La Barrera Epidérmica en la Dermatitis Atópica Canina

Sandra N. Koch, DVM, MS, DACVD

Professora Associada, Dermatologia

O

“Dermatitis Alérgica por Inhalación”

Vía Percutánea

Reacciones de Prueba de Parche a los Ácarosdel Polvo en Perros Atópicos

Evidencia de la Via Percutánea

Nogueira SAF et al. Advances in Vet Dermatol Vol. 5, Vienna, Austria - 2004

¿Que es La Barrera Cutánea?

Barrera Cutánea

• Pelos

• Estrato córneo

• Microorganismos habitantes

• Péptidos antimicrobianos

• Linfocitos

• Células de Langerhans

• Anticuerpos

• pH

Estrato Córneo

“La Piel de la Piel”

Capa Córnea

Estructura de un Corneocito

Capa Lipídica “El Cemento”

Representa ~20% del volume del EC

• Esfingolípidos (ceramidas): 50%

• Colesterol: 25%

• Ácidos grasos livres: 10-20%

Montaje de la Envoltura Lipídica Córnea

Los Alégenos y Irritantes Pueden

Entrar Facilmente en la Piel

Barrera Cutánea Anormal FavoreceColonización y Infección

Y… la Colonización y Infección EMPEORAN aún

más la Barrera Cutánea

¿Que sabemos de la Barrera Cutánea en la DA Humana?

La Barrera Cutánea y Dermatitis Atópica Humana

Deficiencia de filagrinapH alto Baja humedadCorneócitos anormales

Deficiencia de lípidos Lípidos anormales EC

Hiperactividadde enzimasproteolíticas

Descamaciónincrementada

H2O

Alérgenos

Cortesy: T. Olivry

¿La DA interrumpe la función de barrera o la interrupción de la función de barrera

desencadena la DA?

Dentro-Fuera

Fuera-Dentro

Fuera-Dentro-Fuera

Dermatitis Atópica Canina

¿Existe una Disfunción en la Barrera Cutánea?

Evaluación de la Función de la Barrera de la Piel & PATE

• En seres humanos: medición de la pérdida de agua transepidérmicaya sea con evaporímetros de cámara abierta o cerrada

• La utilidad de las mediciones en perros es discutible:

• Ya sea con dispositivos de cámara abierta o cerrada

• Ya que tiene variaciones el día a día y de sitio a sitio

• La variabilidad hace que las comparaciones entre los pacientes sea poco confiables en estudios clínicos

indirect immunofluorescence (IgG)

Remoción del EC con Cinta AdhesivaEfecto Sobre PATE en Perros

NL

Les A

D

Remoción del estrato córneo incrementa la PATE

(Shimada, J Vet Med Science 2008)

indirect immunofluorescence (IgG)

Remoción del estrato córneo facilita la sensibilización a alérgenos

(Olivry, Vet Dermatol 2011)

Remoción del EC con Cinta AdhesivaEfecto Sobre la Sensibilización Alergenica

Tape stripping

Atopic Beagles

HDM

Dermatitis Atópica CaninaPérdida de Agua Transepidermal (PATE)

PATE incrementada en piel con lesión y sin lesión en perros con DA

(Shimada, Vet Dermatol 2009)

Retos con alérgenos aumentan la PATE en sitios predispuestos a DA

(Hightower, Vet Dermatol 2010)

Dermatitis Atópica CaninaPérdida de Agua Transepidermal (PATE)

• Beagle sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico

PATE significativamente más alta en 5/10 sitios de perros más jóvenes sin lesiones

comparados con normales• Barbilla

• Pabellón auricular

• Axila

• Ingle

• Antebrachium

¿Los Lípidos Lamelares del Estrato Córneo son Anormales en

los Perros Atópicos?

Piel Canina Normal vs AtópicaLípido Lamelar en el Estrato Córneo

Lípidos intercelulares continuos y lamelares

(Inman, Vet Pathol 2001)

Lípidos intercelulares anormales y

discontínuos

Piel Normal Piel Atópica

Lípidos lamelares son anormales en perros atópicos

Retos con alérgenos empeoran anomalías de lípido lamelares

(Marsella, Vet Dermatol 2009)

Dermatitis Atópica CaninaLípido Lamelar en el Estrato Córneo

Beagles

La reducción de ceramidas aumenta PATE en perros con DA(Shimada, Vet Dermatol 2009)

Dermatitis Atópica CaninaComposición Lípida del Estrato Córneo

PATECantidad

relativa de

Ceramidas

Dermatitis Atópica CaninaCantidad de las Ceramidas

del Estrato Córneo

Menor Cantidad Total y Individual de Ceramidas en DA Canina

(Yoon, Exp Dermatol 2011)

10 perros sanos y 10 perros atópicos

indirect immunofluorescence (IgG)

Reducción transiente y reversible en ceramidas del ECtras reto de ácaros en perros sensibilizados

La remisión de lesiones normaliza ceramidas(Stahl, Vet Dermatol 2013)

Dermatitis Atópica CaninaCeramidas en el Estrato Córneo

Filagrina

(Kabashima K, J Dermatol Science 2013)

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de la Filagrina (FLG)

Anormal carboxyterminus de FLG en 22-44% de los perros con DA

Sugieren mutaciones de pérdidad de función de la FLG

(Chervet, Exp Dermatol 2010)

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de la Filagrina

(Santoro, NAVDF 2010 - Vet Dermatol 2013)

Reducción de FLG tras reto de ácaros en perros sensibilizados

Normalización después de la resolución de las lesiones

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de Caspase-14

Control Atopic Beagles

Caspase-14 es crucial para el metabolism de la filagrina

Expression de Caspase-14 estas reducida en Beagles atópicos

(Marsella R. et al. The Vet J 2016)

–Pero….

No se han confirmado que las mutaciones en FLG existen en los perros con Dermatitis Atópica

• No existe una correlación inversa entre la severidad de los

signos clínicos y la expresión de filagrina

• Se desconoce la relevancia clínica de la filagrina en DA canina

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de la Corneodesmosina

Alteración de CDSN tras reto de ácaros en perros sensibilizados

Expresión normal de E-cadherina, Antidesmogleína-1 & Desmocolina-1

(Olivry, ESVD-ECVD 2013)

Courtesy: T. Olivry

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de la Claudina-1

Alteración de CLDN1 tras reto de ácaros en perros sensibilizados

(Olivry, ESVD-ECVD 2013)

Courtesy: T. Olivry

Dermatitis Atópica CaninaExpresión de la Claudina-1

(Roussell AJJ et al. The Can J Vet Res 2015)

Redución de Claudina-1 en piel normal de perros atopicos

Dermatitis Atópica Modelo CaninoExpresión de la Z0-1 y Ocludina

(Kim Ha-Jung et al. Vet Dermatol 2016)

Redución de ZO-1 y Ocludina en piel normal de perros atopicos

Occludin

Claudin

ZO-1

(Zonula

Oclludens)

Normal Atopic Neg Control

¿Cuál es el Foco Principal de

Restauración de la Barrera Cutánea

en la Dermatitis Atópica Humana?

Terapia de Emulsión

La Hidratación!!!

(J Allergy Clin Immunol 2014 134(4): 818–823)

De la Terapia Reactiva a la

Terapia Proactiva

Terapia Reactiva Terapia Proactiva

La intervención temprana puede prevenir la Dermatitis Atópica?

Devillers ACA, Oranje AP. British J Dermatol 2006

RolandRemling et al. Dermatology 2002

Simpson EL. et al. J Allergy and Clin Immunol 2014

La terapia diaria de emolientes

en niños muy predispuestos a

DA mostro un riesgo menor

de desarollo de DA cuando

comparados a los niños que no

recebiran tratamiento

¿La terapia de lípidos puede ayudar a

restaurar las anomalías en la barrera

cutánea en perros atópicos?

Olivry et al. Vet Dermatol 2010

Dermatitis Atópica CaninaSuplementación Oral de Ácidos Grasos

(Marsh, Vet Dermatol 2000)

Suplementación oral con Aceite de Cártamo por 9 semanas

(75% ácido linoleico)

La administración oral de ácidos grasos

aumenta el brillo y reduce PATE

Brillo PATE

La administración oral de ácidos grasos

aumenta lípido lamelar en el EC

% lip

id lam

ella

e in low

er

SC

inte

rcellu

lar

spaces

(Popa, Vet Res Comm 2011)

4-8 ml/perro8 semanas

Dermatitis Atópica CaninaSuplementación Oral de Ácidos Grasos

Dermatitis Atópica CaninaAplicación de Lípidos Cutáneos

(Piekutowska, J Comp Pathol 2008)

Complejo de lípidos tópicos aumenta lípido lamelar en el EC

&“normaliza” los lípidos en el EC

Ceramidas, Ácidos Grasos, Colesterol

6 aplicaciones, cada 3 días

(Popa, Clin Exp Allergy 2012)

Dermatitis Atópica CaninaAplicación de Lípidos Cutáneos

ceramidas, ácidos grasos, colesterol

cada 3 días por 4 semanas (4 zonas)

32 perros con DA

(Marsella, Int J Appl Res Vet Med 2013)

* ns

Piel Lesionada Prurito

Dermatitis Atópica CaninaCrema Hidratante a base de Ceramida

(Jung JY et al. J Vet Sci 2015)

Antes Después

Crema hidratante restauró la capa lipídica del EC

y mejoró PRURITO, PATE y CADESI

Dermatitis Atópica CaninaEstrato Esfingolípido SPE-1

(Cerrato S. et al. The Vet J 2016)

SPE-1 contribuyó a la formación de un EC bien organizado

en un modelo in vitro de la piel canina

Blaskovic M et al. Vet Dermatol 23, 2012

Aplicaciones tópicas semanales

Dermoscent E6 o Placebo

Mehora significativa en CADESI y Prurito

en Dermatitis Atópica Canina leve y severa

Falta de grupo de control

Falta de comparación entre grupos

Falta de reporte sobre la magnitud del beneficio

Falta de control de los ácidos grasos dietários

Dermatitis Atópica CaninaEstudos con los Lípidos Tópicos

Evidencia de baja calidad de benefíciosclínicos no-concluyentes de la terapiatópica con lípidos para perros con DA

¿La terapia de lípidos puede ayudar a

restaurar las anomalías en la barrera

cutánea en perros atópicos?

Lipidos que uso en mis pacientes...

¿Y la terapia anti-inflamatória?Tienen algun efecto en la barrera

cutánea?

(Nam, J Vet Science 2012)

Reducción significativa en PATE tras mejora en lesiones de piel

Vapometer 3M

Technologías Delfin

Camera cerrada

0.0584% hydrocortisona aceponato

1 vez por día de 7 a 14 días

Dermatitis Atópica CaninaGlucocorticoides

(Cornegliani, Vet Dermatol 2012)

PATE aumentada en DA activa

PATE normalizada en remisión

Vapometer 3M

Delfin Technologies

Camera cerrada

Dermatitis Atópica CaninaInmunoterapia Específica o Ciclosporina

La Dieta y La Barrera en Perros… ¿Qué sabemos?

En concentraciones completadas reducio el PATE

en perros después de 9 semanas

Nicotinamida, Pantotenato, Histidina,

Inositol y Colina en la Dieta

Y Los Probioticos?

El tratamiento con PROBIÓTICOS a

edad temprana NO ALTEROU la expresión de

Filagrina en los Beagles atópicos

PETA

Déficit de

Filagrina y

Lípidos

Entrada de

Alérgenos y

Patógenos

Aumenta

el riesgo de

Infecciones

Piel Seca y

descamada

Piel

Atópica

Barrera Cutánea en DA CaninaResumen

– Existe una barrera defectuosa en perros con DA :• PETA aumentada

• Lípido lamelar anormal

• Reducción en el contenido de ceramidas

• Anomalías en la composición de las ceramidas

• Anomalías en las proteínas epidermales superiores

– Retos con alergenos incrementan cambiosestructurales en perros sensibilizados y remisiónde lesiones normaliza los defectos

– Un tratamiento efectivo parece reducir la PETA

– ¿Existe un defecto primario en perros con DA?

– ¿Perros atópicos tiene mutaciones en filagrina?

– ¿Cuales son las mejores intervenciones enfocadasen la barrera con el beneficio clínico óptimo paralos perros con DA?

– ¿Restaurar una barrera cutánea normal proveealgún beneficio clínico además del estándar de cuidado con terapia anti-inflamatoria?

Barrera Defectuosa en DA CaninaPerspectivas Futuras

Tratamiento de la Dermatitis AtópicaCanina es Multidimensional!!

• Identificar los posibles factores desencadenantes

• Reducir la inflamación

• Controlar el prurito

• Tratar las infecciones secundarias

• Mejorar la función de la barrera cutánea

¡Muchas gracias!

al Dr. Prof. T. Olivry

por compartilhar

resumen de los estudos y graficos!

Bonito, Brazil