HEPATITIS C: LINEAS DE TRATAMIENTO: ANÁLISISDE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DISPONIBLE

R. SANTOLAYA. H. U. PRINCIPE DE ASTURIAS. SERVICIO DE FARMACIA. 2004

¿CUÁNDO ESTA INDICADO EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C?

Cuando la relación beneficio riesgo es favorable

CUANTIFICACION DEL BENEFICIO

• Riesgo de complicaciones por la infección VHC

•Reducción del riesgo esperada con el tratamiento

RIESGO DE COMPLICACIONES: HISTORIA NATURAL DE LA

ENFERMEDADINFECCIÓN AGUDA VHC

HEPATITIS CRÓNICA

CIRROSIS

HEPATOCARCINOMA

60-85%

15% en 20 años. Alta variabilidadFR: edad, hombre, VIH, VHB, ingesta alcohol,Sobrecarga de Fe, medicamentos hepatotóxicos,peso, diabetes...

3-7% por año

MUERTE

CIRROSIS DESCOMPENSADAY FALLO HEPÁTICO

REDUCCIÓN DE RIESGO ASOCIADA A TRATAMIENTO

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO : disminuir la cirrosis y hepatocarcinomaCon los tratamiento actuales esto se consigue, principalmente, a través de la erradicación viral

VARIABLE DE EVALUACIÓN: respuesta viral sostenida: PCR negativa A los 6 meses de finalizar tratamiento

¿ COMO SE TRADUCE LA RVS EN LA PREVENCIÓNDE COMPLICACIONES?

1. Una vez alcanzada la RVS, ésta se mantiene durante periodos prolongadosde seguimiento

2. El beneficio clínico (disminución de la incidencia de hepatocarcinoma y mejoría histológica de la fibrosis) ocurre en pacientes con RVS

3. En un porcentaje de pacientes cirróticos en los que hay RVS se producereversión de la cirrosis

4. En pacientes tratados en los que no se alcanza RVS inicialmente puede estar disminuido el riesgo de hepatocarcinoma si se normaliza transaminasas pero enseguimientos más largos el riesgo se iguala. Puede haber un enlentecimientodel ritmo de progresión a cirrosis

FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA

1. Genotipo distinto de 1

2. Carga viral baja

3. Menor grado de fibrosis y actividad inflamatoria

4. Menor peso

5. Mayor adherencia: dosis y duración de tratamiento > 80%

6. Menor edad

INTERFERON PEGILADO ALFA 2A 180 mcg/semó

INTERFERON PEGILADO ALFA 2B 1,5 mcg/kg/sem

+RIBAVIRINA

BENEFICIO DE TRATAMIENTO DE PACIENTES NAIVE

RVS:

40% en genotipo 180% en genotipo 2,3

DOSIS DE RIBAVIRINA1

< 65 KG 65-75 KG > 75-85 KG

> 85 KG

GENOTIPO 1 800 mg2

(12,3 mg/kg)

1000mg(15,4-13,3 mg/kg)

1000 mg3

(13,3-11,8 mg/kg)

1200 mg(14,1 mg/kg)

GENOTIPO 2,34 800 mg 800 mg 800 mg 800 mg

1. La FDA solo tiene aprobada la dosis de 800 mg cuando se asocia a IFN peg alfa 2B2. Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis aprobada es 1000 mg (> 15,4 mg/kg)3. Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis aprobada es 1200 mg (16-14,1 mg/kg)4. La EMEA no diferencia dosis de ribavirina por genotipo. La FDA solo diferenciacon IFN-peg alfa 2A en base a ECAC en donde OR de RVS (peG-IFN alfa 2A + rib según peso/Peg-IFN alfa 2A + rib 800 mg) = 1 (IC 95%: 0,63-1,61). Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355

DURACIÓN DE TRATAMIENTO

GENOTIPO 1,4: 48 semanasGENOTIPO 2,3: 24 semanas*

En genotipo 1 evaluar RV a las 12 sem: si no hay una disminución de 2 log ó

PCR negativa considerar suspender tratamiento**:

511 pac IFN peg alfa 2B + Rib 800 mg131 no EVR 131 no RVS VPN:

100%380 (74,4%) EVR

273 (71,8%) RVSVPP: 72%

*Se obtiene igual porcentaje de RVS: OR (IFN-peg alfa 2A + RIB 48 sem vs 24 sem) = 0,89 (IC 95%: 0,56-1,42)Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355** Davis y col. Hepatology 2003; 38: 645-652

FACTORES PREDICTORES: no PCR neg A las 12 sem y 24 sem, dosis de IFN, RIBO ambos < 80%; duración < 80%

¿ EL BENEFICIO OBTENIDO CON INF-PEG ALFA-2B Y INF-PEG ALFA-2A ES EL MISMO?

•Estadísticamente solo se puede demostrar la equivalencia y debe ser conUna comparación directa

•En marcha un ECA que compara ambos interferones

•Las guías de práctica clínica y las conferencias de consenso no definen cual Es más eficaz

COMPARACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PIVOTALES

INTERFERON

PEGILADO

CONTROL

IFN-RIB

RRA PEG-INF vs INF

RVS ALFA

2A (1)

ALFA

2B (2)

REF 1 REF 2 REF 1 REF 2

GLOBAL 56% 54% 44% 47% 12%* 7%*

GENOTIPO 1 46% 42% 36% 33% 10%* 9%*

GENOTIPO 2,3

76% 82% 61% 79% 15%* 3%

* Diferencia estadísticamente significativa

BIBLIOGRAFÍA1 Fried MW, Shiffman ML, Reddy R el at. Peginterferon alfa- 2 a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-82.2. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65.

REVISION BIBLIOGRÁFICA DE ROSENBERG Y COL1

OBJETIVO: evaluar si las diferencias en RRA de INF peg alfa 2A y 2B son debidasa error aleatorio de muestreo•MÉTODO: -Búsqueda bibliográfica de ECA que incluyan una rama de IFN alfa 2b + Ribavirina-Selección de estudios (n=9)-Tratamiento de datos:

RVS:Global: 42,8% IC=37,7-46,4%Genotipo 1: 32,25% IC=26,2-38,3%

EC PEG-IFN (alfa 2a/alfa2b): porcentajes rama control dentro del ICGlobal: 44%/47%Genotipo 1: 36/33%

POSIBLES CAUSAS DE MENOR RESPUESTA CON IFN peg alfa 2B: Mayor porcentaje de pac con genotipo 1: 68% vs 64%Mayor porcentaje de pac con fibrosis severa: 28% vs 12%Mayor peso: 82 kg vs 78,1 kg

1. Rosenberg y col. Differences between antiviral therapy trials may be attributable to chance.Hepatology 2002; 36: 378A (Abstract 859)

¿ EL BENEFICIO DE INF CONVENCIONALEN GENOTIPOS 2,3 ES EQUIVALENTE AL IFN-PEG?

ARGUMENTOS EN CONTRA: Análisis de subgrupos de ensayos pivotales de interferon pegilado: diferencias estadísticamente significativas con IFN-PEG alfa 2a pero nocon IFN-PEG alfa 2b

ARGUMENTOS A FAVOR:•Ensayo pivotal con IFN-PEG alfa 2A: grupo control tiene respuesta baja en pacientes con genotipo 2,3 y no hay análisis de regresión que ajuste respuesta al tratamiento según factores predictores de respuesta

•ECA en pacientes naive con genotipo 2,31: IFN alfa 2b 3MU 3 veces en sem + ribavirina 1000-1200 mg/dia 24 sem

vsIFN-PEG alfa 2b 100 mcg/sem + ribavirina 800 mg/día 24 sem

Resultados: igual RVS (84% vs 85,7%) y calidad de vida

• Las guías de NIH 2002 y 53 Anual Meeting AASLD: establecen la no diferencia

1. Hinrichsen y col. Hepatology 2002; 36: 311A (Abstract 594)

PACIENTES QUE RECAEN TRAS RESPUESTA VIRAL A INF EN MONOTERAPIA O ASOCIADO

CON RIBAVIRINA

• CONCEPTOPacientes que tiene respuesta virológica durante tratamiento pero en los que al suspender el tratamiento vuelve PCR positiva

•ESCENARIOS

1. Recaida tras tratamiento con interferon en monoterapia

2. Recaida tras combinación de interferon y ribavirina

3. Recaida tras combinación de interferon pegilado y ribavirina

TRATAMIENTO DE LAS RECAIDAS

RECAIDA AL TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA CONINTERFERON

1. Retratamiento con doble terapia

• IFN alfa 2B + ribavirina 6 m 49%• Los 2 interferones pegilados disponibles tienen la indicación

aprobada

2. Aumentar la dosis o la duración de tratamiento

• Pac que estuvieron 6 m con monoterapia se benefician de 12 m con el

mismo tratamiento:• Pac que estuvieron 6 m con monoterapia (IFN alfa 2A o IFN-con) seBenefician de aumentar dosis de IFN-con a 15 mcg tiw y el beneficio es

mayorCon 48 sem que con 24 sem

1. Davis y col. N Eng J Med 1998; 339: 1493-9 2. Payen y col. Hepatology 1998; 28: 1680-6.

3. Heathcote y col. Hepatology 1998;27: 1136-1143

RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA

• Beneficio de retratamiento con interferon pegilado y ribavirina:

ECAC en 124 pacientes en recaida tras tratamiento con IFN y RIB (80% genotipo 1)

Duración: 48 semanas

a) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + RIB 800-1000 mg según peso37,5%

b) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + micofenolato mofetilo 1000 mg bid17,2%

c) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + amantadina 100 mg bid9,7%

d) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + RIB + AMANTADINA45,2%

Herrine y col. Hepatology 2002; 36: 358A (abstract 781)

RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON PEGILADO Y RIBAVIRINA

Goncales y col. Hepatology 2002; 36: 361A

1. ¿Beneficio en retratar a pac que han recidivado tras 24 sem de tto?:

64 pac (69% genotipo 1 y 31% genotipo no 1)

IFN peg alfa 2A + ribavirina 48 semanas

RV:

Genotipo 1: 49% (¿infratratados inicialmente?)Genotipo no 1: 64%

Pendientes datos de RVS

2. ¿ Terapia de mantenimiento?

PACIENTES QUE NO RESPONDEN A INF EN MONOTERAPIA O ASOCIADO CON RIBAVIRINA

TRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES

CONCEPTOS

Pacientes con PCR positiva al final del tratamiento

ESCENARIOS

1. No respondedores a IFN en monoterapia

2. No respondedores a la terapia combinada de IFN y ribavirina

3. No respondedores a interferon pegilado con ribavirina

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON ENMONOTERAPIA

1. Retratamiento con doble terapia

• Beneficio demostrado con la asociación de IFN y Ribavirina: el beneficio en pacientes con genotipo 1 es mayor con dosis más altas de IFN. La duración de Tratamiento tiene menor influencia:

IFN alfa 2b 5MU tiw + RIB 1000 mg/d 12 m: 23% RVS

• Asociación con IFN-peg y ribavirina: no aprobado pero hay datos deSubgrupos de pacientes incluidos es HALT-C y base racional importante

2. Interferon consensus: 13% RVS con 48 sem

3. Interferon betaIFN beta IV diario: 42% RVS2

1. Saracco y col. Hepatology 2001; 34: 133-8; 2. Di Bisceglie y col 2001; 33: 704-75942. Heathcote y col. Hepatology 1998; 27: 1136-433. Barbaro y col. Scand J Gastroenterol 1999; 9: 928-3

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA

• Malos resultados con IL-12, amantadina•Asociación de interferon pegilado y ribavirina (HALT-C)1:

Retratamiento con IFN-peg alfa 2A 180 mcg/semana y ribavirina 1000-1200 mg.Si RNA negativo a las 20 semanas se mantiene tratamiento hasta 48 sem:

Resultados preliminares (604 pac incluidos) 18% de RVSIncluye no respondedores a IFN con y sin ribavirina Factores predictores de respuesta:

-no respondedores a monoterapia-Genotipo 2,3-< AST/ALT-ausencia de cirrosis

Factores predictores de mala respuesta:Reducciones de dosis de ribavirina de 60-80% en las primeras 20 sem: 21% RVS vs 11% RVS (no influencia si la reducción es posterior a la semana 20Ni las reducciones de dosis de IFN-peg

¿Terapia de mantenimiento?

1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126: 1015-23

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS

• HALT-C

PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES A IFN +/- RIB

IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem + RIB 1000-1200 mg

NO RESPONDEDORES: RNA + 20 sem:

HALT-C MANTENIMIENTO

RESPONDEDORES: RNA – 20 sem:MANTENER TRATAMIENTO HASTA 48 sem

OBSERVACIÓN IFN-PEG ALFA 2A3,5 años

VARIABLES DE RESULTADO:CirrosisDescompensación hepáticaHepatocarcinomaMuerte

1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126: 1015-23.

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON PEGILADO Y RIBAVIRINA

¿ Terapia de mantenimiento?

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO

CONCEPTO

Administrar tratamiento con interferon en pacientes en los que no se consigueRespuesta viral con el objetivo de detener o enlentecer la evolución de la fibrosis

BASE RACIONAL

• El 90% de no respondedores a interferon muestran mejoría histológica

•IFN reduce la inflamación hepática y el ritmo de prgresión es función de la Actividad inflamatoria

•Se postula que IFN puede inhibir directamente la fibrogénesis

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS

• Shiffman y col:

OBJETIVO: evaluar si el tratamiento con interferon durante 2 años previeneLa progresión de fibrosis

PACIENTES: 53 pacientes con hepatitis C crónica en pac no respondedores a IFN alfa 2b durante 6 meses (> 500 copias al final del tratamiento) pero con respuesta histológica

IFNalfa 2b 5MU tiw 6m

Se realizan 2 biopsias adicionales: al año y dos años

RV

No RV

No respuestahistológica

RespuestaHistológica(n=65)

IFN alfa 2b3MU tiw2 años (n=27)

Observación(n=26)

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS•Shiffman y col1:

OBSERVACION INTERFERON P

LOG VHC-RNA (copias/mL) (n=23) (n=20)

Basal 5,62 6,16

6 meses 4,57 5,02

2 años 5,68 4,9

EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO

Aumento >= 2 ptos inflamación 35% 0% 0,004

Aumento > = 1 estadío fibrosis 39% 15% NS

Aumento > = escala Knodell 30% 0% 0,01

MEJORIA HISTOLOGICA

Disminución >= 2 ptos inflamación 39% 85% 0,004

Disminución > = 1 estadío fibrosis 30% 55% NS

Disminución > = escala Knodell 43% 80% 0,03

1. Shiffman y col. Gastroenterology 1999; 117: 1164-1172

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS

• HALT-C

PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES A IFN +/- RIB

IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem + RIB 1000-1200 mg

NO RESPONDEDORES: RNA + 20 sem:

HALT-C MANTENIMIENTO

RESPONDEDORES: RNA – 20 sem:MANTENER TRATAMIENTO HASTA 48 sem

OBSERVACIÓN IFN-PEG ALFA 2A3,5 años

VARIABLES DE RESULTADO:CirrosisDescompensación hepáticaHepatocarcinomaMuerte

1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126: 1015-23.

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS

1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003; 38: 66-74

•Mantenimiento con ribavirina1

OBJETIVO: evaluar si el mantenimiento con ribavirina en pacientes que no respondenA IFN y RIB mejora la enfermedad

108 pac HCC: IFN alfa 2B 3 MU tiw+ RIBAVIRINA 24 sem

Respondedores: HCVRNA - : mantener Tto hasta 48 sem

No respondedores: HCVRNA +

RIBAVIRINA hasta 48 sem PLACEBO

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS• Mantenimiento con ribavirina1

1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003; 38: 66-74

RVS RIBAVIRINA PLACEBO

ALT (IU/L) (normal < 41)

Inicial 105 92 85

Final 21 56 78

AST (IU/L) (normal < 32)

Inicial 61 60 64

Final 22 44 60

INFLAMACIÓN: HAI (0-18)

Inicial 9,8 9,2 9,2

Final 2,6 5,4 7,9

FIBROSIS (0-6)

Inicial 2,1 2,6 3,2

Final 1,5 2,6 3,5

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

•Erradicación viral a largo plazo: 50-60%

•Riesgo de progresión a cirrosis y complicaciones del 20-30%

¿ Hay que tratar a todos los pacientes?

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

• Hepatitis C crónica y biopsia que muestre fibrosis portal o en puente y necroinflamación moderada (estadío 2,3,4)

•Pacientes con alta probabilidad de alcanzar RVS al tratamiento: genotipo 2,3

•Pacientes con síntomas severos o crioglobulinemia clínica

•Pacientes preocupados por riesgo de transmisión (sexual y vertical)

•¿ Pacientes con enfermedad leve?

•¿Pacientes con enfermedad avanzada?

•Seguir los mismos criterios cuando ALT normales

¿ HAY QUE TRATAR A PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE?

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE

ARGUMENTOS A FAVOR •Mayor respuesta al tratamiento que cuando existe fibrosis avanzada

•El tratamiento evita biopsias de seguimiento y riesgo de transmisión

•No se puede predecir que pacientes desarrollarán fibrosis

ARGUMENTOS EN CONTRAEl riesgo de progresión de enfermedad puede ser bajo

•La respuesta a los tratamientos actuales es baja

•Los tratamientos son tóxicos y caros

PUNTOS A CONSIDERAR• Factores de riesgo de evolución a fibrosis y tiempo de evolución de la enfermedad

•Comorbilidades que puedan disminuir la reducción del riesgo de tratamiento

•Factores predictores de respuesta: genotipo y carga viral

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE

Se puede diferir en pacientes con mínimo daño hepático:

• Cuando genotipo 1 y la infección es de larga evolución

• Pacientes mayores o con comorbilidades

¿ES NECESARIA LA BIOPSIA PARA INDICAR TRATAMIENTO?

• No existe una buena correlación entre carga viral y daño hepático

•En estudio marcadores subrrogados de biopsia

• Ratio AST/ALT > 1 predice fibrosis avanzada pero hay falsos negativosen 20%

•La biopsia se realiza con fines pronósticos, no diagnóstico. Hay que Interpretarla en función del tiempo de adquisición de la infección

•Cuando el grado de fibrosis es esencial para indicar tratamiento, la biopsiatambién lo es

•Probablemente no necesaria en genotipo 2,3

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC

1. Modificaciones de terapias basadas en interferon y ribavirina

1.1. Nuevos interferones: modificación de farmacocinéticaInterferon alfa consensusForma pegilada de IFN-alfacon1Interferon beta con polietilenglicolInterferon con albumina humana

1.2.Inductores de interferon: IMIQUIMOD, RESIQUIMOD, ANALOGOS NUCLEOSIDICOS

1.3. Moléculas ribavirin-like:LEVOVIRIN: L-isómero de ribavirina que produce menos anemia (fase II asociado)VIRAMIDINA: profármaco de ribavirina pero menos anemia (fase 1)

1.4. Otros medicamentos inmunomoduladores: asociado a IFN o IFN-peg:HISTAMINATIMOSIN ALFA 1

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC

2. Inhibidores virales

2.1. Terapias relacionadas con ácidos nucleicos

a) Oligonucleótidos sin sentido: inhiben la traducción del RNA ISIS 14803 (2 EC en monoterapia en los que disminuye CV)

b) Ribozimas: rompen secuencias de RNAHEPTAZYME (fase II en monoterapia: disminución CV en 10%)

c) RNA interface (RNAsi): destrucción de un RNAm específico como mecanismo de la célula de regular la expresión genética (preclínica)

2.2 Inhibidores de p7 (fase II)

2.3. Inhibidores de la proteasa BILN 2061: disminuye RNA en 4 log en 2 días

2.4 Inhibidores de la NS3 helicasa (preclínica)

2.5 Inhibidores de la polimerasa

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC

3. Inmunoterapia

3.1. Inmunoglobulinas hiperinmunes antiVHC

Infusiones múltiples de HCIg pueden:• Modificar la replicación viral y el curso de la infección• Prevenir recurrencias de hepatitis C en transplantados (EC en

marcha)

3.2. Vacunas: pretenden estimular la respuesta de TCD4 y TCD8 en enfermos

4. Tratamiento antifibrótico

CONCLUSIONES

•Evolución del tratamiento HHC: desde monoterapia a terapias combinadas con aumentos importantes en el porcentaje de pacientes con RVS

• Tratamiento actual: porcentaje de RVS bajo, tóxicos y caros

•Necesidad de maximizar beneficio, minimizar riesgos y optimizar recursos

•Población diana para la provisión de atención farmacéutica