interacciones de quimioterapia y radioterapia

QT desde la perspectiva del radioterapeuta

Dr. Gonzalo PavezResidente de Radioterapia Oncológica

U. De Chile – INC - CLC

Tabla de contenidos• Introducción

• Relación de QT con hipoxia

• Resistencia a drogas

• Relación con RT

• Nuevos target e interacción con RT

• Conclusiones

Academia Conducete

Heterogeneidad de respuesta de QT

CHO cells CHO cells

CHO cells Ca. pulmón

V79 Chinese hamster

V79 Chinese hamster

Curvas con Dósis-Rpta variables por tumor y droga

Una misma droga tiene Curva dósis.-respuesta disímil por tipo de tumor.

Hall, et al. Radiology for the radiologist. 7th Ed.

Heterogeneidad de respuesta a QT

Ca. Gástrico con heterogeneidad de respuesta in vitro

Un mismo astrocitoma con distintos clones que muestran disímiles a Me CCNU


Dósis-Respuesta• Drogas con “hombro” en curva dosis-

respuesta, dada sensibilidad no uniforme a QT de población celular.

• Si células se reproducen en forma sincrónica no tendrán hombro (in vitro).

• Drogas sin hombro: Doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina.

Cinética es de primer orden, mata fracción CONSTANTE celular (importancia de céls iniciales)

Hipoxia y difusión de fármacos


Quimiosensibilidad e hipoxiaEMT6 cells Chinese hamster cells


Mecanismos de reparación de daño potencial letal y subletal

Chinese hamster cells tratadas con bleomicina

Reparación de daño subletal: primeras 4-6 hr, por distancia temporal de fracciones.

Reparación de daño potencialmente letal: Varias horas. Por inhibición de mitosis post irradiación. Mecanismo importante de radiorresistencia en melanomas.


Quimiorresistencia inducida por droga

Agentes de QT inducirán resistencia de forma inevitable a través del tiempo.

Eventual sustrato genético

Ca. Mama R a Metrotrexato con DHF aumentada

Ca. Pulmonar SCLC R a Metrotrexato con amplios “Double Minutes”.

Chinese hamster tratadas con adriamicina por distintos períodos

Resistencia a QT y relación con resistencia a RT

Cepas de hámster con resistencia a colchicina, también lo son para melfalán (pleiotropismo).Mecanismo no muestra relación a respuesta a RT.

Cepa parental

Cepa resistente a colchicina

Cooperación espacial, un paradigma?

Objetivos de QT+RT según Steel and Peckham:

1.-Cooperación especial2.-Toxicidad independiente3.- Aumento de respuesta tumoral.4.- Protección de tejidos normales.

The concurrent chemoradiation paradigm—general principlesTanguy Y Seiwert, Joseph K Salama and Everett E Vokes

Nature Clinical Practice Oncology (2007) 4, 86-100doi:10.1038/ncponc0714

Concepto de aditividad

Curva dosis-respuesta

Comparación de agentes citotóxicos


EstrategiasControlar Hipoxia

Incrementar daño por radiación

Inhibición de reparación celular

Fomentar redistribución

Inhibición de repoblación

Otros

• Inhibir vías de radiorresistencia• Target a microambiente• Destruir stem cells tumoralesEj: Pirimidinas halogenadas

Ej: Gemcitabina Ej: TaxanosEj: Tirapazamina, Taxanos

Cuidado con repoblación aceleraday toxicidad

Pérez and Brady. Radiation Oncology, Sixth edition. 2013

EstrategiasEstrategia Ventajas Desventajas

QR y RT secuenciales Menos tóxicaMaximiza terapia sistémicaDisminución de campo RT

Incrementa tiempo terapéutico Falta de sinergismo

QT-RT concurrente Menor tiempo terapéuticoPotenciación de RT

Compromete terapia sistémicaIncrementa toxicidadSin citorreducción tumoral.

QT-RT concurrenteY QT adyuvante

Maximiza terapia sistémicaPotenciación de RTFrente local y a distancia

Incrementa toxicidadIncrementa tiempo terapéutico Dificulta completar QT sistémica tras RT

Qt inducción seguida de QT-RT concurrente

Maximiza terapia sistémicaPotenciación de RT

Incrementa toxicidadIncrementa tiempo terapéutico Dificulta completar QT sistémica tras RT


Mecanismos de interacción QT-RT1. Platinos: Inhibición de síntesis de DNA, inhibición de transcripción

por Crosslinks, inhibición de reparación.

2. Taxanos: Quiescencia en G2/M , Inducción de apoptosis, reoxigenación.



Mecanismos de interacción QT-RT3. Inh topoisomerasa I: Inhibición de reparación de daños de hebra, redistribución a fase G2, conversión de daños monohebra a doble hebra.

4. Antimetabolitos: Perturbación de nucléotidos, disminución de umbral apoptótico, redistribución del ciclo celular, reoxigenación tumoral.

5. Temozolamida: Inhibición de reparación de DNA.



Beneficio de QT y RT concomitanteDrogas Secuencia Beneficio

Cabeza y cuello localmente avanzado

Cisplatin, 5-FU , hydroxyurea, carboplatin,Cetuximab

• Definitiva concurrente• Postoperativa

concurrente

Definitive: preservación/OSPostoperative: DFS /LRC benefit; OS en subgrupos.

GBM Temozolomide • Postop• Definitiva concurrente

(irresecable)

OS

NSCLC irresecable Cisplatin, carboplatin, paclitaxel, cisplatin,etoposide, vinblastine

• Definitiva concurrente• Secuencial

OS

SCLC limitado Cisplatin/etoposide • Definitiva concurrente OS


Beneficio de QT y RT concomitanteDrogas Secuencia Beneficio

Esófago Cisplatin, 5-FU , • Preop concurrente• Definitiva concurrente

Control local, OS

Gástrico 5-FU , leucovorin • Postop concurrente OS

Páncreas 5-FU , gemcitabine • Postop concurrente• Definitiva concurrente si irresecable.

Control regional, eventual OS

Recto localmente avanzado

5-FU , Xeloda • Preop concurrente Preservación de esfínter, DFS

Anal 5-FU , mito-C • Definitiva concurrente Sobrevida libre de colostomía

Cérvix Cisplatin, 5-FU , hydroxyurea

• Definitiva concurrente Beneficio en OS

Vejiga Cisplatin, 5-FU , mitomycin-C

• Definitiva concurrente Preservación de vejiga.

Inhibición de EGFR y RT en Tu.de cabeza y cuello

Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11:21–28

ToxicidadToxicidad Mecanismo

Bleomicina Neumonitis, fibrosis pulmonar Mediación por macrófagos, células I, II

Actinomicina D Hepatopatía Hígado irradiado metaboliza menos el fármaco y mayores concentraciones perpetúan toxicidad.

Doxorrubicina Cardiomiopatía RT afecta célula endotelial, doxorrubicina tejido conectivo miocárdico y produce efecto “recall”.

Metotrexato Leucoencefalopatía RT en plexo coroídeo disminuye clearance de fármaco.

Cisplatino Ototoxicidad sensorioneural Cisplatino tiene riesgo, pero aumenta con RT. Mecanismo no dilucidado.


Inmunoterapia y radiosensibilización

Andrew B Sharabi,, et al. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy:radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncology 2015; 16: e498–509

Terapias antiangiogénicas


Mecanismos de reparación de DNA y respuesta a RT

Laurence H. Pearl1, Therapeutic opportunities within the DNA damage response . Nature Reviews Cancer 15, 166–180 (2015)

Principio de letalidad sintética y PARPi

Olaparib en BRCA 1/2

Estudios on going de la industriaDrug Study Combination partners Disease

AZD (DNAPK) Strong interest Plus RT NSCLC, SCLC

AZD0156 (ATM) Strong interest Plus RT Not defined

AZD6738 (ATR) PATRIOT/CRUK Plus RT Dose escalation; then parallel tracks above/below diaphragm

AZD1775 (WEE1) PN018 Plus gemcitabine/RT Pancreas

PN013/CTEP Plus temozolamide/RT Newly diagnosed GBM

PN016/CTEP Plus RT Childhood pontine GBM

PN015/CTEP Plus cisplatin/RT Cervix

Olaparib (PARP) Study 25 Plus RT Inoperable metastatic breast

Study 41 Plus RT +/- cisplatin NSCLC

Study 61 Plus RT Relapsed GBM

Study 31 Combo with C225 and RT HNSCC

Study 42/COOLART Plus RT Laryngeal and oropharyngeal carcinoma

Study 28 Combo with cis, pac and beva Ovary newly diagnosed

Study 19 Plus RT Oesophageal

Conclusiones• Existe QT que es específica de fases de ciclo cellular, e independientes

de él (Ej: S o M)

• Clasificación Agentes alquilantes, Antibióticos, Antimetabolitos, otros.

• Agentes de QT tienen “codo inicial” en curvas dosis respuesta, a diferencia de RT (excepción: doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, taxanos con curva cóncava).

Conclusiones• Mayoría de drogas de QT tienen cinética de primer orden (mejor si

población celular es menor).

• Concepto de “daño subletal” y “potencialmente letal” son menos claros que para RT. (Potencialmente letal: bleomicina y doxorrubicina. Daño por nitrosureas no sufren ambos efectos).

• El efecto del oxígeno es más complejo para QT que para RT (bleomicina actúa a través de radicales libres, por lo que se comporta como RT, mitomicina-C y tirapazamina actúan por biorreducción). Independientes: 5-FU, metrotrexato, cisplatino, nitrosureas.

Conclusiones• Mecanismos de Resistencia a QT: pleiotrópicos (cruzados), por cambios

genéticos (elevación de glicoproteína-p, glutatión y reparación de DNA).

• Resistencia a RT y QT son mecanismos distintos e independientes.

• La interacción con RT es variable (importante para doxorrubicina, gemcitabina.).

• La nueva era de manejo desde la perspectiva del radioterapeuta también incluye avances en terapias target e inmunoterapia (multiples ECR on going).

Muchas Gracias

interacciones de quimioterapia y radioterapia

Health & Medicine