insuficiencia hepatica5pdf

Gutirrez VI y col. Avances en los mecanismos fisiopatognicos de la encefalopata heptica

Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez 2000;3(2):60-7060

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Rev Hosp Gral Dr. M Gea GonzlezVol 3, No. 2Abril-Junio 2000Pgs. 60 - 70

Artculo de revisin

1 Subdirector de reas Crticas. Hospital General Dr. ManuelGea Gonzlez.

2 Mdico Adscrito al Departamento de Urgencias.

Correspondencia:Dr. Isauro Gutirrez Vzquez. Subdireccin de reas Crticas.Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez. Calzada deTlalpan 4800. Mxico, D.F. CP 14000.Tel. 56-65-35-11 Ext.

Avances en los mecanismos fisiopatognicosde la encefalopata hepticaIsauro Gutirrez Vzquez,1 Arturo Domnguez Maza2

INTRODUCCIN

La encefalopata heptica (EH) se define como unasevera complicacin neuropsiquitrica secundaria afalla heptica aguda y crnica. Dependiendo delgrado y duracin de la disfuncin heptica, la EHpuede presentarse en dos formas:

1. Encefalopata portal sistmica (EPS)2. Falla heptica fulminante (FHF)

RESUMEN

La encefalopata heptica es un trastorno neuropsiquitrico queocurre en la insuficiencia heptica aguda o crnica. Estos cam-bios se han atribuido a los efectos txicos del amonio y/o delmanganeso, que en la insuficiencia heptica se acumulan en elcerebro. Parece estar involucrada una disminucin en laneurotransmisin ms que una deficiencia primaria en el meta-bolismo energtico cerebral. Los sistemas de neurotransmisoresimplicados en la patognesis de la encefalopata heptica inclu-yen las sinapsis glutamatrgicas, gabargicas, serotoninrgicas,as como catecolaminrgicas y el sistema opioide. La clulaneuralms vulnerable en la insuficiencia heptica es el astrocito.ElastrocitosufrecambiosconocidoscomoastrocitosisAlzheimertipo II. Se requieren ms estudios que permitan dilucidar lanaturaleza precisa de estas alteraciones, lo que resultar en eldiseodenuevas estrategias farmacoteraputicas para lapreven-cin y tratamiento de la encefalopata heptica.

Palabras clave: Encefalopata heptica, insuficiencia hepti-ca, fisiopatologa.

ABSTRACT

Hepatic encephalopathy is a neuropsychiatric disorder thatoccurs in both acute and chronic liver failure. Changes havebeen attributed to a toxic effect of ammonia and/ormanganesethat in liver failure accumulate in the brain. A deficit inneurotransmission rather than a primary deficit in cerebralenergy metabolism appear to be involved. Neurotransmittersystems implicated in the pathogenesis of hepaticencephalopathy include glutamatergic, gamma-aminobutyricacid-ergic and serotonin neurotransmission, as well as thecatecholaminergic and opiod system. The neural cell mostvulnerable to liver failure is the astrocyte. The astrocyeundergoes characteristic changes known as Alzheimer type IIastrocytosis. Further elucidation of the precise nature of thesealterationscouldresult in thedesignofnovelpharmacotherapiesfor the prevention and treatment of hepatic encephalopathy.

Key words: Hepatic encephalopathy, liver failure, physiopa-thology.

La EPS se caracteriza por la presencia de cortocir-cuitos portal sistmicos de sangre venosa que surgenespontneamente por hipertensin portal o por ciru-ga en pacientes sometidos a anastomosis portocavay por cortocircuitos portal sistmicos transyugularesintrahepticos (TIPS).

Desde el punto de vista neurolgico la EPS sedesarrolla lentamente, el inicio es frecuentementeinsidioso con cambios en la personalidad y alteracio-nes en el patrn del sueo. En estadios ms avanza-dos se puede presentar inatencin, incoordinacinmuscular, asterixis hasta progresar al estupor y coma.Mltiples episodios de EPS son comunes.

La EPS frecuentemente resulta de factores precipi-tantes como: hemorragia gastrointestinal, constipa-cin o uso de sedantes.1

En contraste a la EPS, la falla heptica fulminante(FHF) progresa de un estado mental alterado a estu-



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por y coma en horas y das. Crisis convulsivas ytemblores musculares son observados con frecuen-cia antes de establecerse el estadode coma. En la FHFla tasa de mortalidad es alta; la muerte resulta conmayor frecuencia de la herniacin del tallo cerebral,causado por aumento en la presin intracraneanacomo consecuencia del edema cerebral. Estudios demicroscopia electrnica del tejido cerebral en la FHFrevelaron la presencia de edema citotxico ms quevasognico. El edema de astrocitos y terminacionesastrocticas es el ms observado.1-3

ACUMULACIN DE SUSTANCIASNEUROTXICAS EN EL CEREBRODE PACIENTES CON ENCEFALOPATAHEPTICA

La falla heptica y los cortocircuitos portalsistmicosresultan en un aumento en las concentraciones san-guneas de sustancias que son potencialmenteneurotxicas, de particular inters son el amonio y elmanganeso.

AmonioEl amonio es un intermediario clave en el metabo-

lismo de protenas y nitrgeno, el manejo dinmicodel amonio en humanos est bien definido, el tractogastrointestinal es el sitio primario de produccin deamonio. Los componentes de nitrgeno en el colon enel cual incluyen ingesta de protenas y secrecin deurea, son degradados por bacterias y liberan amonioque es entonces absorbido en la circulacin portal endonde las concentraciones son de 5 a 10 veces mayo-res queen la sangre venosamixta. El hgado representaun sitio muy importante de extraccin de amonio,resultando en una depuracin del sistema portal yprevencin de su entrada en la circulacin sistmica.En los hepatocitos el amonio es convertido por unaserie de reacciones enzimticas en glutamina no txi-ca y en reacciones separadas, en donde es sintetizadoen urea para ser excretado por los riones.

En el transporte de urea los riones representan unsitio de generacin de amonio en venas renales cuan-do son comparados con arterias renales la concentra-cindeamonioen las venas renales, es aumentadaporhipocalemia y uso de diurticos. Estudios clnicosapoyan el papel de la hipocalemia en precipitar ence-falopata heptica a travs de efectos sobre la gnesisrenal de amonio.Despus de la aplicacin de un bolo

de amonio radiomarcado el hgado, vejiga y cerebro,demuestran una apreciable captura. En la EH losniveles de amonio arterial y la frecuencia de acumu-lacinde amonio cerebral aumentande323mmol/min a 53 7 mmol/min. Debido a que el msculo esun sitio importante para la depuracin de amonio, laatrofia muscular vista en cirrosis avanzada puedecontribuir a un aumento en la captura cerebral. Lasdificultades en la medicin e interpretacin de losniveles de amonio en sangre incluyen1 variacionessustanciales en los niveles venosos cuando son com-parados con los arteriales,2 efectos en la liberacin deamonio inducida por el ejercicio en el msculoesqueltico,3 pobre correlacin entre los valores ab-solutos de los niveles de amonio, el grado de encefa-lopata, diferencias en el curso del tiempo entre laelevacin en el amonio y el inicio de los sntomas.4 Apesar de estas limitaciones, las medidas teraputicaspara disminuir los niveles de amonio arterial perma-necen como la piedra angular en el manejo del comaheptico.

Los pacientes con cirrosis son propensos a cam-bios en los lquidos sistmicos, balance de electroli-tos, en virtud de la retencin de sodio y agua queacompaa a la cirrosis y por el uso frecuente depotentes diurticos. Debido a que la EH es desenca-denada por alteraciones metablicas, es importantedestacar cmo las anormalidades en el balance elec-troltico y cido bsico influyen en el metabolismodel amonio. Los efectos de la uremia son predecibles,debido a que la urea difunde en el colon, donde esmetabolizada para liberar amonio despus de sufrirdegradacin por bacterias. Los efectos de la hipoca-lemia y la alcalosis son ms sutiles, no obstante quela hipocalemia frecuentemente se desarrolla en pa-cientes cirrticos como consecuencia de prdidasurinarias inducida por diurticos, diarrea, vmito ydeficiencias nutricionales. Lahipocalemia aumenta laproduccin de amonio por el rin y en asociacin aalcalosis favorecen la captura celular de amonio, debi-doaque lamayoradel potasiocorporal est almacena-do en el espacio intracelular, disminuye la concentra-cin extracelular de potasio, estimula la salida delpotasio intracelular fuerade lasclulaspara restaurar lasconcentracionesextracelulares. La clula compensa laprdida de potasio por una captura total de sodio ehidrgeno para mantener la electroneutralidad, lle-vando a una relativa alcalinizacin del espacio extra-celular y acidificacin del espacio intracelular. Debi-



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do a que el amonio y los radicales de amonio existenen equilibrio, la alcalosis extracelular aumenta laporcin de amonio permeable a membranas, mien-tras la acidosis sirve para atrapar amonio en lasclulas. As, el efecto neto de la hipocalemia es unadesviacin del amonio dentro de las neuronas u otrasclulas donde ejerce sus efectos txicos.

Varios mecanismos potenciales de disfuncinneuronal inducida por amonio han sido descritos. Seha reportado que el amonio disminuye la concentra-cin de glucgeno en astrocitos cultivados, altera lacomunicacin glia-neurona e interfiere con la trans-misin sinptica. La elevacin sostenida en los nive-les de amonio por periodos prolongados inducecambios patolgicos en astrocitos perineurales. Envista que el almacenamiento de glucgeno en losastrocitos representa una reserva energtica impor-tante para el cerebro, alteraciones en las seales glia-neurona pueden jugar un papel en la patognesis dela EH como se describir ms adelante.4

La evidencia de una asociacin entre EH y amoniodatan desde hace un siglo con los trabajos de Eck elcualdescubri losefectosde laanastomosisportocavaen perros.5 La alimentacin con carne en perros confstula de Eck result en prdida de la coordinacin,

estupor y coma, llevando a la sugerencia que losproductos nitrogenados fueron el factor causal en laas llamada intoxicacin por carne en esos animales.

Las concentraciones de amonio en sangre arterialson frecuentementeelevadas enpacientes con todas lasformas de EH. Recientes estudios usando tomografacon emisin de positrones y amonio revelaron acumu-lacin de niveles txicos de amonio en humanos conEH.6 Estos estudios demuestran un aumento en la tasametablica cerebral para el amonio (la tasa en la cual elamonio es capturado y metabolizado por el cerebro) yun aumento en el producto, rea de superficie/per-meabilidad, una medicin de la permeabilidad de labarrera hematoenceflica sugiriendo que, en la fallaheptica crnica, la barrera llega a aumentar su per-meabilidad al amonio lo cual resulta en1 hipersensibili-dad del paciente cirrtico a condiciones amoniogni-cas tales como ingesta de dietas ricas en protenas ohemorragia gastrointestinal e2 imperfecta correlacinentre el grado de disfuncin neurolgica y concentra-ciones de amonio sanguneo. El amonio ejerce unefecto deletreo sobre la funcin cerebral pormecanis-mos directos e indirectos (Cuadro I).

Las concentraciones de amonio en el rango mili-molar (equivalentes a aquellas reportadas en el cere-

Cuadro I. Efectos del amonio sobre la funcin cerebral.

1. Efectos electrofisiolgicos del ion amonio: Efectos sobre el potencial postsinptico inhibitorio. Efectos sobre la neurotransmisin glutamatrgica. (postsinptica)

2. Efectos sobre el metabolismo energtico cerebral: Inhibicin de la deshidrogenasa de alfacetoglutarato

3. Efectos sobre la funcin astroctica: Disminucin en la expresin del transportador de glutamato GLT-1. Aumento en la expresin de receptores de benzodiacepinas de tipo perifrico. Astrocitos tipo II de Alzheimer.

4. Efectos sobre el sistema neurotransmisor glutamato: Efectos postsinpticos directos. Inhibicin de la captura de glutamato. Receptores de glutamato alterados. Alteracin del trfico de glutamato entre neuronas y astrocitos.

5. Efectos mediados por la formacin de glutamina en el cerebro: Edema cerebral citotxico. Aumento en la captura de aminocidos aromticos.

6. Otros efectos: Estimulacin de la captura de L-arginina, expresin de nNOS.



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bro en falla heptica experimental) alteran la inhibi-cinpostsinptica en la corteza cerebral, tallo cerebraly preparaciones del cordn espinal por bloqueo de lasalidade clorode la neuronapostsinptica, haorigina-do una ineficaz neurotransmisin inhibitoria.7 Lasconcentracionesmilimolares deamonio tambin inhi-ben la neurotransmisin excitatoria.

Varios estudios han sugerido que el aumento enlas concentraciones de amonio cerebral pueden estarrelacionadas al fenmeno de edema cerebral en laFHF. El edema cerebral, en la FHF humana y experi-mental es citotxico (ms que vasognico) concomi-tantemente con edemade astrocitos.3,8 El edemade laclula inducido por amonio, parece ser mediado porva un metabolito de amonio ms que el amonio perse. La extraccin de amonio en el cerebro, dependede la sntesis de glutamina va la enzima astrocticasintetasa de glutamina. Algunos estudios han propor-cionado evidencia de una correlacin significativaentre la elevacin de glutamina cerebral y concentra-ciones de agua en el cerebro de ratas, que recibeninfusiones de amonio.9 Esto sugiri que el aumentoinducido por amonio en el contenido de agua cere-bral fuemediadopor efectos osmticos de un aumen-to en la glutamina astroctica celular.

Bajo condiciones fisiolgicas normales, el transportede glutaminaparticipa en la regulacindelmovimientode agua en el cerebro.10 Estudios en tejido cerebral postmortem de pacientes quemurieron con FHF, revelaronun aumento significativo en las concentraciones deglutamina. El amonio, si est presente en concentracio-nes elevadas suficientes, tiene el potencial para causarfalla energtica cerebral, a travs de la inhibicin de ladeshidrogenasa de alfacetoglutarato con aumento en laproduccin de lactato que resulta de una disminucinde la entrada de piruvato al ciclo del cido tricarboxli-co. Este dficit energtico es slo aparente en estadiostardos (coma prolongado).11,12

ManganesoImgenes de resonancia magntica, demuestran

en forma consistente seales de hiperintensidad en elglobus pallidus en el 80% de pacientes cirrticos. Secorrelaciona con la presencia de sntomas extrapira-midales pero no con el grado de EPS; ni con exme-nes neuropsicolgicos. La evaluacin histopatolgi-ca del tejido cerebral de pacientes con este hallazgopor resonancia revel astrocitosis tipo II de Alzhei-mer.13,14

El manganeso es excretado por la ruta hepatobiliar.Las concentraciones de manganeso sanguneo estnaumentadas durante la fase activa de la hepatitisaguda, tambin comoen la cirrosis posthepatitis existecorrelacin significativa entre manganeso sanguneoy actividad de enzimas hepticas en pacientes conhepatitis o cirrosis.15 Las concentraciones de manga-neso en sangre, estn aumentadas en forma consisten-te en pacientes cirrticos, con seales hiperintensasdemostradas por resonancia magntica.15

En recientes estudios, se ha demostrado que elmanganeso reduce la captura de glutamato en astroci-tos cultivados,16 aumentando la expresin de enzimasglucolticas, sugirindonos que este metal puede in-fluir en el sistema glutamatrgico y en el metabolismoenergtico cerebral en pacientes con EH.17 La altacapacidad de los astrocitos para acumular mangane-so, sugiere que su captura dentro de esas clulas;puede ser muy importante en el desarrollo de astroci-tosis tipo II de Alzheimer y el sello neuropatolgico dela EH.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMOENERGTICO CEREBRAL EN LAENCEFALOPATA HEPTICA

La tasa metablica cerebral tanto para oxgeno comopara glucosa, es reducida en la EPS. Tales reduccionesson paralelas al inicio de sntomas clnicos y sondirectamente proporcionales al deterioro del estadoneurolgico. La disminucin en la utilizacin de glu-cosa cerebral, en estudios tempranos de EPS, es proba-blemente el resultado de una demanda energticadisminuida (ejemplo: actividad neuronal reducida enel cerebro en EPS, que resulta en una disminucin delas necesidades de energa y por consecuencia unconsumo reducido de glucosa).

Estudios experimentales en EPS, demuestran quelas alteraciones neurolgicas severas, preceden ladisminucin de los niveles cerebrales de fosfatos dealta energa, sugiriendo que la EPS es por lo menoshasta estadios terminales, la consecuencia de activi-dad neuronal reducida como resultado de falla en laneurotransmisin, ms que falla energtica primariaa nivel cerebral. Sin embargo, en ratas a las que se lesadministr amonio en forma aguda, los niveles deATP y fosfocreatina se reportaron bajos en formaselectiva a nivel del Sistema Activador Reticular. Estasituacin, puede ser un factor que contribuya en el



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desarrollo tardo de prdida del estado de concienciay el inicio del coma.1

NEUROTRANSMISINGLUTAMATRGICA

GlutamatoEl glutamato es un importantemetabolito del siste-

ma nervioso central y el mayor neurotransmisorexcitador en el cerebro de mamferos.1 Bajo condi-ciones normales cuando la terminacin presinpticaes despolarizada, el glutamato es liberado en unproceso dependiente de calcio, ste difunde a travsde la hendidura sinptica donde puede activar recep-tores especficos: el NMDA y los no-NMDA (AMPAo Kainato) los cuales normalmente permiten que elsodio entre y a su vez puedan permitir la entrada decalcio y receptores acoplados de protenas G. Elglutamato es depurado del ambiente extracelular ysinptico, por transportadores de glutamato localiza-dos en la periferia de los astrocitos y neuronas, dondees rpidamente transformado en glutamina; va laaccin de la sintetasa de glutamina.

El transporte de glutamato es un proceso de aco-plamiento de sodio y potasio, que es capaz de con-centrar al glutamato intracelular 10 000 veces msque el del medio extracelular. Debido a que niveleselevados de glutamato son neurotxicos, el manteni-miento eficiente de bajas concentraciones deglutamato, es vital para el medio extracelular.

Cuatro transportadores de glutamato de alta afinidadfueron recientemente clonados de la corteza motorahumana, basados en la clonacin original de anlogosproteicos en animales. Subsecuentemente esas prote-nas fueron localizadas en el sistema nervioso central.EAAT1 (GLAST) y EAAT2 (GLT-1) son transportadoresespecficos para astrocitos mientras EAAT3 es especfi-co para neuronas, incluyendo neuronas piramidalesprincipales de la corteza motora. EAAT4 es tambinneurona especfico, sin embargo, est restringido a lasclulas cerebelosas de Purkinje18,19 (Figura 1).

El neurotransmisor excitador glutamato a sido exten-samente estudiado por su habilidad para actuar comouna neurotoxina. Cantidades excesivas de glutamatoextracelular establecidas en forma aguda o crnicapueden llevar a una degeneracin neural. Tpicamenteesta degeneracin es necrtica, caracterizada por ede-ma celular, vacuolizacin del retculo endoplsmico ymitocondria.Ocasionalmente,elglutamatopuede tam-

bin causar una degeneracin neural semejante a laapopttica. Este proceso puede ocurrir va la activacinde receptores de glutamato NMDA o no NMDA. Laactivacinde los receptoresdeglutamato y una seriedecascadas intracelularespuedenseractivadas; represen-tando sus propiedades neurotxicas como son: entradaexcesiva de calcio, activacin de las vas enzimticasgeneradoras de oxidantes, incluyendo aumento en laformacin del xido ntrico, peroxinitrato, radicaleshidroxilo y aniones superxido (Figura 2).

Numerosos estudios han ido documentando lahabilidad de que aun en concentraciones normales deglutamato que llegan a ser neurotxicas, cuando unaneurona est metablicamente comprometida, de tal

Neurona

NON-MNDA

NMDA

Glu

Glu

Gln

Cl-KG

MALATO Cl-KG

Glu

Terminalpresinptica

AstrocitoGLASTGLTIEAACIEAAT4

Subtipos de transporte

Figura 1. Va metablica normal de la neurotransmisinglutaminrgica.

Ca2+

cido AraquidocinoO, OHNO, OHOO

Ca2+

NF

Astrocito

Glutamato

Astrocito

Figura 2. Astrocito.



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forma que la transmisin sinptica glutamatrgica, enuna neurona metablicamente comprometida puedellevar a su degeneracin.

El glutamato es el principal neurotransmisor excita-dor y ha sido estudiado en modelos de EH ms exten-samente que otros neurotransmisores excitadores.20

Anormalidades en el metabolismo del glutamato yla neurotransmisin glutamatrgica parecen jugar unpapel importante en la patognesis de la hiperamo-nemia y EH.21

En la falla heptica, las concentraciones elevadasde amonio en el cerebro, promueven la sntesis deglutamina. A partir de glutamato, una reaccin cata-lizada por una enzima astrocitoespecfica, la sinteta-sa de glutamina. El amonio disminuye la captura deglutamato, por los astrocitos y neuronas. Existe evi-dencia que aumenta la liberacin de glutamato anivel cortical, con la consecuente elevacin de losniveles en el lquido extracelular cerebral. La dismi-nucin en la recaptura de glutamato, por los astroci-tos se asocia con una disminucin en la expresin delos transportadores especficos de glutamato de laastroglia (GLT-1) (Figura 3).

Un aumento en los niveles de glutamato sinptico,en estos casos se esperara que llevara a una disminu-cin compensadora en los receptores de glutamato.(NMDA, AMPA y receptores metabotrficos unidos aprotena G). En algunosmodelos de EH, se ha reporta-do que los receptores de glutamato estn reducidos enciertas regiones del cerebro, es posible que una dismi-nucin en la densidad de los receptores de glutamatoen la falla heptica, pueda ser asociada con una

disminucin (subfisiolgica) de la neurotransmisinexcitadora mediada por glutamato. Tal disminucincontribuira a un aumento neto, en la neurotransmi-sin inhibitoria y as a las manifestaciones de la EH.Adems, el amonio disminuye la respuesta electrofi-siolgicade los receptoresdeglutamatopostsinptico,es un fenmeno que tambin puede contribuir a unadisminucin de la neurotransmisin excitadora.

Algunasde lasmanifestacionesde laEH,puedenserexplicadas por trastornos en el asa funcional de losganglios basales en los cuales pueden provenir de undesequilibrio entre transmisin GABArgica y gluta-matrgica. La presencia de convulsiones durante elcurso de una falla heptica fulminante (FHF), puededarnos un rpido aumento en el amonio, a niveles queinducen la excitacin neuronal, ocasionando la neu-rotransmisin excitadora glutamatrgica causado porla elevacin en las concentraciones sinpticas deglutamato.20,22

NEUROTRANSMISIN GABARGICA:HIPTESIS DEL CIDOGAMAAMINOBUTRICO

El amonio causa alguno de los sntomas y signos deencefalopata heptica, slo despus de que esmetabolizado por la sintetasa de glutamina en el cere-bro. En unmodelo animal, los cortocircuitos portocavallevan a un incremento en las concentraciones deamonio en plasma, cerebro, glutamina y triptfanocerebral, como resultado de la accin de la sintetasa deglutamina. La inhibicin de sintetasa de glutamina,resulta en la normalizacin de la glutamina cerebral, ydel consumo de glucosa y otros parmetros, apoyandoel papel de la sntesis de glutamina en el desarrollo deanormalidades metablicas cerebrales en estadoshiperamonmicos. El amoniopor s solo nos explica lasanormalidades del sistema nerviosos central en la EH.

Estudios en humanos y modelos animales, hanimplicado al complejo receptor-GABA como un con-tribuidor clave en la inhibicin neuronal en la EH. Elcomplejo receptor-GABA es localizado en las mem-branas postsinpticas y constituye la principal redinhibitoria en el sistema nervioso central. ste consistede un sitio de unin GABA de cara a la superficieextracelular, un poro selectivo a cloro que se abre enrespuesta a la unin GABA, permitiendo la entrada decloro produciendo hiperpolarizacin de lamembranay estrechamente asociado a receptores para barbitri-

Figura 3. Inhibicin de transportadores de glutamato enencefalopata heptica.

Neurona

NON-MNDA

NMDA

Glu

Glu

Gln

Cl-KG

MALATO Cl-KG

Glu

Terminalpresinptica

AstrocitoGLASTGLTIEAACIEAAT4

Subtipos de transporte



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cos y benzodiazepinas que potencializan los efectosdel GABA.1-3An no se conocen los ligandos endge-nos para el receptor de benzodiazepinas (Figura 4).

Tericamente, el aumento en la transmisin GA-BArgica puede resultar de un aumento en la disponi-bilidad de GABA extracelular o ligandos endgenospara el receptor de benzodiazepinas. El hgado contie-ne altas concentraciones de GABA y transaminasa deGABA, consecuentemente el dao heptico altera losmecanismos de homeostasis GABA contribuyendo a lapatognesis de la EH. Adems, el amonio se combinacon alfacetoglutarato en el sistema nervioso central,para formar glutamato, el cual a su vez es amidadopara producirGABA. El aumento en la produccin deGABA, es de esperarse que se correlacione con losniveles de amonio. Sin embargo, existe una mayorevidencia del trabajo que desempean los ligandosendgenos para el receptor de benzodiazepinas.

En ausencia de ligandos conocidos, se han identifi-cado agonistas putativos para los receptores de ben-zodiazepinas. Tanto en humanos como en modelosanimales, la EH se asocia con un aumento en ligandosdel receptor de benzodiacepinas. Existe un aumentoen la actividad semejante a benzodiazepinas en ellquido cerebroespinal, sangre y orina en casos de EHhumana. Varios puntos adicionales merecen nfasis:primero, las bacterias intestinales, proporcionan pre-cursores de ligandos endgenos, para el receptor debenzodiacepinas, a igual nivel que nos proporcionanamonio. Alteraciones en la depuracin heptica encirrosisde tales ligandos, siguenunparalelismo impor-tante con el papel del amonio, de tal forma que eltratamiento encaminado en disminuir los niveles deamonio, es de esperarse que tengan efectos similaressobre los ligandos endgenos para el receptor debenzodiazepinas; la concentracin de esos ligandosse correlacionan ms o menos con el estadio de laencefalopata; finalmente, esta alteracin disminuyeen algunos pacientes por antagonistas del receptor debenzodiazepinas, como es el flumazenil.4

NEUROTRANSMISINSEROTONINRGICA

Muchos de los sntomas neuropsiquitricos de la EPStemprana, tales como el patrn del sueo alterado, sonsignosquehansidoclsicamenteatribuidosamodifica-ciones de la neurotransmisin de serotonina (5HT).Concentracionesenel lquidocefalorraqudeo (LCR)de

L-triptfano son incrementadas en pacientes cirrticosen coma heptico y concentraciones aumentadas demetabolitos de 5HT (5HIAA) han sido reportadas enformaconsistente en el tejido cerebral y LCRdepacien-tesyanimalesexperimentales,conseveraencefalopataresultado de falla heptica crnica.1

CATECOLAMINAS

Anormalidadesneuromusculares, incluyendosntomasextrapiramidales tales como temblor y rigidez, formanparte del sndrome clnico de EPS. Por analoga con lossntomas extrapiramidales que se presentan en la enfer-medaddeParkinson,unaalteracinneurodegenerativacaracterizada neuroqumicamente por un dficit dedopamina nigroestriatal, ha sugerido que los signosextrapiramidales y sntomas en la EH, pueden ser la

Figura 4.

cido -cetoglutrico

cido glutmico

cido -aminobutrico (GABA)

GABA

Ligandos endgenospara los receptoresde benzodiazepinas

Sitiobarbitrico

Sitiobenzodia-zepinas

Dentro

Cl

ProteincinasaDieta

CatabolismoHemorragia

InfeccinTrauma

SedantesHiponatremiaAmonio

Factor denecrosis tumoral

Edema deastrocitos debajo grado



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consecuencia de anormalidades de la neurotransmi-sindedopamina. Estudios en tejido cerebral de autop-sias de pacientes cirrticos quienes mueren de EH,revelan un aumento en las concentraciones de cidohomovainllico (AHV), un metabolito de la dopamina.Adems altas concentraciones de AHV, se reportaronen cerebros de ratas sometidas a anastomosis portoca-va. Evidencia a favor de una lesin en la dopamina enhumanos con EPS, es proporcionada por reportes dedisminuciones en la densidad de sitios de unin D2postsinpticos de dopamina en el globus pallidus, depacientes cirrticos que murieron en coma heptico.

El sistema noradrenrgico central puede tambinestar implicado en la patognesis de la EH, particular-mente, en la FHF. La hepatectoma en ratas da comoresultado un aumento en las concentraciones denoradrenalina (NA) al igual que en la FHF experimen-tal, con la presencia de unaprdida en sitios transpor-tadores de NA en estructuras cerebrales corticales ysubcorticales. Se caracteriza por la prdida selectivade subclases de receptores alfa 1 y beta 1para NA.1

El sistema opioideEl sistema opiode endgeno del cerebro, puede

tambin estar implicado en la mediacin de algunosde los efectos neuropsiquitricos de la falla hepticacrnica, sobre la funcin del SNC. Los pacientescirrticos son hipersensibles a la morfina. Nivelesaumentados de metencefalina, han sido reportadosen pacientes con cirrosis biliar primaria. La Betaendorfina, un pptido opioide endgeno con poten-tes propiedades analgsicas, es sintetizado amplia-menteenneuronasdelncleoarcuatodelhipotlamo,con axones que se proyectan a varias partes delcerebro; incluyendo ncleos involucrados en la mo-dulacin del dolor, y la funcin de la memoria.Tambin regiones involucradas en la mediacin deefectos de reforzamiento positivo para el abuso devarias drogas, incluyendo el etanol.1

Receptor de benzodiacepinas de tipo perifricoEl receptor de benzodiacepinas de tipo perifrico

(RBTP), es una protena hetero-oligomrica, localiza-da en la membrana mitocondrial externa. Aunqueinicialmente se pensaba que estaba confinado a teji-dos perifricos, tales como el rin y las glndulassupradrenales, est totalmente bien establecido que elRBTP se localiza en el sistema nervioso central, pero adiferencia del subtipode receptor debenzodiazepinas

centrales, no est acoplado a receptores GABA A,localizndose primordialmente en los astrocitos. Ladensidad de RBTP, est aumentada en cerebros depacientes con cirrosis heptica quienes murieron encoma heptico y en los cuales se reportaron concen-traciones elevadas de amonio ymanganeso. La conse-cuencia de este aumento en la densidad del RBTP, esla produccin de neuroesteroides con alta afinidad alreceptor GABA A, comportndose por lo tanto, comomoduladores positivos de estos receptores. Otras evi-dencias sugieren que estos agentes y hormonas rela-cionadas pueden causar cambios morfolgicos queinfluyen en la diferenciacin de la clula. Como sontrastornos en la gliosis y proliferacin celular en losastrocitos. El reciente hallazgo que el tratamiento deratones con el neuroesteroide tetrahidroprogesterona,nos lleva al desarrollo de cambios tipo II de Alzheimeren astrocitos, el sello patolgico de la HE, apoya elpapel de los RBTP y la produccin de neuroesteroidescomo factores fundamentales en la produccinde staalteracin.1

xido ntricoVallance y Moncada en 1991, propusieron que el

radical libre xido ntrico, estaba implicado en la circu-lacinhiperdinmicaasociadaconcirrosis.Mas recien-temente ha emergido evidencia en apoyo de la influen-ciadelxidontricoen laEH.Unaumentogeneralizadoen la actividad de sintetasa de xido ntrico, enzimaresponsablede laproduccindeON,hasidodemostra-da en los cerebros de ratas seguidas de anastomosisportocava. El aumento en la produccin de ON encerebros,puedeser responsableparaelestrsoxidativo,como para las alteraciones de la perfusin cerebral,reportados tanto en humanos como en animales deexperimentacin con falla heptica crnica. El xidontrico es capazde aumentar la liberacinde glutamatoen la hendidura sinptica, lo cual puede tener unimportante papel en el aumento de los niveles extrace-lulares de glutamato reportados en FHF experimental.1

Astrocitos y encefalopata hepticaEn el cerebro de pacientes con EH, las neuronas

aparecen morfolgicamente normales, sin embargo,los astrocitos presentan desde el punto de vista histo-lgico la presencia de una patologa astroctica cono-cida como astrocitosis tipo II de Alzheimer, en la cuallos astrocitos se edematizan con crecimiento nu-clear, nucleolo prominente ymarginacin del patrn



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de cromatina. Los reportes que relacionan cambiostipo II deAlzheimer inducidos en forma experimentalen cultivos de astrocitos, cuando son expuestos aamonio, apoyan la idea que la EH es una enfermedadprimaria de las clulas de la glia, condicionando enforma secundaria disfuncin neuronal.23

La EH es caracterizada neurofisiolgicamente, porun trastorno en la funcin de las neuronas, sin embar-go, existe una fuerte evidencia de que la funcinalterada de los astrocitos y las interacciones patofisio-lgicas entre astrocitos y neuronas son muy valiosasen la patognesis de la EH.20

Estbienestablecido,que losastrocitos sonelparien-te ntimo de las neuronas durante toda su vida. Losastrocitos juegan diferentes papeles en diferentes esta-dios de la vida. Durante la neurognesis y el desarrollotemprano, las clulas de la glia proporcionan un anda-mio para la migracin y crecimiento adecuado de lasneuronas, definen la orientacin de seales y puedentambin estar involucrados en la proliferacin neuro-nal. En los adultos los astrocitos mantienen la homeos-tasis neuronal y la plasticidad sinptica. Las seales decomunicacinclula-clula involucradas en laplastici-dad sinptica se pueden dividir en:

a) Seales glia: las cuales involucran comunicacinno sinptica por acoplamiento de astrocitos.

b) Seales neurona-glia: en la cual existe interac-cin sinptica. Esta intercomunicacin ha recibi-do considerable atencin, en especial el papel delos astrocitos en la compartamentalizacin yprevencin de la neurotoxicidad del cido glut-mico, una seal de glutamato inducida por calcioparece estar involucrada en esta interaccin neu-rona-astrocito y cuyas alteraciones estn estre-chamente ligadas a la produccin de EH como seexpondr ms adelante.

c) Seales astrocitos-neuronas: un nuevo conceptode intercomunicacin glia-neuronamediado porcalcio y a travs de receptores de las clulas de laglia.24

Los astrocitos son el nico compartimento celularen el cerebro que contiene sintetasa de glutamina y enconsecuencia son el sitio a nivel cerebral de mayordetoxificacin de amonio. Los astrocitos son constitu-yentes importantes de la barrera hematoenceflica ycapturan aquellas sustancias que requieren de trans-porte transastroctico de la sangre hacia el cerebro.

Son clulas altamente reguladas que se comunicandirectamente con las neuronas y participan en losprocesos de: neurotransmisin, regulacin del medioinico y proporcionan sustratos para el cerebro. En lafalla heptica aguda los astrocitos se edematizan, esfrecuente y crtico para el resultado del paciente. Eledema cerebral, clnicamente bien establecido conaumento en la presin intracraneana.25

Por el contrario, la EH, en la enfermedad hepticacrnica, no es acompaada por signos clnicos deedema cerebral. No obstante, recientes estudios conespectroscopia con resonanciamagntica y protones(ERMP), muestran alteraciones del volumen celularde los astrocitos como un evento temprano en la EHcrnica en pacientes con cirrosis heptica.

La ERMP, puede ser usada para estudiar anormalida-desmetablicas en el cerebrohumanoenvivo ypermiteque las seales demio-inositol sean recogidas, lo quefue recientemente identificado como una acumulacinde mio-inositol osmosensitivo predominantemente deorigenglial.Elmio-inositolesunosmolitoorgnicoenlosastrocitos, tal osmolito juega un papel importante en laregulacin del volumen celular, acumulndose rpida-mente dentro de las clulas como respuesta a unareduccin del volumen celular, o bien liberndose rpi-damente en respuesta a edema celular, esto es a travsde canales de membrana osmorregulados. Estudios conERPM en pacientes con EH, demostraron en formaconsistente una deplecin del mio-inositol, lo cual esacompaado por un aumento en las seales glutamato/glutamina.26-29 Existe una buena correlacin entre laextensindeesoscambiosylaseveridadclnicadelaEH.

Envistadelpapeldelmio-inositolcomounosmolitoorgnico en astrocitos, los hallazgosmencionados sonaltamente sugestivosdealteraciones en lahomeostasisdel volumen celular en el cerebro, con el estableci-mientodeunedemacelularcitotxico(novasognico),lo que puede ser explicado por una acumulacinosmoticamente activa de glutamina, en respuesta ahiperamonemia contrarrestando la accin benficaestablecidaporladeplecindemio-inositol intracelularen respuesta al edema de astrocitos.

Estudios con tomografa y emisindepositrones, encerebros humanos de pacientes con EH, demostraronun aumento en la tasa metablica cerebral para elamonio, consistente con un aumento en la captura deamonio cerebral en EH y detoxificacin por sntesis deglutamina. Sin embargo, el amonio puede no ser elnicomecanismo por el que el astrocito se edematiza



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en la EH, debido a que existen reportes In vitro de:edema de astrocitos secundario a hiponatremia,30,31

neurotransmisores,32 factor denecrosis tumoral alfa33 ybenzodiazepinas.32 Se debe enfatizar que el mio-inositol es justamente un Indicador de Edema deAstrocitos en la EH. Otros osmolitos orgnicos comola taurina y la alfa glicerofosforilcolina son depletadosa manera de contrarrestar el edema de astrocitos quese presenta en la EH.34

EDEMA DE ASTROCITOS DEBAJO GRADO Y SU CONSECUENCIAFUNCIONAL

En todos los tipos de clulas estudiados, el estado dehidratacin celular fue identificado como una sealindependiente la cual regula la funcin celular y laexpresin gentica.35 Mltiples vas de seal osmticahan sido identificadas, stas proporcionan el eslabnentre la hidratacin de clulas y funcin celular. Loshepatocitos son las clulas ms estudiadas en estesentido. Pequeos aumentos en el contenido de aguacelular (menos del 10%) estimulan la sntesis de prote-nas y glucgeno, el transporte de aminocidos, laexcrecin biliar, con una disminucin en la protelisisy ruptura de glucgeno; ejerciendo mltiples efectossobre la expresin gentica y protenas citoesquelti-cas.36Con estospequeosaumentosenelcontenidodeaguade los astrocitos, tambinpuedenocurrir en la EH,provocando importantes trastornos funcionales a pesarde laausenciaclnicadeaumentoen lapresin intracra-neana. El edema de astrocitos, activa proteincinasasextracelulares, eleva las concentraciones de calciointracelular,37 subregula los receptores de benzodiaze-pinas de tipo perifrico (RBP), para permitir su unincon agonistas.38 Afecta mltiples canales inicos y el

transporte de aminocidos. El aumento en los depsitosde glucgeno en modelos animales de EH crnicapuede tambinserexplicadoporedemacelular,debidoa que el edema de hepatocitos aumenta la sntesis deglucgeno e inhibe la glucogenlisis. El aumento en laexpresin de RBP en respuesta al edema de astrocitos,aumenta la sntesis de neuroesteroides, y que sonpotentes moduladores de la actividad de los receptoresGABA A. La interaccin entre edema de astrocitos, enexpresin de RBP y aumento de la sntesis de neuroes-teroides, puedenexplicar el aumentodel tonoGABAr-gicoencontradoen laEH.Estasalteraciones, finalmenteresultanendisturbiosen lacomunicacinglia-neurona.Debidoaqueeledemadeastrocitoses inducidonoslopor amonio sino por: hiponatremia, benzodiazepinas ocitocinas inflamatorias (Figura 5).

Tal modelo nos explicara el por qu condicionesheterogneas como: hemorragia, trastornos electrolti-cos, sedantes e infecciones pueden precipitar la EH enpacientes cirrticos. Mltiples factores actan sinrgi-camente sobre una va patognica final comn. Ede-ma de laGlia, con sus consecuencias funcionales. Lospacientes no cirrticos pueden tolerar tales factoresprecipitantes, sin desarrollar sntomas de EH, debido aque su sistema de osmolitos que contrarregulan eledema celular no son agotados. En la cirrosis, lososmolitos orgnicos son ampliamente depletados amanera de compensar la acumulacin de glutamina enla glia, perdiendo su capacidad como mecanismoregulador de volumen en contra de futuros cambios delvolumencelular. Los estudios de ERMPencirrticos sinencefalopata describen un estudio temprano de gran-des alteraciones compensadas en la homeostasis delvolumende astrocitos conpocas consecuencias para lahidratacin y funcin de astrocitos. Estas situaciones,sin embargo, pueden ser descompensadas rpidamen-

Figura 5.

Depsito deglucgeno

Funcin de astrocitos

Transporte Neuro-esteroidesRBP

pH endosomal Metabolismo

Permeabilidad TonoGABArgico

Receptores



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te en respuesta a factores precipitantes. Esta situacinlbil puede explicar la rpida cintica de los episodiosde EH y el por qu el edema cerebral severo, condesenlaces fatales, puede ocasionalmente desarrollar-se en cirrticos en estadios finales.39

Similitudes existen con respecto a la patognesisde la EH en la falla heptica aguda y crnica, sinembargo, las diferencias en la cintica, extensin ycontrarregulacin del edema de la glia pueden serresponsables para las diferentes caractersticas clni-cas que se presentan en la EH crnica y aguda,respectivamente.

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