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IDALY PARRA ARTEAGA

Pediatra Nefróloga

V CONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS (RAM)

Es todo efecto indeseado o nocivo, que aparece con las dosis normales, para medicamentos utilizados con fines diagnósticos, o terapéuticos, o la modificación de una función fisiológica

*WHO International Drug Monitoring Programme, September 1991

http://www.who-umc.org/umc.html

Inmunosupresores

INMUNOSUPRESORES

La mayoría de los fármacos inmunosupresores interfiere con los linfocitos T, células centrales en la regulación de la respuesta inmunitaria

Se dividen por su mecanismo de acción en :

INMUNOSUPRESORES Fármacos que interfieren la transmisión del

estímulo al núcleo celular

- Corticosteroides

- Fármacos que se fijan a las inmunofilinas

- Inhibidores de la calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

- Inhibidores de la mTOR: Sirulimus y Everolimus

Fármacos que interfieren la división celular Azatioprina

Ácido micofenólico

Fármacos que interfieren la acción del antígeno en el receptor del linfocito T

Acción sobre moléculas situadas en la membrana celular: Anticuerpos

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CO CORTICOESTEROIDES

EFECTOS SECUNDARIOS

Aumento o susceptibilidad infecciones.

↓ respuesta inflamatoria

↓hipersensibilidad retardada

Miopatía, osteoporosis, necrosis ósea

Hipertensión Retención de líquidos

1. ANTIINFLAMMATORY ACTION OF GLUCOCORTICOIDS — NEW MECHANISMS FOR OLD DRUGS. N ENGL J MED 2005;353:1711-23 4. ENDOCRINOL METAB CLIN N AM 36 (2007) 891–905

CORTICOESTEROIDES

EFECTOS SECUNDARIOS

Acné, hirsutismo, estrías Fragilidad piel, equimosis

Alteraciones en el humor, labilidad emocional Euforia, insomnio, depresión, psicosis

Cataratas posteriores subcapsulares Glaucoma

Intolerancia a la glucosa, Sobrepeso, Hiperlipidemia, Supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrenal

1. ANTIINFLAMMATORY ACTION OF GLUCOCORTICOIDS — NEW MECHANISMS FOR OLD DRUGS. N ENGL J MED 2005;353:1711-23 4. ENDOCRINOL METAB CLIN N AM 36 (2007) 891–905

CORTICOESTEROIDES-TALLA El crecimiento longitudinal es el resultado de la

proliferación organizada y diferenciación de los condrocitos y la subsecuente osificación de la matriz extracelular en las placas de crecimiento de los huesos largos.

Las células madre están en la epifisis en la placa de crecimiento y ayudan a aumentar la proliferación de los condrocitos

N ENGL J MED 2005;353:1711-23

CORTICOESTEROIDES-TALLA Los Glococorticoides enlentecen el crecimiento

longitudinal reduciendo la proliferacion de los condrocitos e induciendo apoptosis de estas celulas e

inhibiendo el factor I de crecimiento similar a la insulina.

Cuando se suspende el tratamiento hay un catch-up pero el uso cronico esta asociado con una disminucion en la talla adulta.

Pediatr Nephrol 2004 Aug:19(8)896-904

N ENGL J MED 2005;353:1711-23

Growth and glucocorticoids in children with kidney disease. Travis LB, Chesney R, McEnery P, Moel D, Pennisi A, Potter D, Talwalkar YB, Wolff E.

Con la dosis interdiaria de corticoides se observa menos supresión del crecimiento que con la dosis diaria

No siempre se produce el catch-up al suspenderlos y mas si ha sido tratamiento por tiempo prolongado

Esteroides pueden suprimir el crecimiento por acción directa sobre el metabolismo celular, por inhibicion de la H. Crecimiento o somatomedina y/o por efectos sobre el metabolismo del calcio y fosforo.

Kidney Int.1978 oct;14(4):365-8

CORTICOESTEROIDES-OSEO OSTEOPOROSIS: inhiben la transcripción de la

osteocalcina en los osteoblastos.

la osteocalcina es una importante proteína de la matriz extracelular que promueve la mineralización de los huesos.

Los glucocorticoides inducen apoptosis en los osteoblastos e incrementan la actividad de los osteoclastos.

N ENGL J MED 2005;353:1711-23

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CORTICOESTEROIDES- OSEO FRACTURAS: La reparación de las heridas asépticas

también es inhibida por los glucocorticoides.

Por ejemplo, las fracturas desencadenan inflamación y la producción de citoquinas cruciales para la curaciòn y la remodelación osea.

Además de bloquear la señalización de citoquinas, los glucocorticoides inhiben la síntesis de metaloproteinas y colágeno, que son factores importantes en reparación de las heridas.

N ENGL J MED 2005;353:1711-23

Reumatol Clin. 2006;2:313-21 vol 2 no 6

CORTICOESTEROIDES- HTA

Retención de sodio a nivel renal y por consiguiente aumento del volumen sanguíneo

Potencializa la respuesta vasopresora a la angiotensina II y catecolaminas.

N ENGL J MED 2005;353:1711-23

CORTICOESTEROIDES-S. CUSHING ACNE

OBESIDAD CENTRAL

JOROBA DE BUFALO

CRECIMIENTO VELLO FACIAL

CARA LUNA LLENA

ESTRIAS COLOR PURPURA

AUMENTO DE PESO INVOLUNTARIO

DEBILIDAD

HTA

ATROFIA MUSCULAR

RUBOR EN PIEL Am J Nephrol 2001:21 362-367

CICLOSPORINA

CICLOSPORINA NEFROTOXICIDAD DISFUNCION RENAL

DISMINUCION TFG

DISMINUCION FLUJO SANGUINEO RENAL

AUMENTO CREATININA SERICA

ARTERIOLOPATIA DE LA ARTERIOLA AFERENTE

DISFUNCION VASCULAR

ELEVACION BUN

Pediatr Nephrol 2005 Jan;20(1):25-9

J AM SOC.Nephrol 1996 Apr, 7(4):543-9

Am J Kidney Dis 2000;35:333-46

Tener en cuenta…. Rechazo en trasplante renal Nefrotoxicidad Ciclosporina

Inicio agudo Inicio variable

Fiebre No fiebre

Rapido incremento en la

Creatinina

Gradual aumento en

Creatinina

No cambios en los niveles de

urea serico

Retencion urea

No cambios en nivel de Mg

serico

magnesio serico disminuido

Niveles Cyclosporin A <150

ng/ml

Niveles de Cyclosporin A >

400 ng/ml

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CICLOSPORINA-TACROLIMUS NEFROTOXICIDAD

Liberacion de endotelina por la vasoconstricción arteriolar y finalmente la proliferación de C musculares.

Activacion de NF-kB e incremento de IL-6 pueden ser los responsables de la GMN mesangioproliferativa .

La Nefrotoxicidad y la Neurotoxicidad dependen de la dosis y mejoran al disminuirla.

Infecciones asociadas a estos tratamientos son principalmente producidas por virus, parásitos y hongos. Nephrol Dial Transplant 2002 Apr;17(4):655-62

CICLOSPORINA Vs TACROLIMUS

EFECTO ADVERSO TACROLIMUS CICLOSPORINA

Aumento RVS SI SI

Disminución Función renal

Mas (si vienen recibiendo CsA)

SI

Hiperkalemia Hiperuricemia

SI SI

HTA Menos SI

Hipertrigliceridemia Menos SI

Sintomas Neurologicos Hiperglicemia

Hirsutismo Hiperplasia Gingival

Single daily dose of cyclosporine in patients with primary glomerulonephritis and nephrotic syndrome. Rasche FM, Keller F, Kunze G, Boesler B, Czock D.

Pacientes: 25

Tratados con una sola dosis/dia CsA por un año.

12 habían recibido 2 veces/día y fueron pasados a 1 sola dosis/día después de 8 meses.

13 fueron tratados con una sola dosis/día.

Resultados:

Ciclosporina 2 dosis/día es efectiva en pacientes con S. Nefrótico como terapia de mantenimiento. Solamente se observo que una dosis/día probablemente produce menos nefrotoxicidad.

Clin Nephrol.2007 May;67(5):285-92

Cyclosporine induced nephrotoxicity in renal transplant : clinical significance of fractional excretion of sodium,potassium and magnesium.

Pacientes: 59 trasplante renal vivo relacionado

Estudio prospectivo. FeNa, FeK y Mg calculados el dia 1,3,5 y 10 dia post-trasplante.

CONCLUSION

FeMg es un marcador útil de toxicidad para la ciclosporina independiente de los niveles séricos, y podría reemplazar la biopsia renal.

J Pak Med Assoc. 2005 Apr;55(4):161-5

Predictive factors for ciclosporin-associated nephrotoxicity in children with minimal change nephrotic syndrome. Kim JH, Park SJ, Yoon SJ, Lim BJ, Jeong HJ, Lee JS, Kim PK, Shin JI.

Pacientes: 58 Analisis retrospectivo

48 (83%) corticodependientes 10 (17%) corticoresistentes

Dosis inicio: 5 mg/kg/dia niveles séricos 100-200 ng/ml . Biopsia renal antes y después de la terapia.

RESULTADOS

22 Pctes (38%) presentaron nefrotoxicidad asociada CAN (grupo I) y 36 (62%) no (group II). no hubo diferencias en la edad de inicio, sexo, respuesta inicial a los esteroides, duracion de la terapia con CyA y recaídas.

los niveles sericos de CyA fueron significativamente mas altos en el grupo I (218.0±15.2 vs 171.8±6.7 ng/ml, p=0.01). Los cambios en la depuracion de creatinina fueron mas bajos en el grupo I (-39.4±8.2 vs 2.7±4.3 ml/min per 1.73m(2), p<0.0001).

Analisis de regresion logistica Multiple revelo que los niveles de CyA es un factor de riesgo independiente para desarrollar CAN (OR 1.025, 95% CI 1.007 to 1.044, p=0.007).

J Clin Pathol.2011 Jun;64(6):516-9. Epub 2011 Mar 25.

MICOFENOLATO SINTOMAS GASTROINTESTINALES

- Dolor abdominal

- Nauseas

- Vomito

- Diarrea

OTROS

- leucopenia

- Anemia

- Trombocitopenia Pediatr Transplant.2004 Oct;8(5):454-9

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Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis: systematic review and meta-analysis Kamanamool N, McEvoy M, Attia J, Ingsathit A, Ngamjanyaporn P, Thakkinstian A.

Pacientes: 638

Comparar completa remisión y eventos adversos: infección, leucopenia, síntomas gastrointestinales

RESULTADOS

Los eventos adversos no fueron significativamente diferentes excepto la leucopenia que fue menos frecuente en el grupo tratado con micofenolato.

Medicine (Baltimore).2010 Jul;89(4):227-36

CICLOFOSFAMIDA EFECTO ADVERSO

TOXICIDAD MEDULAR NEUTROPENIA

INFECCIONES BACTERIANAS, HERPES ZOOSTER

INFERTILIDAD AZOOSPERMIA IRREVERSIBLE AMENORREA

CISTITIS HEMORRAGICA (Acroleina)

NEOPLASIAS (5-10 dia inicio tto) PIEL, MEDULA OSEA (leucemia, linfomas) TRACTO URINARIO

OTROS NAUSEAS, VOMITO, HIPONATREMIA (Altas dosis)

Evaluation of effects of the intravenous cyclophosphamide treatment of primary glomerulonephritis and the estimation of complications. Strazmester-Majstorović G, Mitić I, Ilić T, Celić D, Milosević A, Curić S. Pacientes: 30

Evaluar el efecto de la ciclofosfamida en las GMN primarias y el seguimiento de complicaciones.

RESULTADOS

No remision 23.33% pctes, 10% presentaron recaida

20% pctes murieron por infecciones siendo la principal complicacion y ocurrio 30% pctes.

Ningun pcte presento leucopenia,inf Herpes Zoster ni cistitis hemorragica.

Tumores malignos 6.67%

Med Pregl.2007;60 Suppl 2:62-5

AZATIOPRINA Mielosupresión: leucopenia

Inmunosupresión

Hepatotóxicidad: Hepatitis

Trastornos mieloproliferativos

Urticaria

Reumatol Clin.2006;2:313-21 Vol 2 No 6