INTOXICACION POR ACETAMINOFEN

INTRODUCCION- Descubierto en alemania a finales del siglo XIX- 1960, se conoce su capacidad de producir toxicidad. Siendo bien usado. Seguro y

eficaz. - Pertenece a familia de analgésicos, antipiréticos, AINES, de la familia de los derivados

del paraaminofenol (n acetil-p-aminofeno, metabolito activo de la fenacetina). - Analgésico, antipirético y sin acción antiinflamatoria, por su débil inhibición de la COX

en presencia de altas concentraciones de peróxidos presentenes en lesiones inflamatorias y porque no inhíbela activación de los neutrófilos.

- 200 productos lo contienen. Solo o en combinación con opioides generalmente.

EPIDEMIOLOGIA- Intoxicacion muy común. De dos tipos: voluntaria o accidental. - UK, 50% de ingresos toxicolgicos. EU 10%. En estudio realizado entre 98 y 2007 en EU

de 1033 adultos con falla hepática aguda, 45% eran causadas por acetaminofén. - No existen estadísticas al respecto en Colombia. En boletín epidemiologio de mayo de

2003, se reporta que las intoxicaciones por medicamentos son la segudna causa de asesoría toxicología on frecuencia de 13,6%, siendo la mayoría de tipo accidental, relacionada con inadecuado manejo de dosificación de analgésicos.

FARMACOCINETICA Y TOXICOCINETICA- Luego de ingerido, absorscion rápida y completa. Retardada por presencia de

alimentos. - Biodisponibilidad del 60% - 98%. Por via rectal del 30% - 40%. - En dosis terapauticas su concentración plasmática máxima se logra entre 30 – 60 mins

y en sobredosis a las 4 horas. - Vida media de 2 h- Existen presentaciones de liberación retardada cuyo pico de abs es mas tardío y sus

concentraciones máximas pueden estar alrededor de las 12h. - Distribución uniforme en los liquidos corporales.- METABOLISMO: 5% se excreta sin cambios en orina, 90% sufre sulfatación y

glucuronidazion y por medio de Cyp 2E1, 1 A2, 3 A4 metabolizan por oxidoreduccion un 5% generando un metabolito toxico llamado N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), implicado en hepatotoxicodadpor alto nivel de reactividad con las mebranas del hepatocido. A dosis terapauticas no ocure este dañ porque el NAPQi reacciona con los grupos sulfidrilos del glutatión y se eliminan como grupos solubles y no toxicos.

- En sobredosis: el metabolismo se satura y origina una mayor cantida de metabolitos toxicos que no alcanzan a aser depurados por el glutatión.

TOXICODINAMIA- Efectos nocivos explicados por su metabolismo, más que por su mecanismo de acción.

La producción de NAPQI explica sus efectos toxicos.

FISIOPATOLOGIA- Varias teorías.

- Teoría clásica: en sobredodis, la cantidad de NAPQI es muy superior a la del glutatión hepático. Dicho metabolitos forma unioes con moléculas y arila proteínas fundamentales. Provocan eventos que llevan a la muerte celular.

- Durante su metabolismo por el sistema oxidativos micosomal enzimático (SOME), se genera una gran cantidad de radicles libres que inducen la peroxidacion.

- Otro mecanismo propuesto, no demostrado, es que el NAPQI se uno a grupos thiol cercanos a los poros de la membrana mitocontrial alterando su permeabilidad. Genera muerte celular por lesión de las membranas, fragmentación del ADN y daño mitocondrial. Posteriormente los macrófagos y las células inflamtorias llegan al sitio de la lesion produciendo disminución en la microcirculación y empeorando el cuadro.

- Hígado -> órgano más afectado por ser el sitio de mayor prduccion de NAPQI al tener mayor expresión de SOME. Especialmente en zona III o centrolobulillar (lugar de realización en mayor proporción de procesos de oxidoreduccion) aunque puede comprometer todo el parénquima.

- 25% de los casos puede producir daño renal conconmitante, por formación renal de metabolitos toxicos (aquí también se expresa SOME), deplesion de volumen, síndrome hepatorenal o eliminación de metabolitos toxicos.

DOSIS SEGURA:- Adultos: hasta 4 gramos cada dia- Niños: 10 – 15 mg/kg/dosis. 60 mg/kg/dia

DOSIS TOXICA- 150 mg/kg o 1.5 g en adultos, la cual puede variar de acuerdo a la edad y presencia de

condiciones que puedan incrementar el iesgo incluso con dosis mas bajas, como uso prolongado de dosis supraterapauticas del fármaco, inducción de la actividad enzimática del SOME (CYP2E1), disminución de la disponibilidad de glutatión, de la capacidad para la glucuronidacion o sulfatación.

*Por lo anterior: pacientes que padecen alcoholismo, desnutrición, antecedente familiar de reacciones hepatotoxicas, consumo crónico de medicamentos como: fenobarbital, carbamazepina, isoniazida, rifampicina e infección viral concomitante o febril que hayan ecibido dosi supreterapeuticas del fármaco entre otros, son los de mayor riesgo.

También puede presentarse casos de toxicidad crónica cuando se supera la dosis de 4 g/dia en adltos y 60 mg/kg/dia en niños por más de un dia. Debe presetarse atención en aquellos con enfermedad febril aguda, desnutrición o consumo crónico de alcohol. Este tipo de intoxicación suele ser accidental.

MANIFESTACIONES CLINICAS- Detección rápida -> fundamental para iniciar tratamiento adecuado, minimizar

mortalidad y morbilidad. - Sobredosis se caracteriza por 4 fases:

o Fase I: de 30 mins – 24 h postingesta: pcte asintomático o síntomas inespecíficos como anorexia, nauseas, malestar general, paliez, vomito, diaforesis. Función hepática normal. Algunos pueden presentar aumento inespecífico y transitorio del INR.

o Fase II: de 24 – 72 h postintesta: esta fase representa la parte inicial de la lesion hepática. Signos y síntomas variables en gravedad y pueden imitar otras causas de daño hepatocelular como: dolor en cuadrante superior derecho de abdomen, elevación de transaminasas, prolongación de PT e INR.

o Fase III: de 72 – 96h: considerado el perioro de mayor daño. Puede cursar con falla hepática secundaria a necrosis centrolobulillar, la cual puede llevar a la muerte. Como característica principal de esta intoxicación se encuentra la presencia de amintransferasas elevadas. Hay hepatotoxicidad grave cuando el valor de AST>1000 UI/L. Otros hallazgos: prolongación PT e INR, acidosis metabolica, aumento de lactato (determinantes del pronóstico). Otros: falla renal, miocarditis.

o Fase IV: desde el 4º dia – 2 semanas postingesta. Se caracteriza por resolución completa de falla hepática. No se ha descrito falla hepática crónica secundaria a intoxicación aguda por acetaminofén.

COMPLICACIONES

1. Falla hepática aguda (FHA)- Primer reporte de muerte por FHA y acetaminofén en 1966. - Marcador mas sensible para falla hepática aguda es el valor del PT. 50% de pacientes

con PT de 36 segundos o más desarrollan FHA a las 36 h. Algunos sugieren con valor de PT que supere el numero de horas de ingesta (Ej PT de 24 s a las 24 h).

- Otras alteraciones: hipoglicemia, acidosis metabolica, encefalopatía. - Manejo en UCI. - Criterios para trasplante hepático (criteriors de King`s College Hospital): pH <7,3, PT >

100 segundos, creatinina > 3,3 mg/dL, encefalopatía grado III o IV. Lactato > 3 mmol/L en 4h o >3,5 en 12 h a pesar de reanimación volumétrica.

2. Cardiotoxicidad- Poco frecuente- Alteraciones inespecíficas en EKG: en ST, T y pericarditis. - Si falla hepática aguda -> pueden presentar daño miocárdico difuso, edema intersticial,

bandas de necrosis y hemorragia miocárdica. - Mecanismo de cardiotoxicidad: agotamiento de sulidrilos -> interfiere con producción

de NO lo que lleva a isquemia coronaria. Otra teoría -> por complicaciones metabólicas, aumentan acidos grasos libres con sus respectivas consecuencias.

3. Daño pulmonar- Solo si falla hepática. - Síntomas: SDR aguda secundaria FHA por efecto directo de metabolitos del

acetaminofén a nivel alveolar.

4. Toxicidad hematológica. - Trombocitopenia si hay compromiso hepático (relacionado con gravedad de falla

hepática). - Otros: CID, metahemoglobinemia y precipitación de crisis hemolíticas en pacientes con

deficiencia de G6PDH

5. Pancreatitis: - 7 reportes en la literatura. Relacionado con retardo en inicio de antídoto y la

deshidratación. Fisiopatología incierta.

6. Anormalidades metabólicas: – Acidosis metabolica por altas concentraciones de lactato, ya que acetaminofén

diminuye disponibilidad de ATP y empeora la función mitocondrial. De aparición temprana o tardia.

– Hipoglicemia: indica pobre pronostico. Implica gran compromiso de la glunoegenesis y glucogenolisis por alteración de la fosforilacion oxidativa en el paciente con FHA.

– Hipofosfatemia por aumento en elimintacion urinaria de fosforo, o por falla renal secundaria (hiperfosfatemia) – imposibilidad de excretarlo.

– Rabdomiolisis con aumento de CK.

7. Falla renal- Incidencia de 50 – 70% en los que presentan falla hepática. - 1% de intoxicados por acetaminofén requerirán diálisis. - Causa: necrosis de coagulación den células tubulares, ruptura de membrans celulares,

edema intersticia e infiltración con linficitos y plasmcitos. - Presentación en primeras 48 horas con oliguria, proteinuria, hematuria microscópica y

dolor lumbar; o tardíamente secundaria a FHA.

8. Intoxicación en embarazo- Hepatotoxididad leve, muerte fetal in utero por hepatotoxicidad porque acetaminofén

atraviesa muy bien la placenta. - No existe contraindicación para uso de N – acetilcisteina en embarazo, sin embargo,

para algunos autores, este medicamento no atraviesa barrera hematoplacentaria.

DIAGNOSTICO- Rápido para mejorar pronòstico- HC de ingesta de acetaminofén y sintomatología compatible con alteración

gastronintestinal o hepática. - Interrogatorio: edad, forma de ingsta (intencional o sucidida), cantidad y presentación

de acetaminofén, comorbilidaes, cngesta de otros fármacos de manera aguda y crnica, antecedente de alcoholismo.

- Solicitar diariamente: glicemia, pH, G art, transaminasas, bilirrubinas, PT, INR, electrolitos, creatinina y BUN.

- Concentraciones séricas de acetaminofén: normograma de Rumack y Mattew (1975). Muestra comportamiento de las concentraciones séricas del fármaco (mcg/mL) en el tiempo (horas).

o Riesgo de 60% de hepatotoxicidad graves si las oncentracioenes plasmáticas estaban por encima de 200 mcg/mL a las 4 h postingesta y 50 mcg/mL a las 12h.

o Limitaciones: no considera concentraciones del famraco luego de 24 h; solo útil en presentaciones de liberación rápida, ingestas agudas y solo aplicable en adultos. Poco uso en Colombia xq no en todos los hospitales se dispone de la técnica para medir concentraciones de fármaco.

TRATAMIENTO1. Estabilización inicial: ABC2. LEV para mantener volumen circulante efectivo con SSN 0.9% a 10 – 20 mL/Kg3. Administración de carbón activado en dosis única en la primea hora. Reducción de 25 .

67% de niveles de acetaminofén a la hora. 4. Irrigación gastrointestinal con polietilenglicol (Nulitely) cuando se ingieren tablestas de

liberación prolongada. 1 sobre disuelto en 1 L de agua para pasar por SNG -> 500 cc/g en niños y en adultos 1.5 – 2 L/h hasta que el efluente sea clara. Si se va a usar, no usar carbón activado.

5. N-acetilcisteina: derivado del aa cisteína, usado en intoxicación por acetaminofén ya que aumenta la capacidad de metabilizar el NAPQI ya que es precursor del glutatión; convirtiéndolo en un metabolito hidrosoluble que se elimina por el riñón.

o Su absorción es rápida (1,4 h) y su biodisponibilidad baja (10% al 30%) por su gran metabolismo de primer paso. Bajo volumen de distribución de 0,5 L/kg y vida media de eliminación de 5,7 h. se elimina como cisteína, metionina, cistina y glutatión.

o Presentación: viales de 300 mg en 3mL, jarabe con 150 mg en 5 mL y sobres de 100, 200 y 600 mg. Administración oral o IV.

o NAC por via oral: 140 mg/kg disuelta en jugo o agua l 5%, luego a 70 mg/kg cada 4h x 17 dosis más. Administrar adicionalmente metoclopramida (0,2 – 0,4 mg/kg/dosis) ya que el vomito es efecto adverso del NAC. Si vomita antes de una hora, se sugiere repetir dosis.

o NAC IV: 150 mg/kg en 250 mL de DAD al 5% en 1 hora, luego 50 mg/kg en 500 cc de DAD al 5% en 4 horas y luego 100 mg/kg en 1000 cc de DAD 5% en 16 horas. Se sugiere preparar la solución con una cncentracion de 40 mg/mL (la que se encuentra en el POS).

o Efectos adversos: reacciones tipo rash y anafilactoides x IV (+f) o VO. Relacionado con velocidad de infusión cuando la dosis de carga se administra entre 15 a 30 mins; nauseas, vomito; convulsiones e hiponatremia por las grandes cantidades de gua en ue se diluye.

- INDICACIONES DE NAC: o Si es posible medir niveles de acetaminofén y en normograma de Rumack-

Mattew los valores están por encima de la línea de riesgo más baja; ej: tener >200mcg/mL a las 4 h y >25 mcg/mL a las 15 h postintoxicacion.

o Si no es posible medir niveles séricos y han pasado menos de 24 h con ingesta de dosis toxica asi el paciente este asintmático. Por encima de 24 h solo si existe elevación de transaminasas. *Se considera que disminuye su actividad si se administra 8 h posterior a intoxicación.

*Si existe daño hepático por acetaminofén, la terapia debe continuarse hasta que disminuyan las transaminasas a valores cercanos a lo normal. La razón: NAC es efectiva en reducir la mortalidad cuando se inicia y contina durante cualquier punto en el curso de daño hepático por acetaminofén. A cuanto????

6. Hemodiálisis. Muy efectiva, pero ha sido reemplazada por uso de NAC.

RECUPERACION, SECUELAS Y SEGUIMIENTO

- Paciente intoxicado con acetaminofén que cursa con FHA requiere control diario de transaminasas y pruebas de función hepática hasta que se acercen al nivel normal.

- Esta intoxicación puede ser un evento mortal pero reversible con antídoto a tiempo. - Una vez se recupera, lo hace completamente y sin secuelas.