factores del

data points

liberacin

dispositivos