hematopoyesis de mecanismos de ash regulacion

7/24/2019 Hematopoyesis de Mecanismos de Ash Regulacion

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REGULACIN DEHEMATOPOYESI

SDR. JESS RIVERA OLIVAS

Mechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel


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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS

Se estima que el movimiento de la produccin de

clulas hematopoyticas en un adulto de 70 kilosse acerca a untrilln de clulas por da.

(CD34) Clulas progenitoras hematopoyticas

son el 0.01% de las clulas nucleadas en la

mdula, de las cuales solo alrededor del 5% estnen ciclo al mismo tiempo.

Estmulos externos especficos

Hipoxia produccin de clulas rojas,

Infeccin bacteriana produccin de

granulocitos,

Invasin de parsitos incrementa los

eosinfilosMechanisms in Hematology ASHLyonel and Esther Israel


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La produccin de clulas

tallo se mantiene a s

misma, con poca

deplecin, si es que existe,

por divisin asimtrica auna unidad formadora de

colonias (UFC) y otras

clulas tallo. Las clulastallo permanecen quietas

en una fase G0




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Las UFC tempranas tienen unrango proliferativo

mayorperomenor autoregeneracinque unaclula tallo; su proliferacin y diferenciacin producen

clulas reguladas otra vez por mecanismos

intrnsecos y factores externos de crecimiento, los

cuales, convierten las clulas en divisin en

poblaciones de clulas diferenciadas

funcionalmente.




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El linaje es definido por la clula,

pero la proliferacin y la

sobrevivencia son regulados por

factores de crecimiento. (Citocinas)




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Clula Tallo Regulacin de Citocinas

La clula tallo enfase G0es llevada a un estado activado deproliferacin por unfactor de clulas tallo (SCF), tambin

nombrado factor cero o ligando c-kit. El SCF esproducido

por clulas estromaleslocales de la mdula.

El SCF se une a un receptor expresado en clulas progenitoras

hematopoyticas; tambin conocido como Ligando c-Kit.

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El receptor de SCF pertenece a la

superfamilia dereceptores detirosina cinasa que regulan la

sobrevivencia celular, la

proliferacin y diferenciacin.




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La amplificacines dada

por las citocinas de accintemprana: interleucinas IL-3 e

IL-6, y G-CSF (Factor

estimulante de colonias granulocitos).

El producto celular es la

UFC-GEMM (Unidad

formadora de colonias

Granulocitos, Eritrocitos,

Monocitos, Megacariocitos)Mechanisms in Hematoly ASH

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LaIL-3 y el GM-CSF

(Factor estimulante decolonias de Granulocitos y

Macrfagos) propician la

formacin deUFC-GM(Unidades formadoras de

colonias

Granulocito/Macrfago)

precursor de losmonocitos y granulocitos.

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Las citocinasIL-4 e

IL-11estimulan laproduccin de Unidad

formadora de la

explosin-eritroide(UFB-E) para la

produccin de clulas

rojas, y la Unidadformadora de colonias

(UFC-Meg) para

megacariocitos.Mechanisms in Hematoly ASH




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Las colonias de UFB-E se expanden ms all por GM-CSF, IL-3,

IL-9 y eritropoyetina (EPO) para formar UFC-E las unidades

formadoras de colonias para precursores eritroides.

Lascitocinas de accin retardadarealizan el proceso para la

terminacin con: G-CSF estimulador de produccin de

granulocitos, GM-CSF y M-CSF estimulador de formacin de

monocitos, IL-3 regulando la formacin de basfilos e IL-5 y GM-

CSF estimulando la formacin de eosinfilos.




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Estos factores realzan adems la funcin de las clulas de estadios finales.

Produccin de eritrocitos a partir de CFU-E bajo del control de la EPO

Trombopoyetina (TPO), una citosina producida en el hgado, para la produccinde plaquetas.

Esta acta a travs de unreceptor especfico llamado c-Mpl o Mpl. La

activacin del receptor Mpl por la TPO conduce la proliferacin de progenitores de

megacariocitos y estimula la maduracin de megacariocitos y la produccin de

plaquetas. -influenciada por los niveles circulantes de plaquetas.

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Los receptores para G-

CSF y GM-CSF pertenecena la superfamiliade

receptores de citocinas

(CR).

Interactan con otros,

por ejemplo el Jak para

iniciar la cascada de la

fosforilacin lo cualactiva la MAP Cinasa

(protena mitgena

activada) para estimular la

proliferacin celularMechanisms in Hematoly ASHLyonel and Esther Israel



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La EPO, G-CSF yGM-CSF son

necesarios como

estmulo para

reproduccin y se

requiere para la

sobrevivencia de la

clula su carenciaresulta en apoptosis




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Circuitos amplificadores e

Inhibidores

Influencia de mltiples

circuitos amplificadores e

inhibidores producidos por

clulas hematopoyticas y

no hematopoyticas.



C. Estromal


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Circuitos amplificadores e Inhibidores

Laestimulacin por endotoxinas bacterianasinducen la

liberacin del factor de necrosis tumoral (FNT) e IL1 de un

macrfago(Clula A), el cual acta como un estimulador paracrino

sobre otra clula estromal (clula B) induciendo a esta a secretar IL-1,

IL-6, G-CSF y CM-CSF. Este ltimo refuerza el estmulo en la clula

original para producir mas IL-1 y producir mayor estimulacin para la

liberacin de citocinas.



Macrfago

C. Estromal


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Losreguladores negativosde la

hematopoyesis, incluyendo prostaglandinas,interfern y factor de crecimiento de

transformacin(TGF) inhiben la

proliferacin de las clulas tallo.El FNT puede inhibir o estimular; estimula

granulopoyesis e inhibe eritropoyesis.


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Elpoder replicativo de las clulas talloes

evidente en el trasplante de mdula sea, dondela infusin de aproximadamente 2-4 x108clulas

mononucleares/kg de peso corporal puede, dentro

de 4 a 5 semanas, repoblar una mdula sea

daada por radiacin y/o quimioterapia. Larecuperacin se acelera mediante la

administracin de G-CSF o GM-CSF.


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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA

FIN


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Anemia Aplsica

Con una hematopoyesis

disfuncional, adquirida

o gentica, los niveles

circulantes de

leucocitos, eritrocitos y

plaquetas son

reducidos.La mdula sea esta

vaca.


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Anemia Aplsica AdquiridaDestruccin o la replicacin

alterada de las clulas tallo, precedido de las CFU_GEMM,

CFU-FM, BFU-E y CFU-E. El resultado es pancitopenia.Radiacin, drogas o qumicos, virus y enfermedades

inmunolgicas. - Inducen la activacin de linfocitos citotxicos

con la liberacin de citocinas inhibidoras de la hematopoyesis:

interfern-(INF-) y factor de necrosis tumoral (FNT).

El dao permanente es debido a una deplecin de las clulas

tallo.


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Si las clulas tallo no estn completamente agotadas, la recuperacin (total

o parcial) ocurre al retirar el agente txico, la resolucin de la infeccin viralo la supresin de la respuesta inmune.

La respuesta a los FEC-G o FEC-GM en la presencia de deplecin de la

mdula sea es sub-ptima y usualmente temporal.

Varios aos despus de una terapia inmunosupresora efectiva, los pacientes

desarrollan enfermedad hematolgica clonal tarda: anemia hemoltica

paroxstica nocturna, mielodisplasia o leucemia mieloctica aguda.


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Anemia de Fanconi (AF)

Anemia aplsica congnita autonmica recesiva asociada a

mltiples anomalas del desarrollo. Existe susceptibilidadincrementada al dao del DNA y a una mala reparacin del mismo

resultando prdida del compartimiento de clulas madre. El gen de

la AF-C se encuentra en el cromosoma 9. La unin de la protena

normal de la AF-C a la CDK1 parece ser requerida para progresin

normal de G2/M las clulas que pierden esta protena tienen

un ciclo celular prolongado con arresto en la interfase G2/M.


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Aplasia Pura de Serie Roja

La aplasia congnita de

eritrocitos se asocia a falla

en los precursores a nivel de

UFC-GEMM, UFB-E oUFC-E.

En la Aplasia Adquirida de

Serie Roja las UFC

eritroides son objeto deeventos inmunolgicos o

inducidos por virus.


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Neutropenia por frmacos

La exposicin a frmacos

txicos o a qumicos en la causa

mas comn de neutropenia. La

Quimioterapia se relaciona con

muerte celular a niveles de

varias UFCs. Al suspenderla,

la recuperacin usualmente es

completa, indicando alteracion

no permanente de las clulas

tallo; la recuperacin se acelera

mediante FEC-GM o FEC-G.


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Neutropenia cclica Episodios recurrentes de neutropenia

marcada por intervalos de tres a cuatro semanas con una duracin de 7a 14 das.

La neutropenia cclica se atribuye a : (1) un defecto a nivel celular con

niveles reducidos UFC-GM, o (2) niveles bajos intermitentes de FEC-G

o FEC-GM. El intervalo neutropnico puede ser acortado y las

infecciones adquiridas atacadas mediante la administracin de FEC-

G.


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Neutropenia Crnica Estos pacientes

presentan cifras normales de UFU-GM en su mdula (demostrado en

cultivo in vitro); ellos responden clnicamente a FEC-G. La

presencia en vivo de un inhibidor de la maduracin de UFC-GM o la

ausencia de la produccin local de citocinas son posibles causas de

este desorden.

Muchos pacientes presentan mutaciones en el gen del receptor de

FEC-G, Pero responden a dosis farmacolgicas de FEC-G.

Estos pacientes presentan un incremento en la incidencia de

leucemia mieloblstica aguda (AML).


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Uso de Citocinas en terapia

Donde persista un nmero adecuado de clulas tallo y precursores

mieloides, como en la neutropenia por quimioterapia la recuperacin se

acelera con FEC-G.

FEC-G en Tx de neutropenias congnitas: (1) Agranulocitosis

gentica infantil o neutropenia congnita severa (enfermedad de

Kostmann), (2) granulocitopenia crnica benigna de la infancia y

(3) Neutropenia cclica.

TPO recombinante es exitosa en tratamiento de pacientes con

trombocitopenia con adecuadas clulas tallo y reservas de

megacariocitos.


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Mechanisms in Hematoly ASHL l dE h I l


FIN

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