investiacin mdica cientÍfica • 2021

INVESTIGACIÓN MÉDICA CIENTÍFICA • 2021

Índice

Conceptos generales 5

Fisiología del dolor 8

Lesiones musculoesqueléticas 10

Tipos y clasificación de las mialgias 11

Contracturas musculares 14

Dolor de espalda 16

Dolor muscular y contracturasen el paciente anciano 18

Manejo farmacológico 20

Paracetamol 20

Mecanismo de acción 23

Farmacología 25

Clorzoxazona 28

Farmacología 29

Combinación clorzoxazona + paracetamol 32

Referencias 33Material exclusivo para el profesional de la salud y de apoyo durante la consultaReporte de sospechas de reacciones adversas:

[email protected]

INVESTIGACIÓN MÉDICA CIENTÍFICA • 2021

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FARMACOGNOSIA DOLOR MUSCULAR Y CONTRACTURAS: CLORZOXAZONA + PARACETAMOL

Conceptos generales

La International Association for the Study of Pain (IASP) en su ver-

sión 2020, define el dolor como “Una experiencia sensorial y emo-

cional desagradable asociada con, o similar a la asociada con,

daño tisular real o potencial”, y la amplía con la adición de seis notas clave,

así como la etimología de la palabra dolor, para un contexto más valioso:

• El dolor es siempre una experiencia personal que está influencia-

da en diversos grados por factores biológicos, psicológicos y sociales.

• El dolor y la nocicepción son fenómenos diferentes. El dolor no se

puede inferir únicamente de la actividad en las neuronas sensoriales.

Dolor muscular y contracturas:

clorzoxazona + paracetamol

FARMACOGNOSIA DOLOR MUSCULAR Y CONTRACTURAS: CLORZOXAZONA + PARACETAMOL INVESTIGACIÓN MÉDICA CIENTÍFICA • 2021

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La rigidez elástica se genera en función del movimiento, mientras que

la viscoelástica lo hace en relación con la velocidad. La actividad contráctil

se compone de contractura, espasmo electrogénico (patológico) y rigidez

electrogénica. La contractura no produce un registro electromiográfico

y se origina en el interior de las fibras musculares. El espasmo electrogé-

nico es una contracción muscular patológica involuntaria originada en

las motoneuronas alfa y en la placa motora. La rigidez electrogénica se

refiere a la tensión muscular derivada de la contracción del músculo en

individuos que no están relajados.2

Por su parte, los puntos gatillo representan un foco de irritabilidad en

el músculo cuando éste es deformado por presión, estiramiento o con-

tractura, lo cual produce tanto un punto de dolor local como un patrón de

dolor referido. Estos puntos gatillo pueden clasificarse en:

• Activos: cuando son la causa directa del dolor.

• Latentes: causan disfunción cuando se realizan ciertas maniobras

musculares, aunque no son dolorosos al palparlos. Son los más fre-

cuentes y pueden permanecer latentes por mucho tiempo, volviéndose

activos bajo estrés, sobreuso, estiramiento y otras condiciones.

• Primarios: no existe causa subyacente que los produzca.

• Secundarios: a atrapamientos nerviosos, radiculopatías, etc.

• Satélites: cuando el punto gatillo permanece mucho tiempo sin tra-

tamiento y se comprometen estructuras adyacentes.

El dolor muscular puede estar relacionado con puntos gatillo,

aumento de la tensión muscular o una combinación de ellos.2

• A través de sus experiencias de vida, las personas aprenden

el concepto de dolor.

• Se debe respetar la descripción de una persona sobre su

experiencia con el dolor.

• Aunque el dolor suele tener un papel adaptativo, puede

tener efectos adversos sobre la función y el bienestar social y psicológico.

• La descripción verbal es sólo uno de los varios comportamientos

para expresar dolor; la incapacidad para comunicarse no niega la

posibilidad de que un ser humano u otro ser no humano

experimente dolor.1 (IASP, julio 16, 2020).

Es importante tener en cuenta que el dolor es, en principio, un meca-

nismo de defensa, cuya función es detectar y localizar los procesos que

dañan las estructuras corporales, pero es también un fenómeno subjetivo

que puede estar o no vinculado a una lesión o patología orgánica. Ade-

más, cuando existe esta vinculación, la intensidad del dolor no está nece-

sariamente relacionada con la gravedad de la alteración que lo produce.

Tampoco se debe olvidar que tiene una parte de sensación, que se descri-

be a menudo como un proceso que penetra o destruye los tejidos (lanci-

nante, opresivo), y otra emocional (ansiedad, excitación, miedo). El dolor

miofascial conlleva dos conceptos: la tensión muscular y los puntos gatillo

(trigger points). La tensión muscular es producto del tono viscoelástico y

la actividad contráctil. El tono viscoelástico puede ser dividido a su vez en

dos partes, la rigidez viscoelástica y la rigidez elástica.1


8 9

estructuras profundas sean relati-

vamente insensibles en condicio-

nes normales y se conviertan en

una fuente de intenso dolor cuan-

do se encuentran inflamadas.1

Los nociceptores, además de

desencadenar la señal, liberan me-

diadores, como la sustancia P, que

produce vasodilatación, degranu-

lación de mastocitos e induce la

producción y liberación de media-

dores inflamatorios. Las fibras afe-

rentes penetran en la médula es-

pinal a través de las raíces dorsales

y terminan en las astas posteriores

de la sustancia gris. Ahí contactan

con neuronas medulares que lle-

van la señal a las regiones cerebra-

les encargadas de la percepción

del dolor. El hecho de que con una

neurona medular contacten nu-

merosas aferentes, provoca que el

cerebro pueda localizar errónea-

mente la fuente del dolor, dando

lugar así al fenómeno del dolor re-

ferido.

Las neuronas medulares trans-

portan la señal al tálamo contra-

lateral, desde donde es conducida

a la corteza frontal y a la somato-

sensitiva. Además de estos, existen

otros circuitos neuronales que in-

tervienen en la modulación del do-

lor y que están implicados en sus

factores afectivos y emocionales.

Las estructuras de estos circuitos

moduladores poseen receptores

sensibles a los opioides endógenos

(encefalinas, endorfinas) y exóge-

nos. (Figura 1).1

Fisiología del dolor

Existen dos tipos de receptores del dolor o nociceptores: los que

responden a estímulos térmicos y mecánicos y transmiten con

rapidez la señal a través de fibras mielinizadas (Aδ) y los que es-

tán conectados a las fibras amielínicas (C), de conducción más lenta, que

responden a la presión, temperatura y otro tipo de estímulos.1

En los tejidos lesionados o inflamados, la presencia de sustancias

como la bradicinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos o la sero-

tonina provocan que los nociceptores aumenten su sensibilidad, de ma-

nera que estímulos de muy poca intensidad (por ejemplo, un leve roce)

son suficientes para generar una señal dolorosa. A este fenómeno se le

conoce como sensibilización y se produce tanto a nivel somático como

visceral. De hecho, en las vísceras existe un gran número de neuronas

aferentes, que en ausencia de lesión o inflamación no responden a es-

tímulos mecánicos o térmicos (por lo que se denominan nociceptores

silenciosos) y se vuelven sensibles a estos estímulos en presencia de los

mediadores químicos antes citados. Esto explica el fenómeno de que las

En los tejidos lesionados o inflamados, la presencia de sustancias como la bradicinina, histamina, prostaglandinas, leucotrienos o la serotonina provocan que los nociceptores aumenten su sensibilidad

“Fig. 1 Representación esquemática del dolor


10 11

Tipos y clasificación de las mialgiasLas mialgias se clasifican en diferentes tipos, según su relación con el ejercicio:

Lesiones musculoesqueléticas

Los trastornos de origen muscular constituyen una causa de do-

lor crónico muy importante y conllevan un impacto sanitario,

laboral y social considerable. La prevalencia del dolor crónico

musculoesquelético generalizado o extenso en la población general se

estima entre el 10 y 15%. Los dolores musculares se presentan por lo gene-

ral en personas menores de 50 años que realizan alguna actividad laboral

y/o deportiva repetitiva que origina contracturas y algias musculares.

Las lesiones musculares son muy frecuentes en deportes profesionales

como el fútbol o el baloncesto, y pueden llegar a suponer el 30% de todas

las lesiones.3

La prevalencia del dolor miofascial es muy elevada en atención prima-

ria, siendo aún mayor en los centros de atención especializada.3

Por otra parte, la fibromialgia tiene una prevalencia del 1 al 5% en la

población general y es más frecuente en mujeres que en varones (8-10:1),

sobre todo entre los 30 y 60 años.3

Los trastornos de origen muscular constituyen una causa de dolor crónico muy importante y conllevan un impacto sanitario, laboral y social considerable.

Dolor muscular durante el ejercicio o inmediatamente posterior

Suele comprometer a músculos específicos y comienza duran-

te o justo después de la actividad física que lo provoca. También se

incluyen en este grupo las miopatías metabólicas y la claudicación

intermitente.

“

Dolor muscular posterior al ejercicio

Aparece después de 24 a 48 horas de haber finalizado el ejer-

cicio. También se denominan coloquialmente como “agujetas”.

Su origen son los microtraumas y la inflamación que se producen

cuando el músculo es sometido a un ejercicio que tiene una exi-

gencia superior al que suele realizarse de forma habitual. No re-

presentan un síntoma de enfermedad muscular y suelen afectar a

personas con falta de entrenamiento o calentamiento previo.

Dolor muscular en reposo

Si no hay debilidad, no suele estar asociado aenfermedad muscular.3


12 13

Cuadro 1. Principales patologías que cursan con dolor muscular 3

Lesiones musculares Fibrosis muscularRoturas o desgarros musculares

Fibromialgia

Contractura muscular

Nódulo fibroso cicatricial

Distensiones

Miositis osificante Dolor miofascial

Sus causas extrínsecas se deben a un mecanismo directo (traumatismos de alto impacto); las fibras musculares son comprimidas contra el hueso, produciendo dolor, calor local, rigidez y limitación funcional. Sus causas intrínsecas consisten en la aplicación de una fuerza tensional superior a la resistencia del tejido, cuando está en contracción activa.

Pérdida de elasticidad muscular y limitación funcional leve, producida tras una rotura parcial o completa en la que no se ha realizado un tratamiento adecuado.

Laceración de mayor o menor número de fibras que se rompen, sangran y producen hemorragia. Hay tres grados de rotura muscular: en el grado I o rotura fibrilar se rompe un número pequeño de fibras; grado II o rotura parcial, se rompen aproximadamente el 50% de las fibras; y en el grado III o rotura total se rompen todas las fibras.

Afección crónica de etiología desconocida. Hay dolor crónico musculoesquelético generalizado, con bajo umbral de dolor, hiperalgesia (exagerada sensibilidad en múltiples puntos sin alteraciones orgánicas demostrables) y alodinia (dolor producido por estímulos habitualmente no dolorosos).

Se producen por la aplicación de una fuerza de estiramiento excesiva sobre el tejido muscular.

Complicación grave que consiste en la inflamación crónica del tejido muscular, que pierde sus propiedades y se degenera hasta convertirse en tejido óseo.

Dolor que se localiza en los tejidos blandos y es de causa desconocida, abarcando cuadros tan diversos como el síndrome miofascial, la cefalea tensional y algunas alteraciones de la articulación temporomandibular. Se define por la presencia de puntos gatillo. La cefalea tensional y las alteraciones de la articulación temporomandibular se asocian a puntos gatillo y a aumentos de la tensión muscular.

Contracción involuntaria, duradera o permanente, de uno o varios músculos.

Disposición anárquica de las nuevas fibras cicatriciales tras una rotura muscular. La aparición de un nódulo fibroso causa un dolor acentuado a la palpación y al movimiento, reducción de la elasticidad muscular e impotencia funcional.


14 15

Contracturas musculares

Las contracturas musculares se definen como contracciones dura-

deras e involuntarias de uno o más músculos, acompañadas de

rigidez. Dentro de esta definición debe señalarse que hay resis-

tencia invariable a la movilización pasiva debido a la fibrosis muscular o

articular aumentada por la inmovilidad; una posible disminución en el

número de sarcómeros en las miofibrillas; y que debe diferenciarse entre

las contracturas crónicas permanentes o progresivas y las contracturas

intermitentes o transitorias.4

2. Álgicas: en estos casos la con-

tractura provoca el dolor (p. ej., con-

tracturas y espasmos del síndrome

de la persona rígida). Las contractu-

ras álgicas incluyen los calambres

musculares, las hiperactividades

musculares y las neuromiotonías,

las contracturas metabólicas y la

rigidez de la hipertermia maligna.4

3. Análgicas (p. ej., retracciones

musculotendinosas indoloras). Las

contracturas análgicas agrupan

formas muy distintas: retracciones

de las distrofias musculares, con-

tracturas localizadas, sobre todo el

síndrome de la columna cervical rí-

gida y la tortícolis congénita, algu-

nas hiperactividades musculares

focales (síndrome de la fosa hipote-

nar) y la rigidez de la espasticidad.4

Los trastornos de origen muscular constituyen una causa de dolor crónico muy importante y conllevan un impacto sanitario, laboral y social considerable. “

Los tres tipos fisiopatológicos de las contracturas son:

1. Antálgicas: son secundarias al dolor, al cual compensan en parte.

Uno de los mejores ejemplos de contractura antálgica son las lesiones

lumbares discales. Las articulaciones vertebrales afectadas son inmovili-

zadas por la contractura, la cual puede atenuarse en algunas posiciones.

Sin embargo, en ocasiones esta contractura se hace crónica y provoca

una hiperlordosis. El signo de Lasègue se atribuye al dolor causado por la

tensión de una raíz nerviosa, lo que provoca una contractura transitoria y

localizada de los músculos paravertebrales y los músculos posteriores del

muslo. Otros ejemplos incluyen el signo de la “cuerda de arco”, manifes-

tación de una contractura paraespinal unilateral en la espondilitis anqui-

losante, en algunas tortícolis dolorosas o en la contractura dorsal de al-

gunas dorsalgias funcionales. Los músculos de la cintura también sufren

contracturas (p.ej., los aductores en trastornos de la cadera o el trapecio,

que se presentan en algunas profesiones como dibujantes y diseñadores).

Las contracturas de los músculos plantares, también de índole profesio-

nal, son frecuentes en los bailarines.4


16 17

Cuadro 2 Causas mecánicas y orgánicas del dolor de espalda5

El cuadro 2 presenta un listado de las principales causas mecánicas y orgánicas del dolor de espalda.

Infecciosas

Mecánicas

Orgánicas

Referidas

• Meningitis• Herpes zóster

• Deformidad o malformación espinal• Patología reumática• Patología traumática• Osteoporosis primaria o secundaria• Artritis• Enfermedad de Paget• Estenosis del canal medular• Síndrome de cola de caballo• Aneurisma de aorta• Infecciones abdominales y pélvicas• Absceso epidural

• Espondilolisis y espondilolistesis• Espondilodiscitis• Enfermedad de Scheuermann• Hernia discal• Tumores espinales• Tumores óseos benignos• Osteoma osteoide• Osteoblastoma• Tumores óseos malignos• Sarcoma de Ewing• Leucemia

• Infarto agudo de miocardio• Esofagitis• Tumor de Pancoats• Disección vascular• Aneurisma de aorta• Patología diafragmática y abdominal• Patología pancreática• Hernia hiatal• Úlcera gástrica• Patología de la vesícula biliar

• Sobrecarga muscular• Contracturas. Tortícolis• Déficits musculares• Esguinces• Hernia discal

Dolor de espalda

El dolor de espalda es una afección generalmente benigna y au-

tolimitada, de etiopatogenia compleja, en la que desempeñan

un importante papel los factores emocionales y sociales. Se de-

fine como dolor de espalda al dolor de la parte posterior del tronco, del

occipucio al sacro. También incluye los procesos dolorosos localizados en

zonas cuya inervación corresponde a las raíces o nervios raquídeos (lum-

bociatalgia, cervicobraquialgia). De todos los dolores de espalda, el más

frecuente (70%) corresponde a la zona lumbar.5

El origen del dolor de espalda se encuentra en las lesiones, alteraciones

o disfunciones de los elementos de la columna vertebral, que incluyen

tanto estructuras neurales (médula, raíces y plexos nerviosos) como mus-

culoesqueléticas y articulares. Puede afectar, por tanto, a la región cervi-

cal, dorsal o lumbar.5

El 90% de los casos del dolor de espalda, sea cual sea el segmento don-

de se producen, son de tipo mecánico y su pronóstico es bueno. El dolor

de espalda inflamatorio suele presentarse en personas jóvenes, menores

de 40 años, con un comienzo gradual y durante más de tres meses. Ade-

más, mejora con la actividad, y no así con el reposo; puede provocar que el

paciente se despierte durante la noche, la rigidez matutina dura más de

30 minutos y empeora tras largos periodos de inactividad.5

Hay tres formas genéricas de dolor espinal: el dolor específico relacio-

nado con una enfermedad subyacente, el dolor radicular y el dolor inespe-

cífico. En ocasiones puede identificarse una causa orgánica que explique

la sintomatología, pero en la mayoría de los casos no se localiza ninguna

causa y estos casos se describen utilizando el término de dolor inespe-

cífico, que es aquel no atribuible a una patología específica conocida o

reconocible.5

El dolor de espalda es una afección generalmente benigna y autolimitada, de etiopatogenia compleja, en la que desempeñan un importante papel los factores emocionales y sociales. “


18 19

Dolor muscular y contracturas en el paciente anciano

El dolor musculoesquelético en el adulto mayor es una de las

quejas más frecuente, cerca del 25 a 80% de los ancianos, en

algún momento, presenta algún tipo de dolor; incluso, en aque-

llos institucionalizados llega al 45 a 80%, en comparación con pacientes

que viven con sus familias, en quienes sólo se presenta en 25 a 50%, lo

cual refleja el componente psicosomático de este dolor. Pese a esta gran

prevalencia, en muchas ocasiones se subestima la importancia de la eva-

luación y el correcto manejo de dolor en estos pacientes, ya que se consi-

dera parte natural del envejecimiento, sin considerar que el dolor puede

influir en el estado de ánimo, el funcionamiento físico y las interacciones

sociales, lo cual indica que el abordaje y manejo es multidimensional y

multidisciplinario. La pérdida de acondicionamiento muscular y las alte-

raciones de la marcha secundarias al dolor, pueden dar lugar a lesiones

por caídas, alteraciones del apetito y del sueño, lo cual produce una menor

calidad de vida para el paciente y mayores costos en atención de la salud.6

Si bien el dolor muscular y las contracturas pueden presentarse prác-

ticamente en cualquier etapa de la vida, en el caso del paciente anciano

las causas son múltiples y van desde una enfermedad crónica que ha

iniciado en la juventud hasta problemas reumáticos, que son muy fre-

cuentes en este grupo etario (Cuadro 3).

El dolor musculoesquelético en el adulto mayor es una de las quejas más frecuente, cerca del 25 a 80% de los ancianos, en algún momento, presenta algún tipo de dolor“

Cuadro 3 Causas de dolor musculoesquelético en el paciente anciano6

Dolor lumbar Cerca del 30% de los adultos mayores de 65 años presentan quejas de dolor lumbar, que en muchas ocasiones se deben a una alteración de desacondicionamiento y son secundarios a contracturas musculares y retracciones.

Afecta con mayor frecuencia a mujeres, con mayor incidencia entre los 65 y 74 años; aproximadamente 13.5 casos por 1,000 personas al año.

Es la artropatía inflamatoria más frecuente, con prevalencia de 0.3-1%, y mucho más frecuente entre los ancianos. Existe además una forma de presentación que se considera de inicio tardío, en la que un tercio de los pacientes debuta después de los 60 años.

Las características clínicas de la fibromialgia (dolor y rigidez, cansancio físico, falta de sueño, fatiga, ansiedad, edema de tejidos blandos y cefalea funcional crónica) están presentes igualmente en el paciente añoso.

La gota en el adulto mayor tiene una alta prevalencia, debido a la mayor duración de la hiperuricemia y enfermedades asociadas como la hipertensión, obesidad, dislipidemia, y el uso de medicamentos para tratarlas, como los diuréticos y el ácido acetilsalicílico.

En el adulto mayor la relación mujer:hombre es de 2:1 y al parecer afecta más la población de raza blanca. Su presentación es insidiosa, con menos compromiso de órgano, pero hay síntomas constitucionales, artralgias, mialgias y linfoadenopatías.

Afecta por lo general a personas mayores de 50 años y se caracteriza por la presencia de dolor y debilidad de músculos proximales, de más de un mes de evolución, junto con elevación de la velocidad de sedimentación globular.

Grupo de entidades que se caracterizan por la presencia de dolor regional en las extremidades, y cuya causa habitual son lesiones de tendones, entesis y bursas.

Osteoartritis

Artritis reumatoide

Reumatismo de tejidos blandos

Fibromialgia

Artropatías por cristales

Lupus eritematoso sistémico

Polimialgia reumática

Patología Detalles clínicos


20 21

Manejo farmacológico

Es indudable que el enfoque empleado para el tratamiento de

estas alteraciones debe basarse en el alivio del dolor y la pron-

ta recuperación funcional de la región afectada. La búsqueda

de tratamientos que combinen un efecto analgésico con la relajación del

músculo afectado, ha dado como resultado la combinación de fármacos,

como es el caso del paracetamol con clorzoxazona.

Paracetamol

En los años 80 del siglo XIX, dos jóvenes médicos de la Univer-

sidad de Estrasburgo, que buscaban la erradicación de ciertos

gusanos, administraron (por error) acetanilida a un paciente en

lugar de naftaleno. Notaron que el fármaco mostraba un pequeño im-

pacto sobre los parásitos intestinales; sin embargo, observaron que había

disminuido la fiebre del paciente en forma significativa. Estos médicos

jóvenes, Arnold Chan y Paul Heppa, publicaron rápidamente su descubri-

miento y la acetanilida se introdujo en la práctica médica en 1886 con el

nombre de antifebrina. Pronto se descubrió que aunque la producción

de este fármaco era muy barata, no podía utilizarse como medicamento

antipirético debido a su alta toxicidad, la más alarmante de las cuales era

la metahemoglobinemia. Esto dio lugar a una gran cantidad de investiga-

ción sobre derivados menos tóxicos.7

La fenacetina y el N-acetil-p-aminofenol parecían ser los compues-

tos más satisfactorios, que habían sido sintetizados anteriormente por

Harmon Northrop Morse en 1878. Los primeros ensayos clínicos con estos

dos derivados de acetanilida fueron realizados por un farmacólogo ale-

mán llamado Joseph von Mering.

Sobre la base de los resultados ob-

tenidos, se llegó a una conclusión

errónea de que el paracetamol se

caracterizaba por una alta toxici-

dad similar a la acetanilida, por lo

que la fenacetina fue el primer de-

rivado que se introdujo en la prác-

tica médica en 1887. La fenacetina

fue ampliamente utilizada en mez-

clas analgésicas hasta el momento

en que se le relacionó con el desa-

rrollo de nefropatía por analgési-

cos después de su administración

prolongada. En Polonia, la fenace-

tina se utilizó también como un

componente de analgésicos muy

populares y disponibles en todas

partes, que eran conocidos como

“los comprimidos con la cruz”. De

hecho, el acetaminofén o parace-

tamol se hizo popular medio año

La búsqueda de tratamientos que combinen un efecto analgésico con la relajación del músculo afectado, ha dado como resultado la combinación de fármacos, como es el caso del paracetamol con clorzoxazona.

después, en 1948, cuando Bernard

Brodie y Julius Axelrod demostra-

ron que el B era el principal meta-

bolito activo de la acetanilida y la

fenacetina responsable de su ac-

ción analgésica y antipirética, y que

la metahemoglobinemia era indu-

cida por otro metabolito, la fenilhi-

droxilamina. Este descubrimiento

revolucionó el mercado farmacéu-

tico de medicamentos analgésicos

y desde entonces el paracetamol

inició su asombrosa carrera como

analgésico de primera línea.7

El lugar del paracetamol en la

escala analgésica de la OMS, que

define con precisión las reglas

para la aplicación de medicamen-

tos analgésicos, es impresionante.

Este medicamento se ha colocado

en los tres pasos de intensidad del

“


22 23

tratamiento del dolor. En diferentes dolores de intensidad moderada, el

paracetamol como analgésico, junto con analgésicos no esteroideos o

coanalgésicos (p. ej., cafeína) es un analgésico no opioide básico (el pri-

mer escalón de la escala analgésica).7

Cuando el dolor se mantiene o aumenta, el paracetamol se usa como

analgésico adicional con opioides débiles (p. ej., cafeína o tramadol) o

fuertes (p. ej., morfina o fentanilo) del segundo y tercer escalón de la es-

cala analgésica, respectivamente (Figura 2). El paracetamol es un analgé-

sico oral recomendado como primera elección para ser utilizado durante

un tiempo prolongado, por ejemplo, en el tratamiento sintomático del

dolor leve y moderado que se produce en la osteoartritis, así como en los

dolores musculares o tendinosos. Además, es un fármaco de elección en

pacientes en los que la aplicación de antinflamatorios no esteroideos (AINE)

está contraindicada, por ejemplo, en el caso de úlceras gástricas, hipersen-

sibilidad a la aspirina, alteraciones de la coagulación sanguínea, embarazo,

madres lactantes y niños con enfermedades que se acompañan de fiebre.7

Mecanismo de acción

Aunque el paracetamol fue descubierto hace más de 100 años

y se ha utilizado ampliamente en la práctica médica durante

más de medio siglo, su mecanismo de acción hasta ahora no

se ha dilucidado por completo. Se sabe que tiene propiedades analgé-

sicas y antipiréticas de forma similar a los AINE, pero en contraste con

estos, no posee actividad antiinflamatoria. Cuando se aplica en las dosis

recomendadas, no induce los efectos secundarios gastrointestinales típi-

cos de los AINE. Sin embargo, al igual que los AINE, también suprime la

producción de prostaglandinas.7

Debido a la falta de un componente antinflamatorio, en los libros de

texto farmacológicos el paracetamol no se ha considerado como un

miembro de la familia de los AINE, aunque lo interesante es que siempre

se ha agrupado junto con estos fármacos. Por tanto, la discusión sobre el

mecanismo de acción del paracetamol debe iniciar con el análisis de la

acción de los AINE.

Todos los AINE convencionales inhiben la conversión del ácido araqui-

dónico (AA) en prostaglandina H-PGH2. Esta etapa es catalizada por la

prostaglandina H sintasa (PGHS), hoy denominada ciclooxigenasa (COX),

dentro de la cual ocurren las isoenzimas COX-1 (PGHS-1) y COX-2 (PGHS-2).

La prevalencia y el papel de la tercera isoenzima, COX-3, aún es objeto de

discusiones. La PGHS es una enzima bifuncional y posee dos actividades

enzimáticas diferentes: ciclooxigenasa y peroxidasa (POX). La conversión

de AA → PGH2 implica dos reacciones: ciclación de AA a 15-hidroxiperóxi-

do (PGG2) inestable, con la participación de un componente ciclooxige-

nasa y doble oxidación en las posiciones 9 y 11; mientras que la reducción

de la molécula de PGG2 a su análogo 15-hidroxi, estructura inestable de

PGH2, tiene lugar debido a la actividad peroxidasa de la PGHS (POX).7Fig. 2 Paracetamol en la escala analgésica de la OMS (reglas para el uso de analgésicos, que consideran la intensidad individual del dolor)7


24 25

La prostaglandina H2 (PGH2) es un sustrato para sintasas específicas,

isomerasas dependientes de tejidos que catalizan sus conversiones pos-

teriores en diferentes reguladores endógenos, a saber: prostaglandinas

de las series D (PGD2), E (PGE2), F (PGF2) y prostaciclina (PGI2); la prostaci-

clina no es una prostaglandina y una abreviatura de uso común es históri-

camente condicionada) y tromboxanos (TXA2 y TXB2). Todos se caracteri-

zan por poseer una actividad biológica diferente y muchos de ellos tienen

propiedades antinflamatorias.7

Así, la acción de los AINE, que inhiben la etapa de conversión

AA → PGH2, y también la formación de los reguladores antes menciona-

dos, tienen algunos efectos favorables (antinflamatorios, analgésicos y

antipiréticos) y secundarios (relacionados con la inhibición de la síntesis

de determinados reguladores en diferentes tejidos). En el amplio estudio

publicado por Nowak y Dzielska-Olczak y Nowak se presentó un meca-

nismo preciso de acción de los AINE junto con sus efectos terapéuticos y

secundarios.7

Farmacología

En un estudio realizado para analizar el efecto inhibitorio selec-

tivo de la ciclooxigenasa-2 en humanos, el objetivo del enfo-

que in vivo fue determinar si las concentraciones plasmáticas

de paracetamol relevantes para la inhibición de la COX se alcanzaban

en voluntarios tratados con el fármaco en una dosis oral única reco-

mendada de 1000 mg. Las concentraciones plasmáticas promedio de

paracetamol permanecieron por debajo del valor de CI50 in vitro para la

inhibición de COX-1 pero fueron mayores o iguales al valor de CI50 in vitro

para la inhibición de COX-2 durante al menos 5 horas después de su ad-

ministración. Los resultados encontrados para este fármaco fueron:8

El paracetamol, cuando se administra a las dosis recomendadas, no induce los efectos secundarios gastrointestinales típicos de los AINE.

Fig. 3 Fórmula estructural en 3D del paracetamol

“tmax (h): 1.25 ± 0.48

Cmax (mol/L): 104.8 ± 24.0

Aumento de veces de la Cmax sobre COX-1 IC50: 0.92

Aumento de veces de la Cmax sobre COX-2 IC50: 4.06

ABCt (µmol · h/L): 416.1 ± 29.0

t1/2 (h): 4.47 ± 0.58


26 27

Absorción por vía oral

La absorción del paracetamol depende de la velocidad del vacia-

do gástrico. En un estudio de investigación farmacológica, un mode-

lo farmacocinético permitió registrar la influencia de la absorción el

paracetamol en diversas velocidades y patrones de vaciado gástrico. Con

este modelo hubo una excelente concordancia entre las concentraciones

de paracetamol en plasma, observadas y calculadas con diferentes velo-

cidades y patrones de vaciamiento gástrico, y su análisis confirmó que el

vaciamiento gástrico limita la frecuencia. El tiempo medio para la absor-

ción en el intestino delgado es de aproximadamente 7 minutos, mientras

que los tiempos medios de vaciado gástrico son aproximadamente 3 ve-

ces más largos.9

Eliminación

El paracetamol se metaboliza ampliamente (sobre todo en el híga-

do) y sólo del 2 al 5% de la dosis terapéutica se excreta inalterada en la

orina. Aunque el fármaco se metaboliza en menor medida en el intes-

tino y el riñón de la rata, no se sabe con certeza si esto también ocurre

en el hombre. Los metabolitos principales son los conjugados de sulfato

y glucurónido, aunque una fracción menor es convertida por la oxida-

sa de función mixta hepática dependiente del citocromo P-450 en un

metabolito alquilante muy reactivo, que probablemente sea el N-ace-

til-p-benzo-quinoneimina. Este metabolito suele inactivarse con rapidez

por conjugación con glutatión reducido y finalmente se excreta en la ori-

na como conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico. Grandes dosis de

paracetamol (sobredosis) pueden causar necrosis hepática aguda como

resultado del agotamiento del glutatión y de la unión covalente del exce-

so de metabolito reactivo a los constituyentes celulares vitales.9

Aplicación clínica

Paracetamol actúa en todos los niveles de conducción del estímu-

lo doloroso, desde los receptores tisulares a través de la médula espinal,

hasta el tálamo y la corteza cerebral en la que se evocan las sensaciones

de dolor. El mecanismo de acción analgésica del paracetamol es com-

plejo. Aún se tienen en cuenta las siguientes posibilidades: que afecta

tanto a los procesos antinociceptivos periféricos (inhibición de la activi-

dad COX) como centrales (COX, vías serotoninérgicas descendentes, vía

L-arginina/ON, sistema cannabinoide) así como al mecanismo redox.

En resumen, la monoterapia con paracetamol es eficaz, bien tolerada

por la mayoría de los pacientes y segura, a condición de que el fármaco se

administre a las dosis terapéuticas recomendadas. El cuadro 4 resume las

ventajas y desventajas del paracetamol.7

Ventajas(cuando el fármaco se administra a las dosisterapéuticas recomendadas,máx. 4 g/24 h)

Desventajas

Amplia aplicación terapéuticaRevisado y analizado como fármaco de amplio usoBien toleradoTiene buena biodisponibilidad tras su administración oral (t1/2 2 h)Eliminación rápidaEconómicoPresenta pocas interacciones con otros fármacosBaja toxicidad a dosis bajas (≤ 2 g/d) para el tracto digestivo y los riñonesBaja toxicidad en niñosEfectos adversos raros (principalmente reacciones alérgicas cutáneas)

Metabolizado a un metabolito tóxico (N-acetil-p-benzoquinona imina)Índice terapéutico (a menudo no es eficaz a dosis bajas)Su aplicación a largo plazo puede causar:• trastorno de la función renal• presión arterial elevada• mayor prevalencia de infarto cardiaco• Baja acción antinflamatoriaHepatotoxicidad insuficiencia hepática en caso de uso excesivo (doble uso excesivo de una dosis terapéutica)empeora daño hepático previo causado por consumo de alcohollas combinaciones con AINE tradicionales pueden llevar a una mayor prevalencia de úlceras del tracto digestivo

Cuadro 4 Ventajas y desventajas del tratamiento con paracetamol 7


28 29

Clorzoxazona La clorzoxazona (CLZ) es un relajante musculoesquelético de acción

central con propiedades sedantes. Su nombre químico es 5-cloro-2 (3H)

- benzoxazolona, con baja solubilidad en agua. Después de su adminis-

tración por vía oral, CLZ se absorbe por completo y se metaboliza rápida-

mente en el hígado a 6-hidroxiclorzoxazona.9

Clorzoxazona inhibe el espasmo muscular ejerciendo un efecto prin-

cipalmente a nivel de la médula espinal y áreas subcorticales del cerebro.

Su efecto inicia dentro de la siguiente hora después de una dosis oral, con

una duración de 3 a 4 horas. 10,11

Estructura química

Fig. 4 Estructura química en 3D de clorzoxazona

Farmacología

La clorzoxazona es un fármaco con acción central que se reco-

mienda para afecciones musculoesqueléticas dolorosas. Los da-

tos disponibles de experimentos con animales y de estudios en

humanos indican que, como se señaló antes, la clorzoxazona actúa prin-

cipalmente a nivel de la médula espinal y las áreas subcorticales del ce-

rebro, donde inhibe reflejos multisinápticos implicados en la producción

y mantenimiento del espasmo del músculo esquelético de etiología va-

riada. El resultado clínico es una reducción del espasmo del músculo es-

quelético, con alivio del dolor y aumento de la movilidad de los músculos

afectados.11

Clorzoxazona pertenece a la clasificación biofarmacéutica (BCS) clase II,

donde su solubilidad es pobre en líquido gastrointestinal y presenta bue-

na permeabilidad. La baja solubilidad y la velocidad de disolución de los

fármacos poco solubles en agua les hacen sufrir un efecto clínico limitado.10

La clorzoxazona (CLZ) es un relajante musculoesquelético de acción central con propiedades sedantes.“


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Mecanismo de acción

Clorzoxazona actúa a nivel de la médula espinal y de las áreas subcorti-

cales del cerebro, inhibiendo los reflejos multisinápticos responsables de

las contracturas musculares de etiología variada. Inhibe la degranulación

de los mastocitos, impidiendo posteriormente la liberación de histamina

y una sustancia de anafilaxia de reacción lenta (SRS-A), ambos mediado-

res de reacciones alérgicas de tipo I. La clorzoxazona también puede re-

ducir la liberación de leucotrienos inflamatorios. La clorzoxazona puede

actuar inhibiendo la entrada de calcio y potasio que permite la inhibición

neuronal y la relajación muscular.11

El efecto relajante de clorzoxazona se ha demostrado además en

otras patologías importantes. En un estudio reciente, se encontró que

clorzoxazona posee un efecto neuroprotector en contra de la enferme-

dad de Alzheimer, al atenuar la neuroinflamación y la neurodegenera-

ción, tanto in vitro como in vivo. Clorzoxazona redujo eficazmente la res-

puesta inflamatoria y la activación glial, contribuyendo de este modo a

la prevención de la neuroinflamación y la neurodegeneración. Además,

la acumulación de Aβ y la hiperfosforilación de Tau en el cerebro de pa-

cientes con Alzheimer disminuyeron de manera significativa con la admi-

nistración de clorzoxazona. Estos efectos regulados por el fármaco even-

tualmente mejoraron el deterioro cognitivo en ratones con Alzheimer.

En conjunto, la evidencia sólida de este trabajo no solo mostró el meca-

nismo neuroprotector de la clorzoxazona para el tratamiento de la en-

fermedad de Alzheimer, sino que también proporcionó una estrategia

terapéutica potencial para controlar la neuroinflamación y las afecciones

neurodegenerativas relacionadas con esta patología.12

Metabolismo

Clorzoxazona rápidamente es metabolizada en el hígado y excretada

en la orina, sobre todo en una forma conjugada como glucuronida.11

Reacciones adversas

Los efectos secundarios más comunes de la clorzoxazona que se han

informado hasta hoy son la somnolencia, mareo y dolor de cabeza.

La clorzoxazona es un fármaco con acción central que se recomienda para afecciones musculoesqueléticas dolorosas. “


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12. Bai Y, Ma X. Chlorzoxazone exhibits neuroprotection against Alzheimer’s disease by attenuating neuroinflammation and neurodegeneration in vitro and in vivo. International Immunopharmacology 2020;88 https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106790

13. IPP Tafirol Flex® Información para prescribir. Actuamed. https://www.actuamed.com.mx/marca/28073 Laboratorios Asofarma México.

Dosis y vía de administración

La presentación disponible contiene 300 mg de paracetamol y 250 mg

de clorzoxazona, en tabletas que se administran por vía oral. La dosis para

adultos y niños mayores de 12 años es de 1 tableta cada 12 horas (dosis mí-

nima) o hasta 4 tabletas cada 24 horas (dosis máxima).13

Esta combinación tiene indicaciones terapéuticas como analgésico miorrelajante, para casos en que en la patología se presenta con dolor y contractura muscular “

La clorzoxazona, por su efecto relajante muscular, habitualmen-

te se combina con analgésicos, en este caso, con paracetamol.9

Esta combinación tiene indicaciones terapéuticas como analgésico

miorrelajante, para casos en que en la patología se presenta con dolor

y contractura muscular, asociados con trastornos como distensiones y

desgarres musculares, tortícolis, fibrositis en general y cuadros dolorosos

de la columna vertebral (síndromes cervicales, espondilitis, lumbalgias y

ciática).13

Combinación clorzoxazona

+ paracetamol

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INVESTIGACIÓN MÉDICA CIENTÍFICA • 2021FARMACOGNOSIA DOLOR MUSCULAR Y CONTRACTURAS: CLORZOXAZONA + PARACETAMOL

NOTAS NOTAS

Es una publicación de SET Creativo Comunicación. Correo electrónico: [email protected] para Laboratorios Asofarma de México con el apoyo editorial y autorización de Medical Consulting, S.A. de C.V. Centenario 1810, Col. Bosques de Tarango, 01580-CDMX ® 2021 Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación

puede ser reproducida, almacenada o transmitida por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico o digital sin permiso previo y por escrito del titular. Análisis realizado por el Dr. Marco Antonio Tovar Sosa. Facultad de Medicina UNAM.

Los autores y editores han revisado el contenido de este documento, utilizando como referencia la información científica disponible al momento de su preparación; sin embargo, el lector puede detectar discrepancias con alguna información publicada en fecha posterior, o con la opinión de alguno de los autores. Por esta razón, recomendamos confirmar la información de este documento, especialmente cuando se trate de la administración para prescribir autorizada en México.

Cortesía de:

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DIG

O D

E A

LMA

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investiacin mdica cientÍfica • 2021

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