idp2

Inmunodeficiencias combinadas

Inmunodeficiencias combinadas

Célulaprecursora

Pro- B Pre B B Inmaduro B Maduro

Deficiencia de Adenosin deaminasa

Deficiencia de BtkAgamma ligada al X

Deficiencia de RAGIDCG autosómica

YY YY

Inmunodeficiencias

Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)

La función inmune especifica se La función inmune especifica se halla halla totalmente ausente. totalmente ausente.

Representan las formas más graves de Inmunodeficiencias Representan las formas más graves de Inmunodeficiencias primarias ya que tiene un curso fatal.primarias ya que tiene un curso fatal.

Se necesita la reconstitución inmune a través de un Se necesita la reconstitución inmune a través de un transplante de células hematopoyéticas alogénicas.transplante de células hematopoyéticas alogénicas.

Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000 Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000 nacimientos.nacimientos.

Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)severas (IDCS)

Las manifestaciones clínicas se presentan en los Las manifestaciones clínicas se presentan en los primeros meses de la vida.primeros meses de la vida.

Por lo general entre el 3er y 6to mes.Por lo general entre el 3er y 6to mes.

Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)

Aparecen infecciones que afectan principalmente al Aparecen infecciones que afectan principalmente al aparato respiratorio y al tubo digestivo.aparato respiratorio y al tubo digestivo.

Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)combinadas severas (IDCS)

Se observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarrea Se observa candidiasis oral recurrente/crónica, diarrea persistente, neumonitis y detención del crecimiento.persistente, neumonitis y detención del crecimiento.

Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)

Aparecen infecciones por diferentes tipos de Aparecen infecciones por diferentes tipos de microorganismos:microorganismos:

a) Virus como citomegalovirus, virus de a) Virus como citomegalovirus, virus de Epstein Barr, enterovirus. Epstein Barr, enterovirus.

b) Bacterias, como mycobacterium b) Bacterias, como mycobacterium BCG.BCG.

c) Parásitoscomo c) Parásitoscomo Pneumocystis carinii .Pneumocystis carinii .

d) Hongos como d) Hongos como Candida y AspergillusCandida y Aspergillus

Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)severas (IDCS)

Se pueden llegar a presentan Se pueden llegar a presentan manifestaciones no infecciosas como manifestaciones no infecciosas como eritrodermia generalizada, diarrea, eritrodermia generalizada, diarrea, eosinofilia y hepatitis eosinofilia y hepatitis

Éstas son generadas por la presencia Éstas son generadas por la presencia de células linfoides alogénicas, ya sean de células linfoides alogénicas, ya sean de origen materno, por pasaje de origen materno, por pasaje transplacentario o transfusional.transplacentario o transfusional.

IDCS ligada al sexo (IDCS - X)IDCS ligada al sexo (IDCS - X)

Esta forma, representa Esta forma, representa el 50% de las IDCS el 50% de las IDCS Autosómico recesivo Autosómico recesivo en X en X Se presenta Se presenta solamente en varones.solamente en varones.

γγcc


El defecto molecular El defecto molecular responsable se asienta en la cadena responsable se asienta en la cadena γγc c (gamma común).(gamma común).

Esta Esta cadena la comparten los receptores de varias citoquinas cadena la comparten los receptores de varias citoquinas (IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15). (IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15).

Caspasa 8

RIP IKK

IL-2

JNK

MAP3K

IkB NFkB

IL-2

IDCS ligada al sexo (IDCS - X)

Se debe a la falta total de diferenciación de precursores Se debe a la falta total de diferenciación de precursores linfoides pretímicos.linfoides pretímicos.

Como consecuencia de ello se observa una marcada Como consecuencia de ello se observa una marcada linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros (T-).


Falta de linfocitos T capaces Falta de linfocitos T capaces de inducir cooperación.de inducir cooperación.

Los linfocitos B, que se Los linfocitos B, que se encuentran presentes en encuentran presentes en número normal o incluso número normal o incluso aumentado (B +) pero son aumentado (B +) pero son funcionalmente deficientes funcionalmente deficientes (agammaglobulinemia).(agammaglobulinemia).


Las células NK están ausentes o francamente Las células NK están ausentes o francamente disminuidas (NK -) con pobre actividad disminuidas (NK -) con pobre actividad


La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7 La enfermedad se debe a la incapacidad de la IL-7 para estimular el crecimiento de los Timocitos.para estimular el crecimiento de los Timocitos.

También la IL-15 no puede estimular a los linfocitos También la IL-15 no puede estimular a los linfocitos NK y la NK y la IL-2 e IL-7 generan un bloqueo en el IL-2 e IL-7 generan un bloqueo en el desarrollo linfoideo Tdesarrollo linfoideo T

Porque ninguna de las interleucinas puede acoplarse Porque ninguna de las interleucinas puede acoplarse a su receptor a su receptor γγcc

Su activación es necesaria para transmitir la señal de Su activación es necesaria para transmitir la señal de activación celular hacia el interior de la célula.activación celular hacia el interior de la célula.

IDCS por deficiencia de JAK 3

Algunos pacientes con Algunos pacientes con enfermedades idénticas ala enfermedades idénticas ala IDCS muestran un patrón de IDCS muestran un patrón de herencia autsómico recesivo, herencia autsómico recesivo, presentándose en ambos sexos.presentándose en ambos sexos.

El defecto molecular asienta en El defecto molecular asienta en la proteína kinasa JAK 3la proteína kinasa JAK 3

((Janus associated kinase Janus associated kinase 3).3).

IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3

En este caso lo que En este caso lo que sucede es quesucede es queexiste una mutación en la existe una mutación en la cinasa JAK 3 cinasa JAK 3 la cual se asocia a la la cual se asocia a la cadena cadena γγc y es necesariac y es necesariapara la señalización para la señalización intracelular que lleva a intracelular que lleva a cabo esta proteína cabo esta proteína

IDCS por deficiencia de JAK 3

Los niños con esta forma de SCID tienen los mismos tipos de conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con SCID ligada al X.

Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto autosómico recesivo. Por lo que, tanto los niños como las niñas pueden ser afectados.

La deficiencia de Jak3 representa menos del 10% de todos los casos de SCID.

IDCS por deficiencia de JAK 3IDCS por deficiencia de JAK 3

Proteína asociada al dominio intracelular de la cadena Proteína asociada al dominio intracelular de la cadena γγcc Esta interviene en la transducción de la señal generada tras la unión Esta interviene en la transducción de la señal generada tras la unión

de las citoquinas a sus respectivos receptoresde las citoquinas a sus respectivos receptores

El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general enen los primeros los primeros 3 3 meses de vida.meses de vida.

Estas pueden incluir. Estas pueden incluir. Pneumocystis carinii Pneumocystis carinii

Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. En los niñosEn los niños con SCID, puede ser mortal porque no se con SCID, puede ser mortal porque no se resuelve y puede entonces infectar órganosresuelve y puede entonces infectar órganos internos tales internos tales como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro.

El Citomegalovirus, otro virus común, puede provocar El Citomegalovirus, otro virus común, puede provocar neumonía mortal en niños con SCID. neumonía mortal en niños con SCID.

Manifestaciones clínicas

OtrosOtros virus peligrosos para los niños con SCID son los virus virus peligrosos para los niños con SCID son los virus de mononucleósis infecciosade mononucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr), el (Virus de Ebstein-Barr), el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae,virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae, el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el virus de rubéola, adenovirusvirus de rubéola, adenovirus y rotavirus.y rotavirus.

Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo para Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo para varicela, polio y rubéola,varicela, polio y rubéola, los niños con SCID pueden los niños con SCID pueden contraer infecciones crónicas de los virus presentes en estascontraer infecciones crónicas de los virus presentes en estas vacunas.vacunas.

La diarrea persistente es también un problema común en La diarrea persistente es también un problema común en niños con SCID. niños con SCID.

Manifestaciones clínicas

Deficiencia de adenosina deaminasaDeficiencia de adenosina deaminasa

La deficiencia de adenosina deaminasa La deficiencia de adenosina deaminasa (ADA), representa (ADA), representa aproximadamente el 20 % de todos aproximadamente el 20 % de todos los casos de IDCS y el 40 % de los de los casos de IDCS y el 40 % de los de transmisión autosómicatransmisión autosómica recesiva.recesiva.

Cromosoma 20Cromosoma 20

Deficiencia de adenosina deaminasa

Deficiencia de adenosina Deficiencia de adenosina deaminasadeaminasa

La adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la vía La adenosin deaminasa (ADA) , es una enzima que interviene la vía de rescate de la degradación de las purinas de rescate de la degradación de las purinas

Cataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosina Cataliza la desaminación irreversible de la adenosina a inosina

Su deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y de Su deficiencia provoca una acumulación de desoxiadenosisna y de sus precursores .sus precursores .

Estos productos tienen Estos productos tienen muchos muchos efectos tóxicosefectos tóxicos entre ellos la inhibición entre ellos la inhibición dede la la enzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa enzima S-adenosil – homocisteína hidrolasa (SAH hidrolasa), y y por ende síntesis de DNApor ende síntesis de DNA


La acumulación de adenina y La acumulación de adenina y desoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobre desoxiadenosina tiene efectos tóxicos sobre los linfocitos, especialmente en estadíos los linfocitos, especialmente en estadíos inmaduros (timocitos).inmaduros (timocitos).

El número de linfocitos tanto B como T El número de linfocitos tanto B como T disminuye pudiendo ser normal al nacimiento disminuye pudiendo ser normal al nacimiento y posteriormente disminuir con la edad.y posteriormente disminuir con la edad.


En el 85 % de los casos de En el 85 % de los casos de deficiencia de ADA, las deficiencia de ADA, las manifestaciones clínico-manifestaciones clínico-inmunológicas inmunológicas corresponden a una IDCS.corresponden a una IDCS.

Estos individuos presentan Estos individuos presentan una marcada linfopenia T una marcada linfopenia T con compromiso variable de con compromiso variable de los linfocitos NK.los linfocitos NK.


Se observa una alta incidencia de Se observa una alta incidencia de alteraciones neurológicas y,alteraciones neurológicas y, en el 50 % de los casos, una en el 50 % de los casos, una displasia osteocondral visibledisplasia osteocondral visible radiológicamente en uniones radiológicamente en uniones costocostales anteriorescostocostales anteriores y en el extremo inferior de la y en el extremo inferior de la escápulaescápula


El diagnóstico se establece El diagnóstico se establece documentando la deficiente actividad documentando la deficiente actividad enzimática en eritrocitos y Linfocitos. enzimática en eritrocitos y Linfocitos.

y/o midiendo las altas concentraciones de y/o midiendo las altas concentraciones de desoxiadenosina.desoxiadenosina.

Existen formas clínicas menos severas, Existen formas clínicas menos severas, con comienzo de las manifestaciones con comienzo de las manifestaciones más tardíamente como consecuencia de más tardíamente como consecuencia de una actividad enzimática más una actividad enzimática más conservada.conservada.

Deficiencia de PNP

La deficiencia en PNP afecta a los linfocitos T, pero no a los B .

produce un síndrome de inmunodeficiencia menos grave que el SCID ya que la función de las células B es generalmente normal.

En la deficiencia en PNP aparecen hipouricemia e hipouricosuria con excreción en la orina de los sustratos de la enzima, cuyos niveles también aumentan en plasma.

Cromosoma 14

Deficiencia de Rag1 o Rag2

Rag1 Rag1 y y Rag2 Rag2 ((recombinase-activating gene 1 o 2recombinase-activating gene 1 o 2) forman un ) forman un complejo con actividad endonucleasacomplejo con actividad endonucleasa

Este complejo es requerido para iniciar el proceso de Este complejo es requerido para iniciar el proceso de recombinación de V(D)J durante la formación de los recombinación de V(D)J durante la formación de los receptores para antígenos tanto de los linfocitos T como de receptores para antígenos tanto de los linfocitos T como de los B.los B.

Estos receptores son necesarios para transmitir señales de Estos receptores son necesarios para transmitir señales de sobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T y sobrevida en precursores linfoideos durante el desarrollo T y B.B.

Distintas mutaciones en los genes Distintas mutaciones en los genes Rag1 Rag1 o o Rag2 Rag2 son son responsables del cuadro.responsables del cuadro.

Deficiencia de Rag1 o Rag2

Se hereda en forma autosómica recesiva.Se hereda en forma autosómica recesiva. Resulta de un defecto en el proceso de Resulta de un defecto en el proceso de

recombinación de los elementos V(D)J. recombinación de los elementos V(D)J. Como consecuencia de ello se interrumpe Como consecuencia de ello se interrumpe

totalmente la diferenciación tanto de totalmente la diferenciación tanto de linfocitos T como B.linfocitos T como B.

La diferenciación NK no se ve afectada .La diferenciación NK no se ve afectada . Por lo cual el número y la funcionalidad de Por lo cual el número y la funcionalidad de

las células NK se halla conservada.las células NK se halla conservada.

IDCS por mutaciones en el gen IDCS por mutaciones en el gen ArtemisArtemis

Recientemente se ha podido documentar en Recientemente se ha podido documentar en pacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutaciones pacientes con fenotipo T (-) B (-) sin mutaciones detectables en los genes detectables en los genes Rag1 Rag1 o o Rag2, Rag2, mutaciones mutaciones en un gen denominado en un gen denominado artemisartemis..

Este gen codifica para un factor que interviene en Este gen codifica para un factor que interviene en los mecanismos de reparación del los mecanismos de reparación del ADN/recombinación de V(D)J que tienen lugar ADN/recombinación de V(D)J que tienen lugar durante la ontogenia linfoidea.durante la ontogenia linfoidea.

Síndrome de Omenn

Ciertas mutaciones en los genes Ciertas mutaciones en los genes ya mencionados ya mencionados Rag1 Rag1 y y Rag2 Rag2 son son también responsables de un también responsables de un cuadro de IDCS muy particular cuadro de IDCS muy particular en el cual el proceso de en el cual el proceso de recombinación V(D)J no se recombinación V(D)J no se afecta en su totalidad afecta en su totalidad (Deficiencias parciales con (Deficiencias parciales con actividad residual de actividad residual de Rag1 Rag1 y y Rag2Rag2).).

Síndrome de Omenn Los pacientes manifiestan Los pacientes manifiestan

tempranamente luego del nacimiento tempranamente luego del nacimiento una gran eritrodermia exudativa, diarrea, una gran eritrodermia exudativa, diarrea, hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía, hepatoesplenomegalia, linfoadenopatía, hepatitis, eosinofilia y elevación de la hepatitis, eosinofilia y elevación de la IgE. IgE.

Los linfocitos totales, que suelen estar aumentados en número, corresponden en su gran mayoría a linfocitos T oligoclonales con fenotipo de activación (HLA DR+).

Los linfocitos B están ausentes.

Síndrome Síndrome de Omennde Omenn

Se presenta en niños en el período neonatal con una erupción pruriginosa, papular, eccematosa, generalizada. Existe linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los pacientes con dermatitis atópica pueden presentar linfoadenopatía generalizada

IDCS por Deficiencia en IL-7RαIDCS por Deficiencia en IL-7Rα

La falta de expresión celular de la La falta de expresión celular de la cadena α del receptor de la cadena α del receptor de la interleuquina 7 o la expresión de una interleuquina 7 o la expresión de una cadena anómala incapaz de unirse a su cadena anómala incapaz de unirse a su ligando también genera un cuadro de ligando también genera un cuadro de imnunodeficiencia combinada severa.imnunodeficiencia combinada severa.

idp2

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