la quÍmicay lavida - real academia de ciencias

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 103, Nº. 2, pp 389-398, 2009X Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

LA QUÍMICA Y LA VIDAERNESTO CARMONA GUZMÁN *

* Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Departamento de Química Inorgánica e Instituto de Investigaciones Químias. Universidad de Sevilla y Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

RESUMEN

El desarrollo de las Ciencias Químicas durante elsiglo XX ha tenido una notabilísima influencia en el dela industria química farmacéutica, que se ha traducidoen mejoras sin precedentes en la calidad de la vida delser humano. En los comienzos del siglo XIX, cuandola fabricación en gran escala de medicamentos especí-ficos se encontraba todavía en ciernes, la esperanza devida se situaba en torno a los 45 años, mientras que enla actualidad, con una industria farmacéutica muypotente, capaz de producir fármacos especialmentediseñados para el tratamiento de muchas disfunciones,que pueden además ser administrados a los pacientesdurante prolongados períodos de tiempo, con pocas oinapreciables consecuencias adversas, la vida mediaalcanza casi los 80 años. El conocimiento de laestructura de muchas moléculas de la vida y el desa-rrollo de nuevas y muy eficaces metodologías sin-téticas, han tenido una influencia decisiva en la conse-cución de estos grandes logros.

I. INTRODUCCIÓN

La Química es la ciencia que estudia la materia ysus transformaciones. En mayor o menor medida semanifiesta en todo el universo, y sus orígenes seremontan a casi los propios de éste: instantes despuésde la gran explosión la materia comenzó a enfriarse,las partículas subatómicas se unieron y formaronátomos, estos originaron a su vez moléculas, quefueron siendo cada vez más complejas y se asociaronpara constituir agregados y membranas, de los que

posiblemente surgieron las células primitivas quedieron origen a la vida. La vida constituye la máximaexpresión de la Química, es química en el más altogrado de complejidad imaginable.

En un nuestro planeta, la práctica de la Química,siquiera de forma rudimentaria, alcanza tiempos muyremotos, de hecho a la propia presencia del serhumano en él, porque como señala Hoffman (Ref 1)“la química existía en la Tierra desde antes de que seacuñara la palabra que la designa en cualquieridioma en que nos expresemos, ya que ha sido siemprecaracterística definitoria del ser humano su deseo detransformar la materia utilizando su inteligencia y susmanos, es decir, mediante la experimentaciónracional”.

Ya en épocas más recientes, hace poco más de 200años, la formulación de la Teoría Atómica de Daltondio lugar a la configuración de la Química como unade las Ciencias Naturales. En aquellos tiempos elobjetivo esencial de la Química era el análisis, la deter-minación de la constitución de las sustancias, y aunqueel progreso en la Química del elemento carbono, quehoy conocemos como Química Orgánica, fue rápido,no podía decirse lo mismo de la Química de losrestantes elementos, buen número de ellos aúndesconocidos como elementos químicos individuales,y los ya identificados, todavía sin clasificar atendiendoa la periodicidad de sus propiedades. La clasificaciónde Mendeleiev, hacia 1870, dio origen a la TablaPeriódica y propició el notabilísimo avance que laQuímica experimentó durante las últimas décadas delsiglo XIX. Como consecuencia de este progreso, a

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comienzos del siglo XX los químicos se planteabancomo cuestiones fundamentales cómo y por quéocurren las reacciones químicas. Las repuestas a estaspreguntas llegaron primero de la mano de laTermodinámica, con el estudio de Haber sobre el equi-librio de síntesis del NH3, y después en forma demúltiples y muy variados descubrimientos que noprocede discutir aquí. En estos momentos, en losalbores del nuevo siglo, podemos preguntarnos cómoes nuestra Química, la que conocemos y practicamos,y también si es o no muy diferente de la que se reali-zaba hace 100 años.

Casi no se necesita respuesta: el progreso ha sidotan evidente, tan notorio, que, la química actual,nuestro universo químico, resultaría inimaginable paranuestros colegas de entonces. Si los más destacados deentre ellos, los grandes químicos de cien años atrás,pudieran ver nuestro mundo actual, no saldrían de suasombro ante tan extraordinario avance delconocimiento. ¿Cómo imaginar que pudieran sinteti-zarse en el laboratorio moléculas muy complejas deimportante actividad biológica, como la vitamina B12(Fig. 1), cuya preparación exigió un ímproboesfuerzo, resultado de la colaboración de los grupos deEschenmoser y Woodward, con la participación de

más de cien investigadores, durante más de diez años,y cuya caracterización estructural por DorothyHodgkin mereció la concesión del Premio Nobel deQuímica de 1964. O, dando un importante salto en eltiempo, la síntesis reciente de una amplia gama de sus-tancias análogas al antibiótico tetraciclina, capaces deeliminar bacterias resistentes a la mayoría de losantibióticos conocidos, de nuevo una empresa muydifícil que ha requerido más de diez años de trabajo(Ref. 2). La síntesis catalítica enantioselectiva demoléculas quirales como la L-Dopa, a la que se haráreferencia más adelante por su calidad de fármacomuy eficaz en el tratamiento de la enfermedad deParkinson, o la del (l)-mentol, un aditivo común en laindustria alimentaria. Pero también la síntesis de mate-riales sólidos con propiedades técnicas de gran valor,mediante métodos de altas eficacia y reproducibilidad:materiales superconductores de alta temperaturacrítica, que conducen la corriente eléctrica sinresistencia bajo determinadas condiciones, materialesmesoporosos, zeolitas utilizadas como catalizadoresmuy eficientes en las refinerías de petróleo, etc.

En otro orden de cosas, las modernas técnicas decaracterización proporcionan información valiosísima,con relativa facilidad. Por ejemplo una imagen tridi-mensional de la estructura de una molécula mediantedifracción de rayos X, con distancias y ángulos deenlace medidos con gran precisión; o la masamolecular de moléculas muy variadas —en casosfavorables incluso de moléculas de interés biológicode gran tamaño— que se obtiene mediante la espec-trometría de masas de alta resolución; o la secuenciaprecisa de átomos y enlaces en la moléculas, inclusolas estructuras de las proteínas y otras biomoléculas,que pueden deducirse de intrincados estudios de RMNbi y tridimensional. Y casi rozando el límite de la per-fección instrumental y los límites de medida queimpone la propia naturaleza, la observación en tiemporeal de cómo giran las moléculas, o cómo vibran susátomos, estirando, acortando o flexionando los enlacesque los unen, asimismo cómo se rompen estasuniones, gracias al desarrollo de las técnicas de espec-troscopía laser de femtosegundo.

A pesar de que, como se acaba de mostrar, lametodología de la Química actual supone un acervo devalor incalculable y posee un potencial casi ilimitado(Ref. 3), el objetivo fundamental de nuestra Ciencia esFigura 1. Estructura molecular de la vitamina B12.

la síntesis, que se configura como su núcleo defini-torio, el corazón de las Ciencias Químicas. Parafra-seando de nuevo a Hoffmann, la Química es la Cienciade las moléculas (Ref. 4), y aunque los químicos,cuando producen nuevas sustancias estudian suspropiedades, las analizan, elaboran teorías para saberpor qué adoptan la estructura que tienen, o paraexplicar su estabilidad, su color u otras propiedades, yestudian los mecanismos de formación, el corazón desu ciencia es la síntesis, la generación de nuevos com-puestos y nuevos materiales, con nuevas propiedades.

El motor que ha impulsado la síntesis a lo largo dela historia ha sido, y continúa siendo la búsqueda delconocimiento, nuestro afán de conocer la Naturaleza ylas leyes que la rigen, o sea, el conocimiento científico,pero la Química ha tenido siempre una finalidadpráctica, incluso desde antes de adquirir el carácter deuna verdadera Ciencia. En muchas ocasiones elobjetivo fundamental de la síntesis es la aplicación, ycon el paso de los años la búsqueda de lo útil ha creadouna industria muy compleja, económica y socialmentemuy poderosa. La industria química actual comprendeno sólo la que podríamos llamar clásica —amoniaco,fosfatos y otros fertilizantes; ácido sulfúrico y susderivados; colorantes; hidrocarburos, y otros derivadosdel petróleo, etc.— sino también una más moderna,muy sofisticada, capaz de producir materiales dediseño, por ejemplo polímeros, o semiconductores, depropiedades específicas, cristales líquidos, fibrasópticas o materiales eléctricos y magnéticos de muyalto valor añadido. En esta Industria Química modernase encuadra gran parte de la Industria Farmacéutica, dela que todos hacemos uso puesto que todos, sinexcepción, nos convertimos en pacientes, en enfermos,en diferentes etapas de nuestras vidas. En suma,además de proporcionar bienestar, la Química, juntocon otras disciplinas científicas, ha contribuido deforma decisiva a mejorar nuestra salud.

II. EL ORIGEN DE LA INDUSTRIAFARMACEÚTICA MODERNA

Uno de los grandes logros de la Ciencia en lasúltimas décadas ha sido la comprensión, al nivelmolecular, de muchos de los procesos de la vida,conocimiento que se ha traducido en la aparición deuna nueva rama de la Ciencia, la Biología Molecular.

A principios del siglo XX la esperanza de vida erade tan sólo 45 años y alrededor de un 15% de losinfantes moría antes de cumplir los 5 años, debiéndosela mayoría de las muertes prematuras a infeccionesbacterianas. En la actualidad, la esperanza de vida sesitúa sobre los 75-80 años, y como todos saben,muchas personas se medican a diario, durante años,incluso décadas, sin riesgos visibles para su salud, nimerma de su capacidad física o intelectual. En aquellasfechas apenas existía la industria química farma-céutica. La industria química fabricaba fundamental-mente explosivos, fertilizantes, derivados del petróleo,colorantes, etc. La industria farmacéutica actual tienesu origen, por una parte en las boticas que a mediadosdel siglo XIX iniciaron la venta al por mayor dediversos fármacos como la quinina, la morfina o laestricnina, y de otra en algunas firmas químicas quefabricaban colorantes y otros productos químicos, quedecidieron crear laboratorios de investigación, conamplias miras científicas y gran libertad investigadora,en los que, con el paso del tiempo se descubrieron apli-caciones médicas en muchos de los nuevos productosque se prepararon. Este es el origen de empresas hoytan conocidas como Merck, Schöring, Hoffmann-LaRoche, Bayer, Ciba o Sandoz, entre otras muchas, y latransformación ocurrió en los últimos años del sigloXIX y primeros del XX (Fig. 2).

La quimioterapia fue inventada, por el científicoalemán Paul Ehrlich, (Premio Nobel de Medicina,1908), quien usó el azul de metileno en el tratamientode la malaria, y posteriormente un compuesto dearsénico, el Salvarsan para el tratamiento de la sífilis,terrible enfermedad, entonces incurable, que aquejabaa millones de europeos, y cuyas consecuencias finales

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Figura 2. Algunos medicamentos ya utilizados a finales delsiglo XIX.

eran la demencia y la muerte. Es interesante comentarque la fórmula atribuida por Ehrlich al Salvarsan,una molécula dímera con enlace doble As As, esincorrecta. La sustancia es una mezcla de las que semuestran en la Fig. 3, como se ha determinado enfechas recientes (Ref. 5).

Años después otro colorante, el Prontosil rubrum,de color rojo, curó de forma casi milagrosa a un niñode corta edad que padecía una septicemia producidapor estafilococos. Éste fue el descubrimiento (entoncesaccidental) de la actividad antibacteriana de las sul-famidas, ya que hacia 1949 se demostró que elProntosil rubrum se degrada en el intestino delgadoproduciendo la sulfanilamida, que actúa comoinhibidor de las enzimas de la bacteria que son respon-sables de sus factores de crecimiento. Años más tarde,el Prontosil salvó también de la muerte al hijo mayorde Roosevelt, entonces Presidente de EEUU, aconteci-miento que proporcionó una gran publicidad a estemedicamento. Durante la segunda guerra mundial lossoldados norteamericanos poseían un frasco de sul-famida en polvo en su botiquín de primera ayuda, ytambién tabletas de sulfamida. Y aunque pudieraresultar anecdótico, es históricamente importante queuna sulfamida, la sulfapiridina, curara a Churchill en1943 de una neumonía, muy poco antes del fin de lasegunda guerra mundial.

A pesar de la importancia, que tuvieron durante casitodo el siglo XX, las sulfamidas fueron muy prontoeclipsadas por las penicilinas. Fleming, uno de losgrandes benefactores de la Humanidad, descubrió en1928 la potente actividad antibacteriana del hongoPenicillium notatum, y aunque éste fue el principio deluso de los antibióticos, el aislamiento y la caracteri-zación de las moléculas activas de las penicilinas tuvoque aguardar hasta la década de 1940. En 1945, la yamencionada Dorothy Hodgkin determinó mediantedifracción de rayos X la estructura de la penicilina V,poniéndose de manifiesto que la unidad básica es unanillo de -lactama. Su gran reactividad frente a losácidos y los álcalis retrasó la producción de penicilinassintéticas hasta casi finales de la década de los años1950, aunque en el período previo se obtuvierongrandes cantidades de penicilinas semisintéticas,mediante un proceso combinado de fermentaciónmicrobiana y funcionalización colateral, entre ellas la


Figura 3. La estructura del Salvarsan.

Figura 4. Composición y estructura de algunos antibióticos.

ya mencionada penicilina-V, que por su estabilidadfrente a los ácidos fue la primera que pudo suminis-trarse por vía oral. Entre los antibióticos preparados yutilizados en los últimos 50 años se encuentranalgunos tan conocidos como las cefalosporinas, lastetraciclinas, la estreptomicina o los macrólidos(Fig. 4).

Estos medicamentos, y otros muchos como laaspirina, la efedrina o la morfina, se usaban por suconocida eficacia, pero sin comprender su modo deacción, lo cual limitaba de forma notable su impor-tancia y aplicabilidad. Este conocimiento se alcanzóuna vez que se desvelaron las propiedades químicas delas enzimas y la estructura del ADN, y de otras bio-moléculas.

III. ESTRUCTURA DE ALGUNAS DE LASMOLÉCULAS DE LA VIDA

El conocimiento estructural de las proteínas fueproporcionado por la difracción de rayos X, desta-cando los trabajos pioneros de Linus Pauling, PremioNobel de Química en 1954, con el descubrimiento dela denominada hélice- , un motivo estructural comúnen la estructura secundaria de muchas proteínas. A estehallazgo siguieron otros igualmente importantes, comola caracterización estructural de la mioglobina y lahemoglobina por Kendrew y Perutz. Y sobre todo lapropuesta de Watson y Crick de la estructura carac-terística del ADN, sin ninguna duda la “estructura delsiglo XX”, (Figuras 5 y 6).

En trabajos contemporáneos a estas determina-ciones estructurales de péptidos, proteínas, enzimas,etc. los químicos orgánicos fueron capaces de deter-minar en el laboratorio la secuencia precisa de losaminoácidos de una cadena de polipéptido, utilizandolos métodos de degradación desarrollados por Sanger,Premio Nobel de Química en 1958 y 1980, y porEdman. El procedimiento de Sanger adolece del incon-veniente de la hidrólisis completa del polipéptido quese ha fijado a su reactivo, el 1-fluoro-2,4-dini-trobenceno, mientras que el de Edman, que utiliza elisotiocianato de fenilo, permite eliminar, y por con-siguiente identificar, de forma gradual sólo alaminoácido terminal. Una vez descubierta la secuenciade aminoácidos de algunos polipéptidos, los químicos

emprendieron su síntesis, que resultó posible gracias almétodo de Merrifield que se conoce como síntesis enfase sólida, en la que el aminoácido terminal se une aun polímero inerte, por ejemplo poliestireno, y seprocede a la unión química, en etapas sucesivas, de losaminoácidos subsiguientes. No es necesario purificartras cada etapa, sino simplemente lavar y filtrar.Merrifield diseñó una máquina capaz de efectuar estasoperaciones de forma automática y consiguió así lasíntesis total de la hormona insulina: más de 5.000operaciones para ensamblar los 51 aminoácidos (total)de las dos cadenas separadas, en sólo unos cuantosdías.


Figura 5. Unidades estructurales de tipo heme y la estructurade la mioglobina.

Figura 6. La estructura de doble hélice del ADC.

IV. DISEÑO DE ALGUNOSMEDICAMENTOS

Este conocimiento estructural fue esencial para eldesarrollo de los acontecimientos que se describirán acontinuación. Prácticamente todos los procesos de lavida dependen de cómo interaccionan las proteínas yotras biomoléculas con diversas moléculas orgánicas oinorgánicas de tamaño más pequeño sobre las queejercen una acción específica. En la mayoría de loscasos, una proteína, por ejemplo, se pliega y envuelvea la molécula, situándola en las proximidades del sitioactivo, en el que se produce la transformación corres-pondiente. El conocimiento de estos procesos y de losmodos de bloquearlos es esencial para el tratamientode muchas disfunciones (Ref. 6). Así las sustancias lla-madas beta-bloqueantes, como el propanolol, com-piten con la adrenalina (hormona estimulante, segre-gada por las glándulas suprarrenales, véase Fig. 7) ybloquean eficazmente sus receptores en la superficiede las células del músculo del corazón, evitando surespuesta, que tiene como consecuencia última la libe-ración de iones Ca2+, depositados en el citoplasmacelular y el consiguiente incremento de la actividadcardiomuscular. Otro ejemplo bien conocido es el usode la cimetidina o tagamet, posteriormente el de laranitidina (Zantac), en el tratamiento de las úlceras deestómago e intestinales (Fig. 7), bloqueando la acti-vación por la histamina de las células de la pared delestómago y reduciendo la secreción de ácido. Enfechas más recientes estos medicamentos se han susti-tuido por el omeprazol, que fue el primer inhibidor de

la bomba gástrica de protones, que bloquea de formairreversible el sistema enzimático H+/K+ adenosina tri-fosfatasa, responsable de la secreción de ácido en elestómago. Al alcanzar el omeprazol las células parie-tales del estómago, a través del torrente sanguíneo,experimenta una reorganización catalizada por el ácido(Fig. 8) que produce una sulfenamida muy reactiva,


Figura 7. Moléculas diseñadas por el tratamiento de enfer-medades específicas.

Figura 8. Acción química del omeoprazol.

Figura 9. Ejemplo de hormonas sexuales naturales y sintéticas.

que ataca e inactiva la enzima adenosinatrifosfatasa deH+ y K+, detiene el funcionamiento de la bomba deprotones y disminuye la acidez. El omeprazol es unamezcla racémica pero sólo uno de sus enantiómeros, elS, o esomeprazol, es activo y se comercializa con elnombre comercial de Nexium (Ref. 7).

Un ejemplo adicional, del que se benefician mi-llones de seres humanos, sobre todo mujeres, es el delos esteroides sintéticos. Las hormonas esteroidescomo los estrógenos, la progesterona y losandrógenos, pasan al interior de las células sin interac-cionar con los receptores de su superficie y una vez enel citoplasma se unen a ciertas proteínas receptoras,formando un complejo que pasa al núcleo donde inter-acciona con el ADN.

Cuando ocurre el embarazo el organismo femeninoproduce cantidades adicionales de estrógenos y deprogesterona que evitan que se produzca una nuevaovulación. La píldora contra el embarazo es unamezcla de derivados sintéticos de estrógenos y deprogesterona, más potentes que los naturales, y cuandose ingiere durante el ciclo menstrual evita el desarrollodel óvulo y la ovulación. Con palabras sencillas, lapíldora administrada de forma regular, engaña alorganismo femenino, le hace creer que existe unembarazo, e impide así la fertilización del óvulo.

V. ¿PUEDE SER LA VIDA“INORGÁNICA”?

Es obligado poner de manifiesto que, en contra dela creencia general, una parte importante de la vida esinorgánica, es decir, descansa en la química de losmetales y sus compuestos. Algunos elementosmetálicos como el Na, el K, el Ca, el Fe o el Zn estánpresentes en los seres vivos en concentraciones relati-vamente elevadas, mientras que otros como el V, elMo, o el Cu, existen en cantidades muy pequeñas, peroson sin embargo indispensables para muchos procesosbiológicos.

La química molecular de los metales de transiciónes mucho más compleja y variada que la de los metalesde pre y de postransición, es decir, los de los G1 y 2 y12 á 18, respectivamente. No deja, por ello de serinteresante que muchos de ellos posean una funciónbiológica importante y sean parte del sitio activo dealgunas proteínas y otras macromoléculas. La Figura10 muestra algunos procesos biológicos que requierenun control muy especial. En las hemoglobinas, ya con-sideradas, que constituyen la familia más importantede transportadores de O2, el sitio activo es un grupoheme, es decir una porfirina de Fe, encapsulado en unaproteína (el Cu en las hemocianinas). Otros procesosmuy complejos son los que implican la reducción por


Figura 10. Algunos procesos biológicos complejos que requieren un control especial.

4 de una molécula de O2 a dos de H2O, que es catali-zada por el citocromo c oxidasa, una enzima muy com-pleja con un centro bimetálico de Fe y Cu, y los con-trarios de oxidación del H2O a O2 con ayuda de la luz,catalizada por una enzima que contiene cuatro átomosde Mn, en un sistema muy complejo, denominadoFotosíntesis II, responsable de la fotosíntesis, y del queforma parte la clorofila.

Debe destacarse también la fijación del N2 por lanitrogenasa proceso en el que se rompe un enlace muyfuerte N N, formándose dos iones NH4

+, en unareacción de reducción que requiere seis electrones porcada molécula de nitrógeno y que se desarrolla a latemperatura ambiente y una presión de 0.8atm.,mientras que la fijación artificial (Haber-Bosch)requiere 500°C y 300-500atm. Y por último lahidroxilación del CH4 a CH3OH (el CH4 es el hidro-carburo más difícil de hidroxilar), sorprendentereacción aún no reproducida en el laboratorio, quetranscurre sobre un centro de dos átomos de Fe de laenzima metanomonooxigenasa. Tanto la reducción deldinitrógeno a amoniaco como la oxidación del metanoa metanol bajo condiciones suaves similares a las fisi-ológicas, son transformaciones intensamente estu-diadas en la actualidad por su extraordinaria impor-tancia económica. Parece de lo anterior que, cuando laNaturaleza ha querido efectuar un proceso complejo,tras fracasar en múltiples ocasiones con los metalesmás sencillos a lo largo de los miles o millones de añodel proceso evolutivo, no ha encontrado otra solución

que incorporar un átomo de un metal de transición, oun grupo de ellos, a una macromolécula orgánica.

Pero además de lo anterior, los compuestosinorgánicos se utilizan de modo intensivo como suple-mentos minerales de elementos esenciales, comoagentes terapéuticos o para el diagnóstico denumerosas dolencias (Fig. 11).

Destacan las aplicaciones terapéuticas del litio(Li2CO3; como antidepresivo), del platino comoagente anticancerígeno, del oro como antiartrítico odel bismuto contra las úlceras estomacales. Losagentes de diagnóstico se aplican en rayos X (bario oyodo) o en Resonancia Magnética de Imagen, RMI(gadolíneo y manganeso), aunque también se empleanalgunos radioisótopos, especialmente, el 99mTc, confines diagnósticos de infartos cerebrales o de episodioscardiovasculares.

De todas estas sustancias merece una menciónespecial el cisplatino, que junto con otros compuestosde Pt constituyen los agentes antitumorales másusados en el mundo, con un crecimiento anual ver-daderamente destacable. El cisplatino ha hecho que elcáncer de testículos se convierta en una enfermedadcurable en el 90% de los casos, en lugar de suponeruna sentencia de muerte cierta. Éste y otros com-

RR

e


Figura 11. Aplicaciones médicas de compuestos inorgánicos.

Figura 12. Ejemplos de moléculas inorgánicas y orgánicas decontrastada acción antitumoral.

puestos de Pt, como el carboplatino, el oxaliplatino,administrados aisladamente o como quimioterapiacombinada, se utilizan también en la actualidad en eltratamiento del cáncer de pulmón, del de ovario y delcolon rectal. Hay además decenas de moléculasorgánicas como el taxol, el fluorouroacilo o la mito-

micina C, entre otras, que han tenido, y seguiránteniendo en los próximos años, una importanciadecisiva en la lucha contra el cáncer (Fig. 12).

VI. DESARROLLO DE NUEVASMETODOLOGÍAS SINTÉTICAS

El uso generalizado de las sustancias que se hanmencionado como fármacos muy comunes para eltratamiento de algunas dolencias, está basado en elextraordinario desarrollo que ha experimentado la sín-tesis química en los últimos dos siglos, especialmentedurante la segunda mitad del siglo XX. Para concluirquerría hacer referencia a una metodología sintéticaque ha tenido una importantísima influencia en eldesarrollo de nuevos y muy eficaces medicamentos, lacatálisis asimétrica, que es también de gran utilidadpara la preparación de insecticidas y fungicidas de usoagrícola, así como en perfumería, para la síntesis dearomas y fragancias.


Figura 13. Síntesis catalítica por Knowles de la L-Dopa.

Figura 14. Importancia de los Productos Quirales en la Industria Farmacéutica.

La vida es quiral, es decir, asimétrica, puesto quemuchas moléculas de la vida como enzimas, proteinas,ADN, etc., son quirales y existen en los seres vivoscomo uno de los dos enantiómeros posibles. Unreceptor fisiológico quiral puede reconocer a un enan-tiómero pero no al otro, y en algunas ocasiones lasdiferencias de comportamiento químico son sorpren-dentes. Por ejemplo, sólo uno de los enantiómeros delnaproxeno tiene propiedades antiinflamatorias,mientras que el otro es tóxico para el hígado; sólo unode los cuatro estereoisómeros del aspartamo es edulco-rante, mientras que los otros tres producen amargor.

La generación de uno sólo de los dos enantiómerosde una molécula quiral, en lugar de la mezcla racémicaque se obtiene mediante la síntesis convencional, hasido siempre un objetivo importante en QuímicaOrgánica. De las diferentes metodologías utilizadas,destaca en la actualidad la Catálisis Asimétrica, que, apartir de cantidades muy pequeñas de un catalizadorquiral —casi siempre un complejo de un metal de tran-sición— produce decenas de miles, o incluso cientosde miles de moléculas, de una sustancia quiral, enforma de sólo uno de los dos enantiómeros posibles.

Con el conocimiento de que el denominado catali-zador de Wilkinson, RhCl(PPh3)3, que no es quiralsino plano, es muy eficaz para la hidrogenación de losalquenos, en 1974 Knowles, utilizó un catalizadorparecido, pero conteniendo un ligando difosfinaquiral (Fig. 13), para preparar la L-Dopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina), que sigue siendo todavía elfármaco más eficaz que se conoce para el tratamientode la enfermedad de Parkinson.

En los años siguientes, otros investigadores, entrelo que destacan Kagan, Noyori y sobre todo Sharpless,efectuaron contribuciones decisivas en este campo,uno de los más importantes de la Química moderna.Los dos últimos y Knowles fueron distinguidos con elPremio Nobel de Química de 2001. La aplicación deesta metodología sintética en la industria farmacéuticaha causado una auténtica revolución al producirmedicamentos de gran eficacia. La Figura 14 ilustraesta importancia con tan sólo cinco medicamentos, uti-

lizados como ejemplos representativos. Sus ventasanuales en todo el mundo alcanzan cifras cercanas a18.000 millones de euros. En este mismo orden decosas, el 80% de los fármacos aprobados por la esta-dounidense Food and Drug Administration (FDA) en2006 fueron moléculas quirales, y de ellas sólo el 25%en forma racémica y el 75% restante como com-puestos enantiopuros.

A modo de epílogo, sólo resta añadir que laQuímica ejerce una influencia trascendental en losseres humanos, en su salud, en la mejora de la calidaddel medio ambiente en el que se desenvuelven, en losmateriales y utensilios que emplean a diario, en defini-tiva, en su bienestar. En el campo de la industria far-macéutica, y en concreto en el desarrollo de nuevosmedicamentos, la actividad es incesante (Ref. 8), demanera que los hallazgos importantes, casi siemprefrutos del diseño, y también de correctas planificacióny ejecución, pero a veces inesperados, se suceden conrapidez. En estrecha colaboración con otras ramas dela Ciencia, la Química contribuye de forma decisiva aprolongar la vida del ser humano en óptimas condi-ciones, sin merma de su capacidad física e intelectual.

REFERENCIAS

1. Hoffmann, R. En: The New Chemistry Ed.: Hall, N.Cambridge University Press, (2000).

2. M.G. Charest y otros. Science 2005, 308, 398.3. The Age of the Molecule Ed.: Hall, N. The Royal

Society of Chemistry (2000).4. Hoffmann, R. The Same and not the Same Columbia

University Press (1995).5. Lloyd, N.C. y otros. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,

941.6. K.C. Nicolaou, Montagnon, T. Molecules that

Changed the World. Wiley-VHC (2008).7. Corey, E.I.; Czakó, B.; Kürti, L. Molecules and

Medicine. John Wiley and Sons (2007).8. Top Pharmaceuticals. Chem. Eng. News. June 20

(2005).


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