katzung farmacologia 12a capitulo muestra c056 toxicologial

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Los seres humanos viven en un entorno químico e inhalan, ingieren o absorben por la piel muchas de las sustancias presentes en él. La toxico-logía es la rama de la ciencia que se ocupa de los efectos nocivos de tales sustancias, en todos los sistemas vivos. Sin embargo, en el área biomé-dica, el toxicólogo se ocupa más bien de los efectos adversos en los seres humanos, que son consecuencia de la exposición a fármacos y drogas y otras sustancias, y también la inocuidad o el riesgo que implica su uso.

Toxicología ocupacionalEsta especialidad se enfoca en las sustancias químicas presentes en el sitio de trabajo. Entre sus tareas más importantes figuran identificar los posibles agentes dañinos; detectar las enfermedades agudas y cró-nicas que causan; definir las circunstancias en las que se pueden usar en forma inocua; y evitar la absorción de cantidades nocivas de tales sustancias. La toxicología ocupacional puede también definir y ocu-parse de programas para vigilar a los trabajadores expuestos, y el entorno en que laboran. Se han elaborado límites de regulación y directrices voluntarias para definir las concentraciones ambientales seguras de aire respecto de muchas sustancias presentes en el sitio de trabajo. Los organismos gubernamentales y otros del más alto nivel

en todo el mundo han elaborado normas de salud y seguridad para el sitio laboral, que incluyen límites de la exposición a corto y largo plazos de los trabajadores. Dichos límites de exposición permisibles (PELS, permissible exposure limits) tienen fuerza legal. En la página electrónica del OSHA, http://www.osha.gov, se localizan copias de los estándares de dicha organización (OSHA, United States Occupational Safety and Health Administration). En el portal electró-nico http://www.msha.gov están disponibles estándares de la United States Mine Safety and Health Administration (MSHA). Las organiza-ciones de voluntarios como la American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) preparan de forma periódica listas de valores límite (TLV, threshold limit values) de muchas sustancias químicas. Las directrices se actualizan en forma periódica, aunque los mecanismos reguladores en Estados Unidos no se actualizan, salvo en algunas circunstancias extraordinarias. Las directrices de las TLV son útiles como puntos de referencia en la valoración de posibles exposi-ciones en el sitio de trabajo. Se pueden obtener copias de las listas actuales en la página electrónica de ACGIH, http://www.acgih.org.

Toxicología ambientalLa toxicología ambiental se ocupa de las posibles repercusiones nocivas de las sustancias químicas en los organismos vivos, presentes en la forma de contaminantes ambientales. El término “ambiente”

SEcción iX TOXicOLOGÍA

Introducción a la toxicología: ocupacional y ambientalDaniel T. Teitelbaum, MD∗

*El autor agradece las contribuciones del Dr. Gabriel L. Plaa, autor de esta sección en la edición anterior.

c a p í T u l o

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1002 SEcción iX Toxicología

El riesgo se define como la frecuencia esperada de que aparezca un efecto nocivo “indeseable” por la exposición a un agente químico o físico. Para calcular dicha variable es preciso recurrir a datos de dosis/respuesta y extrapolaciones hechas a partir de las relaciones observadas de las respuestas esperadas para la dosis, que se producen en situaciones reales de exposición. Entre los principales factores limitantes se encuentran la buena calidad y la idoneidad de los datos biológicos usados en tales determinaciones.

Vías de exposición Las vías de penetración de sustancias químicas en el organismo difie-ren en situaciones de exposición diversas. En el entorno industrial, la vía principal es la inhalación. La vía transdérmica es muy impor-tante y tiene menor trascendencia la ingestión de sustancias. En consecuencia, es necesario establecer medidas de prevención primaria para disminuir o eliminar la absorción por inhalación o por contacto directo. Los contaminantes atmosféricos penetran por inhalación y por el contacto transdérmico. Los contaminantes en agua y tierra se absorben por inhalación, ingestión y contacto con la piel.

Duración de la exposiciónLas reacciones tóxicas difieren en términos cualitativos con base en la duración de la exposición. Se considera una exposición aguda la que ocurre una o varias veces en un lapso breve, de segundos a uno o dos días. Las exposiciones múltiples que persisten por un tiempo mayor se califican como crónicas. En el entorno ocupacional se producen los dos tipos de exposición, que son la aguda (como una descarga accidental) y la crónica (como la manipulación repetitiva de una sustancia química). La exposición a sustancias presentes en el entorno, como los contaminantes del aire y el agua, suele ocasionar exposición crónica, pero las grandes descargas químicas pueden provocar exposición masiva y aguda de la población, con consecuen-cias graves o letales.

CONSIDERACIONES AMBIENTALES

Son importantes algunas características químicas y físicas para deter-minar el peligro potencial que implican los tóxicos ambientales. Además de la información de sus efectos en organismos diferentes, son esenciales los conocimientos de las propiedades siguientes para anticipar el efecto o trascendencia ambiental: la capacidad de degra-dación de la sustancia; su movilidad a través del agua, el aire y la tierra; el hecho de que se produzca o no bioacumulación; y su trans-porte y bioamplificación en cadenas alimentarias. (Véase el recuadro Bioacumulación y bioamplificación.) Las sustancias que son degra-dadas de forma parcial (por vías abiótica o biótica) persisten en el ambiente y se acumulan. Entre los ejemplos típicos de ellas figuran los contaminantes orgánicos persistentes (POP, persistent organic pollutants) como los bifenilos policlorados y sustancias similares. Las sustancias lipófilas, como las de los plaguicidas organoclorados de uso común en épocas pasadas (como el DDT), tienden a acumularse en la grasa corporal y dejar residuos en tejidos. Estos últimos y sus metabolitos, si se liberan con gran lentitud por largo tiempo, pueden tener efectos adversos crónicos como trastornos endocrinos. Si la sustancia tóxica está incorporada en la cadena alimentaria, la bioam-plificación tiene lugar conforme una especie alimente a otras y así concentre tal sustancia. Los seres humanos están en el vértice de la

comprende todo el entorno que rodea a cada organismo individual, en particular el aire, la tierra y el agua. Los seres humanos se han considerado la especie a la que hay que prestar atención particular, pero otras especies también poseen importancia notoria como desti-natarias de los intentos de bienestar biológico y ecológico.

La contaminación del aire es producto de la industrialización, desarrollo tecnológico e incremento de la urbanización. Los seres humanos también pueden estar expuestos a sustancias utilizadas en el entorno agrícola como insecticidas o en la preparación de alimen-tos, que pueden persistir en la forma de residuos o ingredientes de productos alimenticios. En Estados Unidos, todo lo referente a la contaminación del aire se halla bajo la regulación de la Environmental Protection Agency (EPA), y las normas se fundan en consideraciones de salud y estética. En la página electrónica http://www.epa.gov se publican cuadros de aspectos de regulación de contaminantes del aire y de otra índole, relacionados con el mismo tema. Muchos esta-dos de la Unión Americana cuentan con normas particulares de contaminantes del aire que pueden ser más rigurosas que las de la EPA. Otras naciones y algunas organizaciones de alto nivel cuentan con normas sobre la contaminación del aire.

La United Nations Food and Agriculture Organization y la World Health Organization (FAO/WHO) Joint Expert Commission on Food Additives adoptaron el término consumo diario aceptable (ADI, acceptable daily intake) para señalar el “ingreso” diario de una sustancia en los alimentos (consumo o ingestión), que dura toda la vida, y que al parecer no ocasiona riesgo advertible. Las directrices se revaloran conforme se cuenta con nueva información; en Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) y el Department of Agriculture son los encargados de las normas sobre contaminantes como insecticidas, drogas, fármacos y sustancias químicas en los alimentos. Han surgido graves problemas internacionales por el tránsito de una nación a otra de alimentos contaminados o adulte-rados provenientes de países cuyas normas y cumplimiento de leyes sobre alimentos y fármacos puros son indulgentes o nulos.

EcotoxicologíaEsta especialidad se ocupa de los efectos tóxicos de sustancias químicas y agentes físicos en poblaciones y comunidades de organismos vivos dentro de ecosistemas definidos; comprende las vías de transferencia de tales agentes y sus interacciones con el entorno. La toxicología tradicio-nal estudia los efectos tóxicos en organismos individuales, en tanto que la ecotoxicología se enfoca en las consecuencias nocivas que tienen en poblaciones de organismos vivos o en los ecosistemas.

TÉRMINOS Y DEFINICIONES EN TOXICOLOGÍA

Peligro y riesgoEl peligro es la capacidad de un agente químico para infligir daño en una situación o circunstancia particulares; aspectos fundamentales son las características y condiciones del uso y la exposición. Para valorar el peligro se necesitan conocimientos de la toxicidad inhe-rente de la sustancia y las cantidades a las que puede estar expuesta la persona. Los seres humanos pueden utilizar algunas veces sustan-cias que pueden ser tóxicas, siempre y cuando se definan y respeten las condiciones necesarias para reducir al mínimo su absorción. No obstante, el término “peligro” suele ser descriptivo y basado en per-cepciones subjetivas y no en valoraciones objetivas.

cAPÍTULO 56 Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental 1003

pirámide alimentaria; pueden estar expuestos a cargas del contami-nante muy concentrado, merced a la bioacumulación y la bioampli-ficación. Los contaminantes de mayor trascendencia ambiental son poco degradables; son relativamente móviles en el aire, el agua y la tierra; y presentan bioacumulación y bioamplificación.

■ SUSTANCIAS QUÍMICAS ESPECÍFICAS

CONTAMINANTES ATMOSFÉRICOS

En promedio, 98% de la contaminación atmosférica proviene de cinco sustancias importantes (las cifras son aproximadas): monóxido de carbono (CO, 52%); óxidos de azufre (14%), hidrocarburos (14%); óxidos de nitrógeno (14%) y partículas sólidas (4%). El origen de tales contaminantes incluye los medios de transporte, industrias, generación de electricidad, calefacción de interiores y eliminación de desechos. El dióxido de azufre y los humos que son consecuencia de la combustión incompleta del carbón mineral se han vinculado con efectos adversos agudos, en particular en los ancianos y personas con antecedentes de cardiopatías o neumopa-tías. Se ha aseverado que la contaminación atmosférica es un factor que contribuye a la bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, enfisema pulmonar, asma bronquial y cáncer de pul-món. Las normas de la EPA respecto de dichas sustancias son válidas para el entorno general y las de la OSHA para la exposición en el sitio de trabajo.

Monóxido de carbonoEl monóxido de carbono (CO) es un gas incoloro, insípido, inodoro y no irritante, producto secundario de la combustión incompleta. La concentración promedio de dicho gas en la atmósfera es de 0.1 par-tes por millón (ppm); en zonas de intenso tránsito vehicular, la concentración puede ser mayor de 100 ppm. En el cuadro 56-1 se incluyen las concentraciones recomendadas para 2008 (TLV-TWA y TLV-STEL).

A. Mecanismo de acciónEl monóxido de carbono se combina de manera reversible con los sitios de fijación de oxígeno de la hemoglobina y tiene una afinidad por dicho pigmento 220 veces mayor de la que posee el oxígeno. La carboxihemoglobina, el producto formado, no es capaz de transportar oxígeno; aún más, la presencia de ese compuesto interfiere en la diso-ciación de oxígeno de la oxihemoglobina restante, y con ello reduce la transferencia de dicho gas a los tejidos. Los órganos más afectados son el cerebro y el corazón. Los adultos normales no fumadores tienen niveles de carboxihemoglobina menores de la saturación de 1% (1% de la hemoglobina total se encuentra en forma de carboxihemoglo-bina); dicho nivel se ha atribuido a la formación endógena de CO, a partir de la catabolia del hem. Los fumadores pueden tener una saturación de 5 a 10%, según sea la intensidad de su tabaquismo. Una persona que respira aire con 0.1% de CO (1 000 ppm) tiene una concentración de carboxihemoglobina de 50%, en promedio.

B. Efectos clínicos

Los signos principales de la intoxicación por CO son los de la hipoxia, que evolucionan en el orden siguiente: 1) deficiencia psicomotora; 2) cefalea y sensación de opresión en la zona temporal; 3) confusión y disminución de la agudeza visual; 4) taquicardia, taquipnea, síncope y coma, y 5) coma profundo, convulsiones, choque e insuficiencia respiratoria. Se observa una gran variación en las respuestas individua-les a una concentración particular de carboxihemoglobina. Las cifras menores de 15% de dicho compuesto pueden producir cefalea y malestar general; si aumenta a 25%, muchos trabajadores refieren cefalea, fatiga, acortamiento de la atención y pérdida de la coordina-ción motora fina. La persona presenta colapso y síncope con canti-dades cercanas a 40%, y si éstas rebasan 60% puede morir como consecuencia del daño irreversible del cerebro y el miocardio. Los efectos clínicos pueden agravarse por el trabajo pesado, grandes alturas y temperaturas altas del entorno. La intoxicación por CO suele consi-derarse como una variante de la toxicidad aguda, pero algunos datos señalan que la exposición por largo tiempo a concentraciones bajas de dicho gas puede ocasionar efectos adversos, entre ellos la aparición de coronariopatía ateroesclerótica en fumadores. El feto puede ser muy susceptible a los efectos de la exposición al monóxido de carbono.

Bioacumulación y bioamplificación

Si la cantidad de un contaminante perdurable que recibe un orga-nismo excede su capacidad de metabolizarlo o excretarlo, tal sustan-cia se acumula en sus tejidos, un proceso llamado bio acu mulación.

Algunas veces casi no se detecta en el agua la concentración de un contaminante, pero puede amplificarse cientos o miles de veces conforme tal sustancia recorre la cadena alimentaria, un proceso denominado bioamplificación.

La bioamplificación de los bifenilos policlorados (PCB) en los Grandes Lagos de Estados Unidos se ilustra por las siguientes cifras de residuos, publicadas por Environment Canada, notificación del gobierno de ese país, y por otras fuentes.

De este modo, la bioamplificación de este compuesto en la cadena alimentaria, que comienza con el fitoplancton y termina con las gaviotas, es casi de 50 000 veces. Los animales domésticos

y los seres humanos pueden consumir peces de los Grandes Lagos y con ello incorporar a su organismo los residuos de PCB comentados.

Fuente

Concentración de PCB (partes por millón)1

Concentración relativa con el fitoplancton

Fitoplancton 0.0025 1

Zooplancton 0.123 49.2

Eperlano arcoiris 1.04 416

Trucha de lago 4.83 1 932

Gaviota 124 49 6001Fuentes: Environment Canada, The State of Canada’s Environment, 1991, Government of Canada, Ottawa; y otras publicaciones. PCB, bifenilos policlorados.


C. TratamientoEn casos de intoxicación aguda es esencial apartar a la persona de la fuente de exposición y emprender medidas para conservar su respi-ración y, como paso siguiente, administrar oxígeno (antagonista específico de CO) dentro de los límites de toxicidad de este gas. Con aire ambiental y una atmósfera de presión, la vida media de elimina-ción del monóxido es de unos 320 min; con oxígeno puro (100%), dicha variable disminuye a 80 min y con oxígeno hiperbárico (2 a 3 atmósferas) la cifra puede descender a unos 20 min. Si es posible contar con facilidad con una cámara hiperbárica de oxígeno, debe utilizarse para tratar a personas con intoxicación grave por CO; sin embargo, subsisten dudas en cuanto a su eficacia. La recuperación progresiva en caso de intoxicación por CO tratada de forma eficaz (incluso si es muy intensa) suele ser completa, aunque algunas per-sonas muestran deficiencias que persisten por largo tiempo.

Dióxido de azufreEl dióxido de azufre (SO2) es un gas irritante e incoloro generado en especial por combustión de combustibles fósiles azufrados. Las TLV de 2008 se muestran en el cuadro 56-1.

A. Mecanismo de acciónEl SO2, al entrar en contacto con membranas húmedas, forma ácido sulfuroso, que causa irritación intensa de los ojos, mucosas y piel. En promedio, 90% de dicho gas inhalado se absorbe en las vías respira-torias altas, el sitio de sus efectos principales. La inhalación de SO2 produce broncoconstricción en la que, al parecer, intervienen los reflejos simpáticos y la alteración del tono del músculo liso. La expo-sición a 5 ppm de SO2 durante 10 minutos hace que aumente la resistencia al flujo respiratorio en casi todos los seres humanos; se ha señalado que la exposición a 5 a 10 ppm causa broncoespasmo

intenso; se ha calculado que 10 a 20% de la población de adultos jóvenes sanos reacciona incluso a concentraciones menores. En tra-bajadores se ha señalado el fenómeno de adaptación a concentracio-nes irritantes. No obstante, estudios actuales no han confirmado la existencia de dicho fenómeno. Los asmáticos son especialmente sensibles al dióxido de azufre.

B. Efectos clínicos y tratamiento Los signos y síntomas de intoxicación comprenden irritación de los ojos y la nariz, tos, producción de esputo mucoide o espumoso, disnea y dolor torácico. En los asmáticos, la exposición a dicho gas puede ocasionar una crisis asmática. Si se ha producido exposición muy intensa algunas veces se observa edema pulmonar de comienzo tar-dío. Los efectos acumulativos por la exposición a largo plazo, a una concentración baja de SO2, no son perceptibles, en particular en seres humanos, aunque se han vinculado con agravamiento de enfer-medad cardiopulmonar crónica. Si se produce la exposición combi-nada de aire atmosférico con grandes cargas de partículas sólidas y SO2, la mezcla irritante puede agravar la respuesta respiratoria de tipo tóxico. El tratamiento no es específico del dióxido de azufre, pero depende de las maniobras terapéuticas utilizadas para combatir la irritación de las vías respiratorias y el asma.

Óxidos de nitrógenoEl dióxido de nitrógeno (NO2) es un gas irritante pardusco que se genera a veces en los incendios. También se forma a partir de ensi-lado fresco; la exposición de granjeros al NO2 dentro de un silo cerrado puede producir la enfermedad de los trabajadores de silos. Las TLV de 2008 se incluyen en el cuadro 56-1.

A. Mecanismo de acciónEl dióxido de nitrógeno es una sustancia relativamente insoluble que irrita los pulmones en un plano profundo y puede causar edema de estos órganos. En la exposición aguda, las células más afectadas son las de tipo I de los alvéolos. Si la exposición es mayor se lesionan las células alveolares de tipos I y II. La exposición a 25 ppm de NO2 provoca irritación en algunas personas y la que ocurre con 50 ppm origina irritación moderada de ojos y vías nasales. Si la exposición a 50 ppm dura una hora, puede ocasionar edema de pulmones y tal vez lesiones subagudas o crónicas de dichos órganos; 100 ppm pue-den precipitar edema pulmonar y muerte.

B. Efectos clínicos y tratamientoLos signos y síntomas de la exposición aguda de NO2 comprenden irritación de los ojos y las vías nasales, tos, esputo mucoso o espumoso, disnea y dolor retroesternal. En término de 1 a 2 h puede aparecer edema de pulmones. En algunos sujetos, los signos clínicos pueden desaparecer en unas dos semanas y algunas veces puede surgir una segunda fase en que la intensidad se agrava de manera repentina, que abarca edema pulmonar repetitivo y destrucción fibrótica de bronquio-los terminales (bronquiolitis obliterante). La exposición de animales de laboratorio a 10 a 25 ppm de NO2 por largo tiempo ha originado cam-bios enfisematosos, y por ello suscitan preocupación los efectos crónicos en los seres humanos. No se cuenta con tratamiento específico de la intoxicación aguda por NO2, y se recurre a las medidas terapéuticas para tratar la irritación pulmonar profunda y el edema pulmonar no cardió-geno; entre ellas figura conservar el intercambio gaseoso, con oxigena-ción y ventilación alveolar adecuadas. Los fármacos que pueden usarse incluyen broncodilatadores, sedantes y antibióticos.

CuADRO 56–1 Listas de valores límite (TLV) de algunos contaminantes y solventes comunes en la atmósfera

TLV (ppm)

Compuesto TWA1 STEL2

Benceno 0.5 2.5

Monóxido de carbono 25 NA

Tetracloruro de carbono 5 10

Cloroformo 10 NA

Dióxido de nitrógeno 3 5

Ozono 0.05 NA

Dióxido de azufre 2 5

Tetracloroetileno 25 100

Tolueno 50 NA

1,1,1-Tricloroetano 350 450

Tricloroetileno 50 100

1TLV-TWA (promedio ponderado de tiempo) es la concentración correspondiente a un día normal de 8 h o una semana de 40 h, en las cuales los trabajadores pueden estar expuestos de forma repetida, sin mostrar efectos adversos.2TLV-STEL (límite de exposición a corto plazo) es la concentración máxima de la que no se debe exceder en ningún momento, durante un periodo de exposición de 15 min.

NA, no se ha asignado cantidad alguna.


OzonoEl ozono (O3) es un gas irritante azuloso presente en la atmósfera y desempeña una función de absorción importante de los rayos ultra-violeta. En el sitio laboral puede estar presente alrededor de equipo eléctrico de alto voltaje y de aparatos que lo producen, utilizados en la purificación de aire y agua. Es también un oxidante importante en el aire contaminado de las ciudades. Se ha detectado un gradiente casi lineal entre la exposición (1 h, y 20 a 100 ppb) y la respuesta. En el cuadro 56-1 se señalan las TLV de 2008.

A. Efectos clínicos y tratamientoEl ozono irrita las mucosas y la exposición leve a él irrita las vías respiratorias superiores. La exposición intensa causa irritación pro-funda de pulmones con edema de éstos, si la inhalación incluye concentraciones suficientes. La penetración del ozono en los pulmo-nes depende del volumen ventilatorio y por consiguiente el ejercicio incrementa la cantidad de ozono que llega a la zona distal de dichos órganos. Algunos de los efectos del ozono se asemejan a los que causa la radiación y ello sugiere que la toxicidad por ese gas puede ser efecto de la formación de radicales libres reactivos. El ozono origina respiración superficial y rápida, y disminución de la disten-sibilidad pulmonar. También se observa mayor sensibilidad de los pulmones a sustancias broncoconstrictoras.

La exposición a alrededor de 0.1 ppm de O3, por 10 a 30 min, irrita y reseca la faringe; por arriba de esa cifra se observan cam-bios en la agudeza visual, dolor retroesternal y disnea. La función pulmonar se deteriora en concentraciones mayores de 0.8 ppm y se han observado hiperreactividad e inflamación de las vías respi-ratorias.

La respuesta de los pulmones al ozono es dinámica. Los cambios morfológicos y bioquímicos son consecuencia de lesión directa y de respuestas secundarias al daño inicial. La exposición de animales por largo tiempo al ozono genera cambios morfológicos y funcionales en los pulmones; en diversas especies, incluidos los seres humanos, expuestas a concentraciones mayores de 1 ppm, se advierten bron-quitis crónica, bronquiolitis, fibrosis y cambios enfisematosos. No existe tratamiento específico contra la intoxicación aguda por ozono y el tratamiento depende de las mismas medidas utilizadas contra la irritación pulmonar grave y el edema pulmonar no cardiógeno (véase antes la sección Óxidos de nitrógeno).

DISOLVENTES

Hidrocarburos alifáticos halogenadosLos compuestos de esta categoría tuvieron alguna vez uso amplio como disolventes industriales, agentes desengrasantes y productos de limpieza. Comprenden el tetracloruro de carbono, cloroformo, tri-cloroetileno, tetracloroetileno (percloroetileno) y el 1,1,1-tricloroetano (metilcloroformo). Sin embargo, ante la posibilidad de que los hidrocarburos alifáticos halogenados sean carcinógenos para los seres humanos, desde hace mucho se han retirado de sitios laborales el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno. Se utilizan aún el perclo-roetileno y el tricloroetano para limpieza en seco y desgrasado, pero es muy probable que en el futuro también se abandone su empleo. La International Agency for Research Against Cancer (IARC) considera que la limpieza en seco es una actividad carcinógena de clase 2B. También se han utilizado en sitios laborales y en productos para el

consumidor, alifáticos fluorados como los freones y compuestos muy similares, pero ante el daño ambiental grave que causan su uso ha sido limitado o eliminado por acuerdos internacionales. Los di -solventes alifáticos halogenados de uso común también ocasionan problemas graves como contaminantes persistentes del agua, y se les detecta de forma amplia en aguas freáticas y en agua potable como consecuencia de técnicas de eliminación deficientes.

Consúltese el cuadro 56-1 para conocer las TLV recomendadas.

A. Mecanismo de acción y efectos clínicosEn animales de laboratorio, los hidrocarburos halogenados causan depresión del sistema nervioso central, daño de hígado y riñones y un grado moderado de cardiotoxicidad. Algunos también son carci-nógenos para animales y quizá también lo sean para los seres huma-nos. Según el US National Toxicology Program, el tricloroetileno y el tetracloroetileno “se prevé razonablemente que puedan ser carcinó-genos para seres humanos”, y también la IARC los considera como probables carcinógenos de clase 2A para las personas. Estos hidro-carburos provocan depresión en el sistema nervioso central en per-sonas y el más potente es el cloroformo. La exposición por largo tiempo al tetracloroetileno, y tal vez al 1,1,1-tricloroetano, causa deficiencias de la memoria y neuropatía periférica. Los efectos tóxi-cos en el hígado también son problemas frecuentes en seres humanos después de exposición aguda o crónica y en la serie de compuestos el más potente es el tetracloruro de carbono, en ese sentido. En las personas expuestas al tetracloruro de carbono, cloroformo y triclo-roetileno pueden surgir efectos tóxicos en riñones. Con el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el tricloroetileno y el tetracloroetileno se han observado efectos carcinógenos en estudios de exposición per-manente realizados en ratas y ratones y también en algunos estudios estadísticos en seres humanos. En las revisiones de las publicaciones estadísticas de exposición ocupacional de trabajadores a disolventes hidrocarburos alifáticos halogenados, incluidos el tricloroetileno y el tetracloroetileno, se han detectado vínculos significativos entre la exposición a dichos agentes y los cánceres de riñones, próstata y testículos. También se ha observado un mayor número de casos de otros cánceres, pero su incidencia no ha alcanzado relevancia estadística.

B. TratamientoNo existe tratamiento específico de la intoxicación aguda por expo-sición a hidrocarburos halogenados y las medidas terapéuticas de -penden del órgano o sistema afectados.

Hidrocarburos aromáticosEl benceno se utiliza por sus propiedades disolventes y como un compuesto intermediario en la síntesis de otras sustancias químicas. Las TLV recomendadas para 2008 se incluyen en el cuadro 56-1. El benceno es todavía un componente importante de la gasolina y está presente en las de calidad superior, en concentraciones incluso de 2%. En climas fríos como el de Alaska, las concentraciones de ben-ceno en la gasolina pueden llegar a 5%. El PEL fijado por OSHA es de 1 ppm en el aire y 5 ppm como límite para la exposición cutánea. En Estados Unidos, el National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) y otras organizaciones han recomendado dismi-nuir los límites de exposición al benceno a 0.1 ppm, ya que con los límites de exposición permisibles actuales puede surgir un número excesivo de cánceres hematológicos. El efecto tóxico inmediato del


benceno es la depresión del sistema nervioso central y puede ser letal la exposición a 7 500 ppm durante 30 min. La exposición a concen-traciones mucho mayores de 3 000 ppm pueden causar euforia, náusea, problemas locomotores y coma; con concentraciones de 250 a 500 ppm pueden aparecer vértigo, somnolencia, cefaleas y náusea. No existe tratamiento específico contra los efectos tóxicos agudos de este disolvente.

La exposición al benceno por largo tiempo puede ocasionar efectos tóxicos muy graves y el más notable es el daño a la médula ósea; con exposiciones prolongadas pueden observarse anemia aplásica, leucope-nia, pancitopenia y trombocitopenia y también leucemia. La exposi-ción a niveles mucho menores durante largo tiempo se ha vinculado con la aparición de leucemia de diversos tipos y también de linfomas, mieloma y síndrome mielodisplásico. Estudios recientes han señalado la aparición de leucemia después de exposición incluso de 2 ppm/año. Los mieloblastos pluripotenciales en la médula ósea son al parecer el “sitio de acción” del benceno o sus metabolitos y también pueden serlo otros blastos. Los datos epidemiológicos confirman un vínculo causal entre la exposición al benceno y una mayor incidencia en tra-bajadores. Casi todas las organizaciones clasifican dicho disolvente como carcinógeno demostrado para seres humanos.

El tolueno (metilbenceno) no posee las propiedades mielotóxicas del benceno ni se le ha vinculado con leucemia. Sin embargo, de -prime el sistema nervioso central e irrita la piel y los ojos. Tiene también efecto fototóxico. Véase el cuadro 56-1 para conocer su TLV. La exposición a 800 ppm puede provocar fatiga intensa y ataxia; 10 000 ppm producen inconsciencia a muy breve plazo. Los efectos de la exposición al tolueno por largo tiempo no se han defi-nido, dado que los estudios en seres humanos que señalan efectos conductuales se ocupan más bien de exposición a varios disolventes. Sin embargo, en estudios ocupacionales limitados y en trabajadores expuestos también a otros disolventes, no se han observado interac-ciones metabólicas ni modificación de los efectos del tolueno. Los grados menos depurados del tolueno contienen benceno.

El xileno (dimetilbenceno) ha sustituido al benceno en muchas operaciones de desengrasado con disolventes. A semejanza del tolueno, los tres xilenos no poseen las propiedades mielotóxicas del benceno

ni se les ha vinculado con leucemia. El xileno deprime el sistema nervioso central e irrita la piel. Grados menos depurados de xileno contienen benceno. Las TLV-TWA y TLV-STEL calculados son 100 y 150 ppm, de forma respectiva.

PLAGuICIDAS

Plaguicidas organocloradosLos compuestos de esta categoría suelen clasificarse en cuatro gru-pos: diclorodifeniltricloroetano (DDT, clorofenotano) y sus análo-gos; hexacloruros de benceno, ciclodienos y toxafenos (cuadro 56-2). Son compuestos arilos, carbocíclicos o heterocíclicos que contienen moléculas de cloro. Los compuestos individuales presen-tan amplias diferencias en su biotransformación y capacidad de almacenamiento en tejidos, y por ello no siempre hay relación entre sus efectos tóxicos y el almacenamiento. Pueden absorberse a través de la piel, por inhalación o por ingestión. Sin embargo, se advierten notables diferencias cuantitativas entre los derivados; el DDT en solución casi no se absorbe por la piel, en tanto que es muy intensa la absorción del dieldrín por ese órgano. Desde hace mucho ya no se utilizan los plaguicidas organoclorados porque producen graves daños ambientales. En zonas atacadas por paludismo en África toda-vía se emplea en forma muy restringida el DDT para la erradicación de los mosquitos; tal medida ha generado controversias, pero es muy eficaz y quizás subsista en el futuro inmediato. Los residuos de pla-guicidas organoclorados en seres humanos, animales y el entorno constituyen problemas persistentes que aún no se han resuelto.

A. Toxicología en seres humanosLas propiedades tóxicas agudas de todos los plaguicidas organoclo-rados son cualitativamente similares. Interfieren en la inactivación del conducto del sodio en membranas excitables y en muchas neuro-nas dan lugar a la descarga rápida y repetitiva de impulsos. Inhiben el transporte del ion calcio. Los fenómenos anteriores afectan la repolarización e intensifican la excitabilidad de las neuronas. El efecto principal es la estimulación del sistema nervioso central. Con

CuADRO 56–2 Plaguicidas organoclorados

Clase química Compuestos Escala de toxicidad1 ADI

DDT y análogos Diclorodifeniltricloroetano (DDT) 4 0.005

Metoxiclor 3 0.1

Tetraclorodifeniletano (TDE) 3 …

Hexacloruros de benceno Hexacloruros de benceno (BHC; hexaclorociclohexano) 4 0.008

Lindano 4 0.008

Ciclodienos Aldrina 5 0.0001

Clordano 4 0.0005

Dieldrina 5 0.0001

Heptaclor 4 0.0001

Toxafenos Toxafeno (camfeclor) 4 …

1Escala de toxicidad: dosis letal probable para ingestión de seres humanos, clase 3 = 500 a 5 000 mg/kg; clase 4 = 50 a 500 mg/kg; y clase 5 = 5 a 50 mg/kg. (Véase Gosselin et al, 1984.)

ADI, consumo diario aceptable (mg/kg/día).


el uso de DDT, el temblor puede ser la primera manifestación, que quizá se transforme en convulsiones, en tanto que con los demás compuestos las convulsiones constituyen el primer signo de la in -toxicación. No existe tratamiento específico de la intoxicación aguda y las medidas son sintomáticas.

Se han conducido estudios extensos de las posibles propiedades carcinógenas de los plaguicidas organoclorados, y los resultados señalan que la administración por largo tiempo a animales de labo-ratorio provoca una mayor oncogénesis. La alteración de vías endo-crinas constituye el mecanismo propuesto. Es origen de controversias la extrapolación de las observaciones hechas en animales a los seres humanos. Sin embargo, algunos grandes estudios epidemiológicos no identificaron un vínculo significativo entre el peligro de cáncer de mama y las concentraciones séricas de DDE, que es el principal metabolito de DDT. En forma semejante, los resultados de un estu-dio de casos y testigos realizado para investigar la relación entre las concentraciones de DDE y DDT en tejido adiposo de las mamas y el riesgo de cáncer en ellas no reforzó un vínculo positivo. A diferen-cia de ello, investigaciones recientes señalan la relación entre la exposición prepuberal a DDT y el cáncer cerebral. Además, estudios recientes sugieren que en personas que tienen cifras altas de DDE es mayor el riesgo de cáncer testicular. Al parecer, también aumenta en sujetos con mayor cantidad de residuos de oxiclordano el peligro de linfoma no hodgkiniano (NHL). Por esa razón, el mayor peligro de cáncer en personas expuestas a los plaguicidas hidrocarburos halogenados es un aspecto que obliga a concederles atención.

B. Toxicología ambientalSe considera que los plaguicidas organoclorados son sustancias que no desaparecen del medio ambiente. Su degradación es muy lenta en comparación con la de otros plaguicidas y su bioacumulación, en particular en ecosistemas acuáticos, es un hecho probado. Su movilidad en la tierra depende de la composición de ésta; la presen-cia de sustancias orgánicas facilita la absorción de estas sustancias químicas en las partículas de la tierra, en tanto que la absorción es pequeña en suelos arenosos. Una vez absorbidos no se eliminan con facilidad. Estos compuestos inducen anomalías notables en el “equi-librio endocrino” de animales y aves sensibles, además de sus efectos adversos en seres humanos, y por ello se ha prohibido su empleo en muchas zonas.

Plaguicidas organofosforadosLos compuestos de esta categoría, de los cuales se incluyen algunos en el cuadro 56-3, se usan para combatir plagas muy diversas. Son muy útiles cuando se ponen en contacto con los insectos o se utili-zan como productos fitosistémicos, en los cuales la sustancia se introduce en el vegetal y ejerce sus efectos en insectos que se alimen-tan de él. Los plaguicidas de este grupo provienen de compuestos como somán, sarín y tabún, que se sintetizaron como gases neuro-tóxicos (de guerra). Algunos de los compuestos menos tóxicos se utilizan en medicina clínica y veterinaria como antiparasitarios loca-les o sistémicos (caps. 7 y 53). Los productos se absorben por la piel y también por las vías respiratorias y tubo digestivo. Su biotransfor-mación es rápida, en particular si se le compara con la que se observa con los plaguicidas hidrocarburos clorados. Storm y colabo- radores revisaron los límites sugeridos de exposición ocupacional

por inhalación en seres humanos, correspondientes a 30 plaguicidas organofosforados (véase la Bibliografía).

A. Toxicología en seres humanosEn los mamíferos y los insectos, los compuestos de este tipo actúan sobre todo por inhibición de la acetilcolinesterasa, por medio de la fosforilación del sitio esterásico. Los signos y los síntomas que carac-terizan a la intoxicación aguda son efecto de la inhibición de dicha enzima y la acumulación de la acetilcolina; algunos de los productos también ejercen actividad colinérgica directa. Los efectos y su trata-miento se describen en los capítulos 7 y 8 de esta obra. La exposición a estos plaguicidas se ha acompañado de alteraciones de las funcio-nes neurológica y cognitiva y también la aparición de síntomas psi-cológicos de duración variable. Además, algunos datos indican la existencia de un vínculo entre la escasa actividad de arilesterasa y los complejos sintomáticos neurológicos observados en veteranos de la Guerra del Golfo Pérsico. Además de la inhibición de la acetilcoli-nesterasa (y de manera independiente de ella), algunos de los com-puestos son capaces de fosforilar a otra enzima que aparece en el tejido nervioso, la esterasa vinculada con neuropatía; el resultado es la desmielinización progresiva de los nervios más largos y gruesos. A causa de la parálisis y la degeneración axónica, algunas veces se conoce a dicha lesión como polineuropatía tardía inducida por éster de organofosforados (OPIDP, organophosphorus ester-induced delayed polyneuropathy). En algunos sujetos intoxicados se observa una neu-ropatía tardía de tipo central y también autonómica. Las gallinas son en particular sensibles a tales trastornos y han sido muy útiles para estudiar la patogenia de la lesión e identificar los derivados organo-fosforados que pueden ser neurotóxicos. En los seres humanos se ha observado neurotoxicidad con el fosfato de triortocresilo (TOCP, triorthocresyl phosphate), un compuesto organofosforado que no es insecticida. También se presupone que dicha acción tóxica ocurre con los plaguicidas diclorvos, triclorfón, leptofos, metamidofos, mipafox, tricloronat y otros más. La polineuropatía suele comenzar con sensaciones ardorosas y de hormigueo, sobre todo en los pies, y días después surge debilidad motora. Las deficiencias sensitivas y

CuADRO 56–3 Plaguicidas organofosforados

Compuesto Índice de toxicidad1 ADI

Azinfos-metilo 5 0.005

Clorfenvinfos … 0.002

Diazinon 4 0.002

Diclorvos … 0.004

Dimetoato 4 0.01

Fenitrotión … 0.005

Malatión 4 0.02

Paratión 6 0.005

Paratión-metilo 5 0.02

Triclorfón 4 0.01

1Índice de toxicidad: dosis oral probable letal de ingestión en seres humanos, clase 4 = 50 a 500 mg/kg; clase 5 = 5 a 50 mg/kg; clase 6 = ≤5 mg/kg. (Véase Gosselin et al, 1984.)



motoras pueden abarcar las piernas y manos. Hay afectación de la marcha y también ataxia. Pueden aparecer cambios en los sistemas nerviosos central y autónomo, incluso en etapas ulteriores. No se cuenta con tratamiento específico para esta forma de neurotoxicidad tardía. Es muy variable el pronóstico a largo plazo de la inhibición de la esterasa vinculada con neuropatía, y se ha notificado este tipo de alteración (y otros efectos tóxicos) entre trabajadores que elabo-ran plaguicidas y en quienes los aplican en la agricultura.

B. Toxicología ambiental Se considera que los plaguicidas organofosforados no dejan efectos residuales prolongados; son relativamente inestables y se degradan en el entorno como consecuencia de hidrólisis y fotólisis. Se considera que todos los miembros de esta categoría influyan poco en el entorno, a pesar de sus efectos intensos e inmediatos en los orga-nismos.

Plaguicidas del tipo carbamatoLos compuestos de esta clase (cuadro 56-4) inhiben la acetilcolines-terasa por carbamoilación del sitio esterásico; por ello, poseen las propiedades tóxicas que surgen con la inhibición de dicha enzima, como se ha descrito con los plaguicidas organofosforados. En los capítulos 7 y 8 se describen los efectos y el tratamiento. Los efec-tos clínicos por carbamatos duran menos que los observados con los compuestos organofosforados. Los límites posológicos que origi-nan intoxicación pequeña y los que culminan en la muerte son más amplios con los carbamatos respecto de los organofosforados. Después de la inhibición por carbamatos es más rápida la reactiva-ción espontánea de la colinesterasa. Las medidas clínicas contra la intoxicación por carbamatos son similares a las instituidas con los organofosforados, pero no se recomienda usar pralidoxima.

Se considera que los carbamatos son plaguicidas sin acción resi-dual y son pequeños sus efectos en el entorno.

FitoplaguicidasLos plaguicidas obtenidos de fuentes naturales comprenden nico-tina, rotenona y piretro. La primera se obtiene de las hojas secas de Nicotiana tabacum y N. rustica. Se absorbe con rapidez por las mucosas; el alcaloide libre, pero no la sal, se absorbe del mismo modo por la piel. La nicotina reacciona con el receptor de acetilco-lina de la membrana postsináptica (ganglios simpáticos y parasimpá-ticos, unión neuromuscular), y con ello la membrana se des polariza. Las dosis tóxicas producen estimulación, seguida a muy breve plazo de bloqueo de la transmisión. Las acciones señaladas se describen en el capítulo 7. El tratamiento se orienta a conservar los signos vitales y suprimir las convulsiones.

La rotenona (fig. 56-1) se obtiene de Derris elliptica, D. mallac-censis, Lonchocarpus utilis y L. urucu. La ingestión de dicha sustancia irrita el tubo digestivo y también surgen conjuntivitis, dermatitis, faringitis y rinitis. El tratamiento es sintomático.

El piretro está integrado por seis ésteres insecticidas: piretrina I (fig. 56-1), piretrina II, cinerinas I y II, y jasmolinas I y II. Los pire-troides sintéticos explican un porcentaje cada vez mayor del empleo de plaguicidas a nivel mundial. El piretro puede absorberse des-pués de su inhalación o ingestión, pero no es importante la absor-ción por la piel. Los ésteres se biotransforman en grado extenso. Los plaguicidas del piretro no son muy tóxicos para los mamíferos. Si se les absorbe en cantidades suficientes, su principal sitio de acción tóxica es el sistema nervioso central. Pueden observarse excitación, convulsiones y parálisis tetánica. Se considera que los sitios de acción son los conductos del sodio, calcio y cloruro controlados por voltaje y también los receptores benzodiazepínicos periféricos. Por lo regu-lar, las medidas contra la exposición se orientan al tratamiento de los síntomas. Los anticonvulsivos no son siempre eficaces. Son útiles el agonista de los conductos del cloruro ivermectina, además del pen-tobarbital y la mefenesina. Los piretroides son muy irritantes de ojos, piel y vías respiratorias; pueden ocasionar asma por irritación y también el síndrome de hiperreactividad de vías respiratorias (RADS, reactive airways dysfunction syndrome), e incluso anafilaxis. Las lesiones más frecuentes en seres humanos son consecuencia de los efectos alergénicos e irritantes de tales compuestos en las vías respiratorias y la piel. En trabajadores que aplican en aerosol pire-troides sintéticos se han observado parestesias cutáneas. El empleo persistente de ese tipo de compuestos para desinfección de aviones, y así cumplir con las normas internacionales para evitar la transfe-rencia de insectos vectores, ha generado trastornos de vías respirato-rias y piel y algunas alteraciones neurológicas en auxiliares de vuelo y otros trabajadores aeronáuticos. Las exposiciones ocupacionales intensas a piretroides sintéticos en China produjeron efectos nota-bles en el sistema nervioso central, incluidas las convulsiones.

HERBICIDAS

Herbicidas del grupo clorofenoxiLos ácidos 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) y 2,4,5-triclorofe-noxiacético (2,4,5-T) y sus sales y ésteres son interesantes como herbicidas para destruir las malezas (fig. 56-1). Se les ha asignado un índice de toxicidad de 4 o 3, respectivamente, de tal modo que las probables dosis letales para seres humanos son de 50 a 500 o de 500 a 5 000 mg/kg de peso, respectivamente.

CuADRO 56–4 Plaguicidas del grupo de los carbamatos

Compuesto Índice de toxicidad1 ADI

Aldicarb 6 0.005

Aminocarb 5 …

Carbarilo 4 0.01

Carbofurano 5 0.01

Dimetán 4 …

Dimetilán 4 …

Isolán 5 …

Metomilo 5 …

Propoxur 4 0.02

Piramat 4 …

Pirolán 5 …

Zectrán 5 …

1Índice de toxicidad: dosis oral probable letal para ingestión de seres humanos clase 4 = 50 a 500 mg/kg, clase 5 = 5 a 50 mg/kg, clase 6 = ≤5 mg/kg. (Véase Gosselin et al, 1984.)



Sin embargo, 2,4,5-T suele estar contaminado con dioxinas y otros compuestos policlorados y por ello se ha abandonado su uso; fue el compuesto llamado “agente naranja” y provocó desastres en la agricultura y en grupos humanos.

En los seres humanos, grandes dosis de 2,4-D pueden provocar coma e hipotonía muscular generalizada. En raras ocasiones, la debi-lidad muscular y la hipotonía profunda persisten por semanas. En animales de laboratorio, con el contacto con herbicidas clorofenoxi- acéticos, se han notificado casos de disfunción de hígado y riñones. Algunos estudios epidemiológicos realizados en Estados Unidos por el US National Cancer Institute confirmaron el vínculo causal entre 2,4-D y el linfoma no hodgkiniano. Sin embargo, se considera que son dudosas las pruebas de una relación causal con el sarcoma de partes blandas.

El perfil toxicológico de estos compuestos, y en particular 2,4,5-T, se complica por la presencia de contaminantes químicos (dioxinas) generadas durantes su elaboración (véase más adelante). El más im -portante de ellos es 2,3,7,8-tetraclorodibenceno-p-dioxina (dioxina;

TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin); es un potente carcinó-geno en animales y muy posiblemente en seres humanos.

GlifosatoEl glifosato (N-[fosfonometil] glicina, fig. 56-1) es el herbicida de distribución más amplia a nivel mundial. Actúa por contacto y se absorbe a través de las hojas y las raíces de plantas. Sus efectos no son selectivos y puede arruinar cosechas extensas incluso si se emplea con las recomendaciones del fabricante. Por tal razón, se han obtenido plantas genéticamente modificadas como la soya, el maíz y el algo-dón, resistentes a dicho compuesto, y se han patentado. Se les cultiva de forma amplia a nivel mundial.

Se han notificado a menudo incidentes de intoxicación por glifo-sato; casi todos los casos son de poca importancia, aunque se han comunicado algunas muertes de tal origen.

El glifosato irrita en grado notable los ojos y la piel; puede también ocasionar la muerte, pero es mucho menos potente que los herbicidas

FIGuRA 56–1 Estructuras químicas de herbicidas y plaguicidas seleccionados.

CH3N+ 2CI–

Dicloruro de paracuat

H3C+N

CI

Diclorodifeniltricloroetano (DDT)

CI C

CCI3

H

2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD)

CI

CI

O

O

CI

CI

Ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D)

CI

O CH2 COOH

CI

Ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T)

CI

O CH2 COOH

CI

CI

O CH3

OH3C

OO O

HO

H

C

CH3

CH2

Rotenona

H

H

CH2 CH CH CH CH2

CH3

COO

H

CH3H3C

H

CC

H

H3C

H3C

Piretrina I

O

Glifosato

HO OHCH2 CH2

OH

O

C PNH

O


bipiridílicos. Al parecer, la sustancia pura casi no persiste en el entorno y es menos tóxica que otros herbicidas, pero las presentaciones comer-ciales del glifosato suelen contener sustancias ten sioactivas y otros com-puestos activos que intensifican la toxicidad del producto. No se cuenta con un tratamiento específico para los efectos tóxicos de este herbicida.

Herbicidas bipiridílicosEl paracuat es el compuesto más importante de esta categoría (fig. 56-1). Se ha mencionado que su mecanismo de acción es semejante en plantas y animales y comprende la reducción monoelectrónica del herbicida hasta generar el radical libre. Se le ha concedido una cifra de 4 de toxicidad, de tal modo que la probable dosis letal para el ser humano es de 50 a 500 mg/kg. Se han notificado intoxicacio-nes letales en seres humanos (accidentales o por suicidio). El para-cuat se acumula lentamente en los pulmones por un proceso activo y en ellos ocasiona edema, alveolitis y fibrosis progresiva. Es proba-ble que inhiba la superóxido dismutasa y así surgen efectos tóxicos por la presencia de radicales libres de oxígeno dentro de la célula.

En los seres humanos, los primeros signos y síntomas después del contacto bucal son hematemesis y heces sanguinolentas. Sin embargo, en cuestión de días aparecen los signos tardíos de la toxicidad como disfunción respiratoria y edema hemorrágico congestivo de pulmones, acompañados de proliferación celular extensa. También se advierten signos de afectación de hígado, riñones o miocardio. Pueden transcu-rrir algunas semanas entre la ingestión del agente y la muerte. Ante los efectos tóxicos tardíos en los pulmones es importante eliminar de inmediato al paracuat de las vías digestivas y para ello se ha recomen-dado lavado estomacal, purgantes y absorbentes para evitar que continúe la absorción. Una vez absorbido el compuesto, se obtienen buenos resultados en menos de 50% de los casos con el tratamiento. Hay que usar con gran cautela el oxígeno para combatir la disnea o la cianosis, ya que puede agravar las lesiones pulmonares. Se necesita observación de largo plazo del paciente porque la fase proliferativa comienza una a dos semanas después de la ingestión. El tratamiento de la intoxicación grave por paracuat es complejo y en gran medida sintomático. Se ha recurrido a múltiples medidas que incluyen el uso de inmunodepresores para lentificar o interrumpir la fibrosis pulmo-nar progresiva. No siempre se obtienen buenos resultados con los métodos actuales de tratamiento.

CONTAMINANTES AMBIENTALES

Bifenilos policloradosLos bifenilos policlorados (PCB, polychlorinated biphenyls; copla-nar biphenyls) se han utilizado en muy diversas aplicaciones como líquidos para transferencia dieléctrica y calórica, aceites lubricantes, plastificadores, sucedáneos de ceras y desaceleradores de la combustión. Sin embargo, los compuestos han persistido en el entorno. Su elabora-ción y consumo industriales cesaron en 1977. Los productos comercia-les eran en realidad mezclas de isómeros de PCB y homólogos que contenían 12 a 68% de cloro. Dichas sustancias eran muy estables y muy lipófilas, casi no se metabolizaban y eran muy resistentes a la degradación ambiental; se bioacumularon en cadenas alimentarias. El alimento es la fuente principal de residuos de PCB en seres humanos.

En 1968 se produjo en Japón una exposición grave a estos bife-nilos que duró varios meses como consecuencia de la contaminación del aceite comestible con un medio de transferencia que los contenía

(enfermedad de Yusho). Se han notificado posibles efectos en el feto y trastornos en el desarrollo de los hijos de mujeres intoxicadas. Se sabe ahora que el aceite contaminado contenía, además de PCB, dibenzofuranos policlorados (PCDF, polychlorinated dibenzofurans) y tetrafenilos policlorados (PCQ, polychlorinated quaterphenyls). En consecuencia, se piensa ahora que los efectos que se atribuyeron de forma inicial a la presencia de PCB, se debieron a una mezcla de contaminantes. Los trabajadores expuestos en su sitio laboral a los PCB han presentado los signos clínicos siguientes: problemas de la piel (cloracné, foliculitis, eritema, sequedad, erupciones, hiper-queratosis e hiperpigmentación), moderada afectación del hígado e incremento de las concentraciones de triglicéridos en plasma.

No se han corroborado en los seres humanos (trabajadores o pobla-ción general) los efectos de los PCB solos, en la reproducción y el desarrollo, y sus efectos carcinógenos, a pesar de que algunas personas estuvieron expuestas a concentraciones elevadísimas de ellos. Los estu-dios epidemiológicos repetidos han detectado moderado incremento de la frecuencia de algunos cánceres, como melanoma, cáncer de mama, páncreas y tiroides, pero no se ha dilucidado la duda en cuanto a carcinogenicidad, ante el pequeño número de casos y un estado incierto de exposición. En 1977, la IARC recomendó considerar a los PCB como posibles carcinógenos en el ser humano, aunque sin prue-bas para fundar tal afirmación. Se han señalado algunos efectos con-ductuales adversos en lactantes. Se ha descrito un vínculo entre la exposición prenatal a los PCB y las deficiencias en la función intelec-tual de hijos de mujeres que habían consumido grandes cantidades de pescado contaminado. Se ha señalado que las dibenzo-p-dioxinas policloradas (PCDD) o dioxinas son un grupo de congéneres, de los cuales el más importante es la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin). Además, hay un grupo mayor de compuestos similares a la dioxina que incluyen algunos dibenzofuranos policlorados (PCDF, polychlorinated dibenzofurans) y bifenilos coplanares. Los PCB se distribuyeron en el comer- cio, pero PCDD y PCDF son productos secundarios indeseables que surgen en el entorno y en productos manufacturados como contami-nantes, a causa de procesos de combustión controlados de modo deficiente. Se considera que la contaminación por PCDD y PCDF del entorno global constituye un problema contemporáneo surgido de actividades humanas. A semejanza de los PCB, dichas sustancias son muy estables y sumamente lipófilas. Casi no se metabolizan y son muy resistentes a la degradación ambiental.

En animales de laboratorio, la TCDD administrada en dosis idó-neas ha generado efectos tóxicos de muy diversa índole, entre ellos el síndrome consuntivo (adelgazamiento grave acompañado de dis-minución de la masa muscular y el tejido adiposo), atrofia del timo, cambios en la epidermis, hepatotoxicidad, inmunotoxicidad, efectos en la reproducción y el desarrollo, teratogenia y carcinogenia. Los efec-tos observados en trabajadores que intervinieron en la elaboración de 2,4,5-T (y tal vez expuestos a TCDD) comprendieron dermatitis por contacto y cloracné. En caso de intoxicación muy intensa por TCDD, quizá la única manifestación sea cloracné leve.

Se presupone que la presencia de TCDD en 2,4,5-T es la que explica en gran medida los efectos tóxicos de otros tipos en los seres humanos, en relación con los herbicidas. Algunos datos estadísticos indican un vínculo entre la exposición ocupacional a los herbicidas fenoxi y una mayor incidencia del linfoma no hodgkiniano. El con-taminante TCDD en dichos herbicidas interviene en apariencia en algunos cánceres como los sarcomas de partes blandas, cáncer de pulmón, linfomas de Hodgkin y otros más.


Sustancias endocrinopáticasSe ha concedido gran atención a los posibles efectos peligrosos de algunas sustancias en el medio ambiente, en virtud de sus propieda-des estrogeniformes o antiandrógenas. También han sido objeto de preocupación los compuestos que alteran la función tiroidea. Desde 1998 se han registrado acciones a nivel mundial para conceder prio-ridad, “detectar” y estudiar las sustancias con dichas acciones; éstas semejan, intensifican o inhiben alguna función hormonal e incluyen diversos constituyentes vegetales (fitoestrógenos) y algunos micoes-trógenos, así como productos industriales, en particular los organo-clorados persistentes como DDT y PCB. Algunos desaceleradores bromados de la combustión se hallan bajo estudio como posi-bles productos endocrinopáticos. Han surgido preocupaciones en relación con la contaminación creciente del medio ambiente, la aparición de bioacumulación y sus posibilidades de efectos tóxicos. Los métodos in vitro solos de cuantificación no bastan para fines normativos y se consideran indispensables los estudios en animales. Se han observado respuestas endocrinas modificadas en algunos reptiles e invertebrados marinos. Sin embargo, en los seres huma-nos no se ha corroborado una relación causal entre la exposición a un agente específico del entorno y un efecto nocivo en la salud, causado por modulación endocrina. Se encuentran en curso estudios epidemiológicos de poblaciones expuestas a concentraciones mayo-res de sustancias endocrinopáticas del ambiente. Hay datos de que en estos pacientes aumenta la frecuencia de cáncer mamario y de otros que afectan el aparato de la reproducción. La prudencia obliga a reducir la exposición a sustancias ambientales que tienen capacidad endocrinopática.

AmiantosLos amiantos o asbestos en sus múltiples formas se han utilizado de forma amplia en la industria desde hace más de 100 años, y todos estos materiales causan neumopatía progresiva que se caracteriza por un proceso fibrótico. Los mayores niveles de exposición culminan en el cuadro llamado asbestosis. El daño de los pulmones se produce incluso con concentraciones pequeñas de fibras más cortas, en tanto que se necesitan cantidades mayores de fibras más largas para lesionar los pulmones. Cualquier forma de asbesto, incluidos la de crisotilo, incrementa la frecuencia de cáncer pulmonar, y esta neo-plasia se observa en sujetos expuestos a concentraciones de fibras incluso por debajo de las que producen asbestosis. Por un meca-nismo sinérgico, la incidencia de cáncer pulmonar por asbestos se agrava con el tabaquismo y la exposición a semillas de radón.

Todas las formas de asbesto también provocan mesotelioma de pleura o peritoneo, incluso en cantidades pequeñas. En sujetos expuestos a estas sustancias aumenta la frecuencia de otros cánceres, como los de colon, laringe, estómago y tal vez el linfoma. Apenas se comienzan a conocer los mecanismos etiológicos por los que surge este cáncer. La presuposición de que el asbesto crisotilo no da origen a mesotelioma no parece apoyarse en datos de innumerables estudios estadísticos en poblaciones de trabajadores. El conocimiento de que todas las formas de estos materiales son peligrosas y carcinógenas ha llevado a muchos países a prohibir su empleo. Naciones como Canadá y Zimbabwe producen aún asbestos y aducen que pueden utilizarse de manera inocua si en los sitios laborales funcionan con-troles ambientales. Sin embargo, investigaciones de la práctica indus-trial indican que es muy poco probable que exista el “uso seguro” de tales materiales.

METALES

La intoxicación ocupacional y ambiental con metales, metaloides y compuestos metálicos constituye un grave problema de salud. En muchas industrias existe exposición a ellos en los sitios de trabajo y también es muy común la exposición en el hogar y otros lugares, fuera del área de trabajo. Todavía se usan de manera extensa los metales típicos con capacidad tóxica, como arsénico, plomo y mer-curio. (El tratamiento de intoxicaciones por éstos se expone en el capítulo 57.) Problemas ocupacionales relativamente nuevos los constituyen la exposición en el sitio de trabajo y la intoxicación por berilio, cadmio, manganeso y uranio, que han generado problemas nuevos que no se habían abordado con anterioridad.

BerilioEl berilio (Be) es un metal alcalino ligero que confiere propiedades especiales a las aleaciones y la cerámica en las que se incorpora. Una propiedad atractiva de este elemento es que no genera chispas, y por ello es útil en aplicaciones como la elaboración de prótesis dentales y armas atómicas. La aleación de berilio y cobre se utiliza en compo-nentes de computadoras, en los contenedores para la primera etapa de armas nucleares, en dispositivos que necesitan endurecimiento como los conos de cerámica para misiles, y también en los escudos antitérmicos de los transbordadores espaciales. El berilio se emplea en prótesis dentales y por ello los odontólogos y los mecánicos den-tales suelen estar expuestos al polvo de este elemento en concentra-ciones tóxicas.

El berilio es muy tóxico después de inhalado y se le clasifica, según la IARC, como un carcinógeno humano probado de clase 1. La inhalación de sus partículas ocasiona fibrosis pulmonar progre-siva que algunas veces culmina en cáncer. En trabajadores expuestos en grado excesivo a dicho metal también aparece afectación cutánea. El trastorno pulmonar se ha denominado enfermedad crónica por berilio (CBD, chronic beryllium disease) y es una fibrosis granuloma-tosa crónica de pulmones. En 5 a 15% de la población sensible al berilio, dicha enfermedad crónica es consecuencia de activación de una crisis autoinmunitaria de la piel y los pulmones. El trastorno es progresivo y en ocasiones culmina en discapacidad grave y muerte. Algunas medidas terapéuticas contra la enfermedad son promisorias, pero en muchos casos el pronóstico es insatisfactorio.

Los niveles permisibles actuales de exposición al berilio, de 0.01 µg/m3 promediados en un lapso de 30 días, o 2 µg/m3 en un lapso de 8 h, no protegen de forma suficiente para evitar la enfermedad crónica por berilio. NIOSH y ACGIH han recomendado disminuir los valores PEL y TLV a 0.05 µg/m3, aunque tales recomendaciones no se han llevado aún a la práctica.

En términos generales, se considera que la exposición al berilio ambiental no constituye un peligro para la salud del ser humano, excepto en zonas muy cercanas a plantas industriales en que se ha producido contaminación del aire, el agua y la tierra.

CadmioEl cadmio (Cd) es un metal transicional muy usado en la industria. Los trabajadores están expuestos a él en la fabricación de baterías de níquel/cadmio, pigmentos, materiales eutécticos de bajo punto de fusión, soldaduras, pantallas de televisión y operaciones de encha-pado; también se utiliza de manera extensa en los semiconductores y en plásticos como estabilizador. La fundición de cadmio suele


realizarse a partir de polvos residuales de la fundición de plomo, y quienes trabajan en esa industria están expuestos a los efectos tóxicos de los dos minerales.

El cadmio precipita efectos tóxicos por inhalación e ingestión. Cuando los metales enchapados con cadmio o soldados con mate-riales que lo contienen sufren vaporización por el calor de sopletes o instrumentos de corte, el polvo fino y los humos liberados provocan un trastorno respiratorio agudo llamado fiebre por humos de cad-mio; el trastorno, frecuente en soldadores, se caracteriza por escalo-frío, tos, fiebre y malestar general. Puede causar neumonitis, aunque casi siempre es transitoria. Sin embargo, la exposición a polvos de cadmio por largo tiempo ocasiona fibrosis pulmonar progresiva más grave. El cadmio también causa lesión grave de riñones, incluida la insuficiencia renal, si persiste la exposición. El cadmio es carcinó-geno para seres humanos y se incluye entre los carcinógenos huma-nos probados, del grupo 1, en las normas de la IARC.

El PEL de OSHA respecto al cadmio es de 5 µg/m3; dicho PEL, considerado por OSHA como el menor límite factible para el polvo, no basta para proteger a los trabajadores expuestos.

BIBLIOGRAFÍABirnbaum LS, Staska DF: Brominated flame retardants: Cause for concern? Environ

Health Perspect 2004;112:9.Buckley A et al: Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning: A systematic

review and critical analysis of the evidence. Toxicol Rev 2005;24:75.Casals-Casas C, Desvergne B: Endocrine disruptors: from endocrine to metabolic

disruption. Annu Rev Physiol 2011;73:135.Crisp TM et al: Environmental endocrine disruption: An effects assessment and

analysis. Environ Health Perspect 1998;106(Suppl 1):11.Degen GH, Bolt HM: Endocrine disruptors: Update on xenoestrogens. Int Arch

Occup Environ Health 2000;73:433.Ecobichon DJ: Our changing perspectives on benefits and risks of pesticides: A his-

torical overview. Neurotoxicology 2000;21:211.Geusau A et al: Severe 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) intoxication:

Clinical and laboratory effects. Environ Health Perspect 2001;109:865.

Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC: Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th ed. Williams & Wilkins, 1984.

Haley RW et al: Association of low PON1 type Q (type A) arylesterase activity with neurologic symptom complexes in Gulf War veterans. Toxicol Appl Pharmacol 1999;157:227.

Hamm JI, Chen CY, Birnbaum LS: A mixture of dioxin, furans, and non-ortho PCBs based upon consensus toxic equivalency factors produces dioxin-like reproduc-tive effects. Toxicol Sci 2003;74:182.

Jacobson JL, Jacobson SW: Association of prenatal exposure to an environmental contaminant with intellectual function in childhood. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:467.

Kao JW, Nanagas KA: Carbon monoxide poisoning. Emerg Med Clin North Am 2004;22:985.

Klaassen CD (editor): Casarett and Doull’s Toxicology, 7th ed. McGraw-Hill, 2007.Lavin AL, Jacobson OF, DeSesso JM: An assessment of the carcinogenic potential of

trichloroethylene in humans. Human Ecol Risk Assess 2000;6:575.Lévesque B et al: Cancer risk associated with household exposure to chloroform. J

Toxicol Environ Health A 2002;65:489.Lotti M, Moretto A: Organophosphate-induced delayed polyneuropathy. Toxicol Rev

2005;24:37.MacMahon B: Pesticide residues and breast cancer? J Natl Cancer Inst 1994;

86:572.Mundt KA, Birk T, Burch MT: Critical review of the epidemiological literature on

occupational exposure to perchloroethylene and cancer. Int Arch Occup Environ Health 2003;76:473.

Olson KR et al (editors): Poisoning & Drug Overdose, 5th ed. McGraw-Hill, 2006.

Raub JA et al: Carbon monoxide poisoning—a public health perspective. Toxicology 2000;145:1.

Ray DE, Fry JR: A reassessment of the neurotoxicity of pyrethroid insecticides. Pharmacol Ther 2006;111:174.

Safe SH: Endocrine disruptors and human health—is there a problem? An update. Environ Health Perspect 2000;108:487.

Soderlund DM et al: Mechanisms of pyrethroid neurotoxicity: Implications for cumulative risk assessment. Toxicology 2002;171:3.

St Hilaire S et al: Estrogen receptor positive breast cancers and their association with environmental factors. Int J Health Geogr 2011;10:10.

Storm JE, Rozman KK, Doull J: Occupational exposure limits for 30 organo-phosphate pesticides based on inhibition of red blood cell acetylcholinesterase. Toxicology 2000;150:1.

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