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Junta Directiva de la Asociación Española de Pediatría

Presidente: A. Delgado Rubio

Secretaria General: I. Polanco Allué

Tesorero: C. Rodrigo Gonzalo de Liria

Director Anales Españoles de Pediatría: E. González Pérez Yarza

Presidente L Congreso Español de Pediatría:M. Casanova Fernández

Sociedad de Cirugía Pediátrica: L. Morales Fochs

Vocales de las Sociedades/Secciones:

M. Bernácer Borja J.M. Corretjer RauetE. González Pascual S. Málaga GuerreroG. Merino Batres J.L. Pedreira Massa

J. Sánchez de Toledo Codina L. Sancho Pérez

Vocales de las Sociedades Regionales:

J. Argemí Renom M. Bueno SánchezE. Doménech Martínez J. González Hachero

J. López Muñoz C. Marina LópezJ. M. Martinón Sánchez M.A. Navajas GutiérrezM. Pajarón de Ahumada C. Paredes Cencillo

J. Quintana Alvarez M. Roca RosadoJ. Sáchez Martín

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Reservados todos los derechos. Ninguna parte de estap u blicación puede ser reproducida en ninguna o medioa l g u n o, electrónico o mecánico, incluyendo fo t o c o p i a s,grabaciones o cualquier sistema de recuperación dealmacenaje de información sin la autorización por escrito dela A.E.P.

© Asociación Española de PediatriaDepósito Legal:BI-1498-00

Los criterios y opiniones vertidos en estosProtocolos son responsabilidad de loscoordinadores y autores de los mismos. Debidoa que la Medicina es una ciencia en continuaevolución los autores y editores de esta obrarecuerdan que los datos recogidos en lospresentes protocolos pueden no ser completosni exactos. Por esto recomiendan a los usuariosde los mismos que contrasten la informacióncon otras fuentes existentes y que presten unaespecial atención a los aspectos terapeúticos ya las dosis de los medicamentos.

PRESENTACIÓN

La Asociación Española de Pediatría (A.E.P.), como previamente lo han hecho otras SociedadCientíficas, ha creído oportuno poner a disposición de los Pediatras, esta publicación en la que en 6tomos se recogerán los Protocolos Diagnósticos y Terapéuticos sobre las patologías más frecuentes dela Medicina Infantil, en sus distintas especialidades.

El objetivo de redactar esta Guía consiste en proporcionar, de una forma sintética y actualizada,la actitud a seguir frente a los distintos cuadros a los que se enfrenta el Pediatra en su quehacer dia-rio. Nos pareció oportuno dirigirnos a las Sociedades Especialidades, integradas en la A.E.P., para soli-citar de sus Presidentes la necesaria colaboración que permitiera la redacción de estos Protocolos. Lasdistintas Sociedades Especializadas han encargado a las personas que han considerado más adecuadasy expertas la confección de estas guías. Con esta actitud hemos tratado, en primer lugar, de ser respe-tuosos con nuestras Sociedades, de solicitar su ayuda, para que de esta manera sea un proyecto detodos y al mismo tiempo se ha conseguido que los autores sean las personas más autorizadas en el con-texto de su especialidad a nivel nacional.

Con esta publicación que llegará a todos los Pediatras Españoles tratamos de poner a disposiciónde nuestros colegas una herramienta extraordinariamente útil a fin de armonizar nuestras actuacionesdiagnósticas y terapéuticas. De esta manera, de la mano de los especialistas más prestigiosos, desarro-llaremos nuestra actuación con las mejores garantías de éxito. Estos Protocolos no deben ser una guíaque hay que aplicar “al pié de la letra” sino que constituyen una orientación al diagnóstico y a la tera-péutica de cada una de las patologías analizadas. Será el profesional aplicando su sentido clínico, supropia experiencia y la realidad de cada paciente en concreto el que modulará y adaptará cadaProtocolo a su quehacer médico. De tal manera que debe ser el Protocolo el que esté al servicio delMédico para ser más util al Enfermo.

Hemos solicitado a los autores que expresen en un apartado la información que debemos dar a lospadres y en algunos lo han especificado. Es muy importante en la relación médico-enfermo que cui-demos con especial atención que nuestra información a la familia del niño sea clara y entendible porpersonas no expertas y que a esta fase del acto médico le dediquemos el tiempo necesario. Es unmomento ideal para crear esa corriente de afecto y empatia que debiera presidir todas nuestras rela-ciones con la familia del pequeño paciente. No debemos olvidar que la moderna medicina y la sofis-ticada tecnología deben ir acompañada del respeto, del afecto y de las mejores relaciones humanascon el niño y su entorno familiar.

Con esta realidad cumplimos otro objetivo fundamental de nuestro compromiso cuando aspira-mos al gobierno de la A.E.P. Sólo nos queda constatar que este ambicioso proyecto que recogerá entorno a 300 Protocolos sea útil a los Pediatras Españoles y a todos los profesionales de la Medicina quepuedan beneficiarse de los mismos. No podemos dejar de mostrar nuestro más profundo agradeci-miento a los Presidentes de las distintas Sociedades Especializadas que asumieron este reto y el com-promiso de seleccionar los temas. Asimismo debemos expresar nuestro reconocimiento a los autoresque han hecho un excelente trabajo donde se asocian la síntesis y la calidad. A Esmon por su brillantelabor de diseño y programación editorial. Por último la A.E.P. en nombre de todos los PediatrasEspañoles expresa su gratitud a Pfizer por su generosidad y colaboración en un proyecto que no hubie-ra sido posible sin su extraordinaria ayuda.

Prof. Alfonso Delgado RubioPresidente de la Asociación Española de Pediatría

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PROTOCOLOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPEÚTICOS DE LA A.E.P.Coordinador General: Prof. Alfonso Delgado Rubio.

Tomo 1

GENETICA/DISMORFOLOGÍA.

Coordinador: Dr. Enrique Galán(Presidente de la Sección de Genética-Dismorfología, de la A.E.P.).

Temas:

1.- Valoración de teratógenos (Dra. Eva Bermejo) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.- Actitud ante el recién nacido con maformaciones congénitas(Dr. Antonio Pérez Aytés) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3.- Indicaciones del estudio genético (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

4.- Síndrome de Patau (Dr. Feliciano Ramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

5.- Síndrome de Edwards (Dr. Antonio Pérez Aytés) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

6.- Síndrome de Down (Dra. Mercé Artigas) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

7.- Síndrome de Turner (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

8.- Síndrome de Klinefelter (Dra. Mercé Artigas) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

9.- Síndrome X frágil (Dr. Feliciano Ramos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

10- Neurofibromatosis tipo 1 (Dr. Enrique Galán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

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DEFINICION

Se considera teratógeno en sentido amplioa todo agente ambiental que llega alembrión o feto a través de la madre y quees capaz de causar, directa o indirectamen-te, anomalías estructurales o funcionales(alteraciones bioquímicas, metabólicas,hormonales, inmunológicas, del creci-miento y del comportamiento) en elembrión, el feto o, incluso, en el niño des-pués del nacimiento.

En sentido estricto un teratógeno seríatodo agente que puede interferir el periodode organogénesis y dar lugar a defectoscongénitos.

INTRODUCCION

VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS SOBRETERATÓGENOS

Los datos que pueden analizarse a la horade estudiar y valorar teratógenos en elhombre provienen fundamentalmente dedos tipos de fuentes: estudios epidemiológi -cos, y casos clínicos u observaciones aisla-das.

Los estudios epidemiológicos pueden serde dos tipos: retrospectivos o prospecti -vos.

– En los estudios retrospectivos (gene-ralmente estudios caso-control) se

trata de identificar niños con defec-tos congénitos y niños sin anomalí-as, para recoger de forma retrospec-tiva los datos sobre las exposicionesque tuvieron lugar durante la gesta-ción, y finalmente analizar compara-tivamente la información recogidapara ambos grupos.

– En los estudios prospectivos se trata deidentificar madres que estén expues-tas y madres no expuestas a determi-nados factores, para evaluar despuéscomparativamente cómo ha sido eldesarrollo del embrión/feto o delniño en ambos grupos.

Por lo que respecta a los casos clínicos,son un recurso a evaluar cuando noexisten estudios epidemiológicospublicados, lo que es bastante habitual.Hay que tener en cuenta que la eva-luación de casos clínicos y observacio-nes aisladas puede ser de gran ayuda, oabsolutamente inútil, teniendo encuenta las siguientes consideraciones:

– Cuando se trata de evaluar un posi-ble teratógeno, para el cual es muypoco frecuente la exposición duran-te el embarazo, la existencia de unospocos casos con el mismo o similarcuadro malformativo puede ser muyinformativa, y más aún si el defectoo defectos también son relativamen-te poco frecuentes, puesto que en talcaso es poco probable que la concor-

VALORACION DE TERATOGENOS

Eva Bermejo Sánchez

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dancia en cuanto a los defectos seadebida exclusivamente al azar. Portanto, esos casos clínicos nos puedendar pautas sobre el potencial terato-génico y alertar acerca de los defec-tos para los cuales conviene hacerun despistaje especial en otros casosexpuestos.

– Alternativamente, si la exposición aun posible teratógeno es muy fre-cuente durante el embarazo, y siademás los defectos descritos en loscasos clínicos son también relativa-mente frecuentes, es fácil pensar quesimplemente por azar hayan coinci-dido la exposición y la ocurrencia deesos defectos. Por tanto, en estasituación, los casos clínicos no sonde gran ayuda.

POSIBLES SESGOS EN LOSESTUDIOS SOBRETERATÓGENOS

A la hora de evaluar los resultados de estu-dios epidemiológicos en los que se valora laposible teratogenicidad de un agente debetenerse en cuenta que pueden existir diver-sos sesgos que afectan a la calidad de losdatos obtenidos y, por tanto, a su validez yutilidad:

– En primer lugar, para poder valorarel potencial teratogénico de undeterminado factor, las muestras deindividuos no deben estar sesgadas,sino que deben ser seleccionadas deforma aleatoria, de modo que seanrepresentativas de la población de laque proceden.

– Sesgo de selección u observación: Seproduce cuando, en el momento deseleccionar la muestra, a la hora deidentificar la patología en estudio,dicha identificación no es totalmen-te independiente del hecho de que

los individuos hayan o no estadoexpuestos al factor en estudio.

– Sesgo del entrevistador: Se producecuando los datos sobre la exposiciónno se recogen con igual metodologíao énfasis en el grupo de niños condefectos y en los niños sanos.

– No hay que olvidar el denominadosesgo de memoria, según el cual losindividuos personalmente afectadospor el defecto (como por ejemplo lamadre de un recién nacido malfor-mado) pueden tender a recordar lasexposiciones y sus característicascon una intensidad diferente a las delas madres del grupo no afectado.

La mayoría de los sesgos que acabamos deenumerar pueden minimizarse prestándo-les una debida atención en la fase de dise-ño del estudio.

CRITERIOS DE CAUSALIDADEN LOS ESTUDIOS SOBRETERATÓGENOS

En la valoración de los estudios sobre tera-tógenos, además de descartar posibles ses-gos, es preciso tener en cuenta una serie decriterios para poder establecer que existeuna asociación o relación causal entre laexposición prenatal a un teratógeno y laaparición de un defecto congénito en elembrión, el feto o el niño. Podemos resu-mir dichos criterios de causalidad delsiguiente modo:

a) Si el riesgo obtenido es de una magni-tud pequeña, se debe considerar laposibilidad de que exista algún sesgo.

b) Debe haber un efecto dosis-respuesta,de modo que a mayor dosis de la expo-sición debe observarse mayor gravedadde los efectos o mayor riesgo.

c) La asociación debe tener sentido bioló-gico.

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d) La asociación debería ser consistente,lo que implica que el hecho de que elgrupo de individuos expuestos muestreuna frecuencia de defectos mayor queel grupo de individuos no expuestos,debería ser reproducible en otraspoblaciones y con diferentes métodos.

INDICADORES DETERATOGENICIDAD EN LAPRÁCTICA CLÍNICA DIARIAAparte de los criterios de causalidad apli-cables al llevar a cabo estudios sobre tera-tógenos, en la práctica clínica diaria es pre-ciso tener en cuenta una serie de indicado-res de teratogenicidad que nos hagan sos-pechar que ha habido exposición prenatala algún factor que incremente el riesgopara defectos congénitos y que dicha expo-sición puede ser responsable de los hallaz-gos clínicos. Los principales indicadores deteratogenicidad son los siguientes:

– defectos congénitos, incluyendoanomalías menores, en el propósito.

– retraso del crecimiento intrauterino.

– abortos de repetición – antecedentes de algún hijo anterior

que presentase defectos congénitos,retraso del crecimiento o psicomo-tor: Suelen producirse en caso deexposiciones crónicas a teratógenos.

– retraso del crecimiento postnatal enel propósito.

– retraso del desarrollo psicomotor.– alteraciones del comportamiento.

TERATOLOGÍA DELCOMPORTAMIENTOSe trata de un área que viene suscitandoun interés creciente en los últimos años, yque tiene gran importancia en el campo dela Pediatría. Consiste en el estudio de loscambios postnatales del comportamiento

provocados por una exposición prenatal.Muchos de tales efectos, tanto en el neo-nato como en el niño y en el adulto, pue-den ser muy sutiles, y podrían estar influi-dos por factores ambientales que afecten ala salud o al comportamiento de los padresy de su descendencia. Por tanto, hay difi-cultades considerables para establecer unarelación entre una exposición prenatal aun teratógeno y una lesión del sistema ner-vioso del feto, que sólo se exprese mástarde en el desarrollo postnatal y que sólose manifieste como una alteración delcomportamiento.

Para evaluar los efectos de las exposicionesprenatales sobre el comportamiento pos-tnatal se emplean múltiples pruebas o exá-menes encaminados a valorar uno o variosde los siguientes aspectos: adquisición delos hitos del desarrollo, función sensorial,coordinación sensitiva-motora, comporta-miento exploratorio y aprendizaje.

La teratología del comportamiento se rigepor una serie de principios:

– en general, se puede considerar que losagentes que han demostrado efectosteratogénicos sobre el sistema nerviosocentral podrían ser también teratóge-nos del comportamiento.

– el cuadro de alteraciones del compor-tamiento depende del momento deldesarrollo prenatal en que tuvo lugar laexposición.

– el período durante el cual el feto es sus-ceptible a la acción de un teratógenoes mayor en lo que respecta a las alte-raciones del comportamiento que enrelación a la producción de malforma-ciones estructurales del sistema nervio-so central.

– el grado de severidad del efecto sobreel comportamiento viene determinadopor la dosis del agente.

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– no siempre existe concordancia entrela gravedad del daño estructural produ-cido sobre el sistema nervioso central yla severidad de los síntomas y signosneurológicos y/o alteraciones de laconducta. A veces, daños estructuralesgraves no dan lugar a alteracionesimportantes del comportamiento, y asu vez, hay alteraciones considerablesdel comportamiento que no respondena un daño estructural severo del siste-ma nervioso central.

– la capacidad funcional del sistema ner-vioso central no se puede determinarsólo mediante estudios de imagen, his-tológicos o fisiológicos, sin tener encuenta los estudios de comportamien-to.

– los agentes que producen alteracionesen estructuras diferentes a las del siste-ma nervioso central no suelen causarde forma directa problemas de compor-tamiento.

– ciertos teratógenos del comportamien-to son selectivos y pueden produciralteraciones de la conducta sin influirnegativamente sobre el crecimientointrauterino o postnatal o sobre otrascaracterísticas vitales postnatales.

– el genotipo, al interactuar con el tera-tógeno, es también determinante de laexpresión y severidad de los efectosadversos en el comportamiento.

– es esencial efectuar un seguimiento yevaluación a largo plazo de los niñosexpuestos intraútero a potencialesteratógenos, e incluso a teratógenosconocidos, puesto que la teratologíadel comportamiento es una disciplinarelativamente reciente y para muchosteratógenos no se conoce bien su efec-to sobre la conducta. En dicho segui-miento se tratará de efectuar la detec-

ción precoz de retrasos en los logrosmadurativos y alteraciones de la con-ducta y aprendizaje.

PAUTAS A SEGUIR ANTEEL NIÑO EXPUESTOPRENATALMENTE AALGUN TERATOGENO OPOTENCIALTERATOGENOIndudablemente, lo primero que ha dehacerse es prestar la atención neonatológi-ca inmediata precisa en cada caso, y unavez procurada ésta cabe centrar nuestraatención en otros aspectos, como el estu-dio detallado de la historia prenatal con elfin de determinar las causas de cualquierposible alteración observada.

– Debe, en primer lugar, realizarse unadetallada exploración en la que se defi-na claramente el cuadro completo dealteraciones que presenta el niño.

– Debe tenerse muy en cuenta en laexploración la existencia de defectosmenores, a los cuales con cierta fre-cuencia se les presta poca atención porsu escasa significación en cuanto a laapariencia o estado de salud del sujeto.Sin embargo, se trata de indicadoresque pueden orientarnos hacia un des-arrollo embrionario/fetal alterado. Elhallazgo de tres o más anomalíasmenores debería alertar al clínico acer-ca de la posible existencia de otrosdefectos poco evidentes pero de natu-raleza más grave. Asimismo, es impor-tante valorar si ha existido retraso delcrecimiento intrauterino.

– Si se trata de un niño con múltiplesdefectos congénitos, es convenientetomar una muestra de sangre para efec-tuar el estudio citogenético de alta

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resolución y descartar que el cuadroclínico haya sido producido por unaalteración cromosómica. Esto es espe-cialmente importante en los niñoscuya vida peligra, y en esos casos debetomarse más de una muestra por si elniño muere para evitar que quede sindiagnóstico. Si el niño fallece, es acon-sejable, con el mismo fin, tomar mues-tra de varios tejidos (piel, riñón, cartí-lago de la unión condrocostal o deplato tibial) ya que de este modo esmás probable que se logre el análisiscromosómico. Tener el diagnósticocitogenético implica que aunque elniño fallezca o haya fallecido, dichodiagnóstico se podrá tener en cuenta,junto con otros datos que comentare-mos a continuación, para poder dar unadecuado asesoramiento a los padres.

– Una vez definido el cuadro clínico deanomalías que presenta el niño, esconveniente realizar una detallada his-toria que recoja datos sobre los antece-dentes del embarazo, incluyendo enfer-medades agudas y crónicas maternas,exposiciones a medicamentos y otrosfactores químicos, factores físicos, con-sumo de bebidas alcohólicas, tabaco ydrogas, exposiciones ocupacionales,contaminantes ambientales, historialreproductivo, antecedentes familiaresy consanguinidad entre los padres. Entodas las exposiciones, y con mayormotivo en las que se sospeche quepodrían haber sido las causantes delcuadro que presenta el niño, se debeprocurar definir del modo más exactoposible la dosis y el momento de la ges-tación en que se produjo la exposición.

– En caso de que se hayan descartadoanomalías cromosómicas, y no exis-tiendo antecedentes familiares de inte-rés, una vez descartados también lossíndromes génicos conocidos, puede

tratar de establecerse la correlaciónentre las exposiciones prenatales y losdefectos detectados. No obstante, elhecho de no haber encontrado otrasposibles causas aparentes, no implicanecesariamente que las exposicionesconocidas sean precisamente las cau-santes del cuadro de defectos del niño.La correlación entre las exposiciones ylos defectos debe realizarse teniendo encuenta el momento de la gestación enque pueden haberse producido losdefectos y el momento en que ocurrie-ron las exposiciones.

– Si se descubre la exposición a un tera-tógeno conocido, deben descartarse losdefectos clásicamente relacionadoscon dicha exposición, sin descuidar eldespistaje de otros defectos, y prestan-do también atención a los defectosmenores y retraso del crecimientointrauterino.

– Aunque el niño haya estado expuesto aun teratógeno reconocido, debe exa-minarse de forma crítica el cuadro dedefectos del niño porque no hay queolvidar que también podría haber sidoproducido por otros factores que tam-bién incrementen el riesgo para esosdefectos, o por un problema genético.Por ello, puede estar perfectamenteindicado realizar el cariotipo al niñopara descartar alteraciones cromosómi-cas.

– Cabe realizar un seguimiento especialdel desarrollo psicomotor y el creci-miento del niño expuesto prenatal-mente a un teratógeno, aunque notenga defectos físicos, para descartarretrasos en los mismos.

Como se puede comprobar a lo largo deeste protocolo, la valoración de teratóge-nos es harto complicada. Por una parte,para muchos de ellos apenas existen estu-

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BIBLIOGRAFIA

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13. Wilson JG (1973): Environment and birthdefects. Academic Press. Nueva York.

14. Delgado A. (1998): Patología Prenatal. GrandesSíndromes en Pediatría. Volumen 7. Bilbao.

dios. Cuando dichos estudios existen, nosiempre son metodológicamente correctos.El acceso a dichos trabajos, publicados enrevistas especializadas, no suele ser fácil, ysu evaluación, como hemos visto, exigetener en cuenta muchos aspectos, lo quepuede resultar complejo, y más aún paraaquellos profesionales menos familiariza-dos con el tema. Finalmente hay que indi-car que para solventar estos problemas, en

muchos países existen en la actualidad losdenominados servicios de información telefó -nica sobre teratógenos, especializados preci-samente en la evaluación de teratógenosen pacientes concretas/os. En este sentido,en España existe el "Servicio deInformación Telefónica sobre Te r a t ó -genos Español" (SITTE), cuyo númerode teléfono es 91.394.15.94.

NOTAS

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El proceso diagnóstico en el reciénnacido con malformaciones congéni-tas se fundamentará, como siempre

en Neonatología, en los datos de embara-zo, parto y postnatal inmediato, historiafamiliar, y detallada exploración clínica. Acontinuación sintetizamos los aspectos másrelevantes:

DATOS DE EMBARAZO

– Detenida encuesta a la madre sobreexposición durante el embarazo a posi -bles teratógenos:

*Fármacos antiepilépticos, antihiper-tensivos, anticoagulantes, derivadosde la vitamina A, fármacos vasoacti-vos, antidepresivos, sedantes, etc.

*Sustancias de adicción: tabaco, alco-hol, cocaína, etc.

*Procedimientos invasivos de diagnós-tico prenatal: biopsia corial, amnio-centesis, cordocentesis

*Infecciones: toxoplasma, rubeola,CMV, otras

*Episodios febriles (la hipertermia seconsidera teratógeno potencial)

– Ciertas enfermedades crónicas maternasconllevan riesgo de anomalías para elfeto, bien por efecto teratógeno de lapropia enfermedad (diabetes, fenilce-tonuria) o por transmision genética de

la misma al feto( distrofia miotónica,enfermedad poliquística renal autosó-mico dominante, esclerosis tuberosa,neurofibromatosis...)

– Anomalías uterinas maternas que pue-den producir deformidades en el feto(útero bicorne, tabique uterino, gran-des miomas ...)

– Oligoamnios: buen marcador de ano-malías renales fetales

– Polihidramnios: buen marcador de mal-formaciones digestivas y neuromuscu-lares

PARTO Y PERINATAL – Presentación del parto: Las presentacio-

nes de nalgas y transversa están rela-cionadas con mayor número de ano-malías fetales, sobre todo aquellas queproducen alteraciones en la motilidaddel feto.

– Peso y características de la placenta: Enciertas situaciones puede darnos laclave diagnóstica (hidrops no inmune,infecciones prenatales, síndrome detransfusión gemelo-gemelo ...)

HISTORIA FAMILIAR – Deberá realizarse un árbol genealógico

familiar. Se debe preguntar sobre enfer-medades y presencia de defectos con-

ACTITUD ANTE EL RECIÉN NACIDOCON MALFORMACIONES CONGÉNITAS

Antonio Pérez Aytés

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génitos, abarcando al menos tres gene-raciones: generación del probando(hermanos, primos), padres y tíos porlínea materna y paterna, abuelosmaternos y paternos. Especial atencióndebe prestarse a la consanguinidad.

EXAMEN CLÍNICO– En el examen físico prestaremos espe-

cial atención a tres zonas, craneofacial,extremidades y genitales externos (1,2)

– Los datos de somatometría (peso, talla yperímetro cefálico) van a ser tambiénde suma importancia ya que con fre-cuencia las cromosomopatías se acom-pañan de RCIU (3)

– El examen de fondo de ojo, realizadopor una persona experta, debe practi-carse siempre en casos de malformacio-nes del Sistema Nervioso Central

EXPLORACIONESESPECIALES– C a r i o t i p o : Es importante tener en

cuenta que el cariotipo solamente nosdetectará aberraciones cromosómicas,y que la mayoría de síndromes malfor-mativos presentarán cariotipo normal.

Está indicado practicar un cariotipo en lassiguientes situaciones:

– Recién nacido (RN) con dos o másmalformaciones

– RN con una malformación y/ó bajopeso/pequeño para la edad gestacional

– RN con rasgos dismórficos y bajopeso/pequeño para la edad gestacional

– Feto muerto que presente cualquieranomalía, tanto a la exploración físicacomo en la historia obstétrica (polihi-dramnios, crecimiento intrauterino

retardado, hidrops, etc...)

– Recién nacido con genitales ambiguos

– Estudios con técnicas de genética molecu -lar: Deberían solicitarse siempre consospecha clínica fundamentada ya quesuelen ser estudios caros y con frecuen-cia laboriosos.

Situaciones más frecuentes en las que seplantea estudio de genética molecular enel recién nacido:

– Enfermedad neuromuscular congénita(Distrofia miotónica, atrofia muscularespinal)

– Enfermedad poliquística renal

– Síndrome de la deleción 22q11(CATCH 22)

– Ileo meconial ó síndrome de tapónmeconial en intestino grueso (Fibrosisquística)

– Hidrocefalia ligada a X (síndromeMASA, ó S. CRASH)

– R a d i o g r a f i a s / E c o g r a f í a s : El estudioradiológico sistemático de esqueleto("serie ósea") no debe ser una explora-ción de rutina en todo malformado,deberemos solicitar Rx especificas,indicando los signos que uno esperaencontrar para que ayuden en el diag-nostico diferencial.

La ecografía, ampliamente usada enPediatría, aporta la ventaja suplementariade que puede realizarse en la propia unidadneonatal, sin necesidad de desplazar alrecién nacido: En todo polimalformado esaconsejable hacer ecografía renal y cere-bral sistemáticas (renal por su frecuencia,cerebral por la importancia pronóstica) yprobablemente también debido a su altafrecuencia una ecocardiografía, aun enausencia de signos evidentes de cardiopatíacongénita.

– Fotografias: Es importante que quede

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un documento gráfico del fenotipo alnacimiento y en las sucesivas edades.En casos de feto muerto, o recién naci-do que fallece a las pocas horas/días, lasfotografías pueden ser fundamentalespara poder llegar a un diagnosticoretrospectivo. (No olvidar solicitarpermiso por escrito a la familia parahacer las fotografias).

ESTRATEGIADIAGNÓSTICA

Es fundamental tener claros los conceptosdefinidos en 1982 por un grupo internacio-nal de trabajo (4):

– Malformación: Defecto primario, resul-tado de un proceso de desarrollointrínsecamente anómalo.(Ej: Atresiade Esófago, Labio leporino,Onfalocele, Anoftalmia, etc..)

– Disrupción: Destrucción de un procesode desarrollo que en su origen era nor-mal (Ej: Amputaciones por bridasamnióticas, embriofetopatía alcohóli-ca)

– Deformación: Alteración en la forma,moldeamiento, producido por un fac-tor de tipo mecánico (Ej:Deformaciones por presentación denalgas, malformaciones uterinas)

– Secuencia: Defectos en “cascada” quederivan de una malformación primiti-va (Ej. Pierre-Robin: micrognatiaÈglo-soptosisÈfisura palatina).

– A s o c i a c i ó n : Cuadro malformativotodavia no bien encuadrado desde elpunto de vista etopatogénico ni sin-drómico (Ej.: VATER)

– Displasia: Organización anormal de lascélulas en los tejidos con su consi-guiente resultado morfológico (Ej:

Displasias óseas)

Este esquema de trabajo tiene la ventaja deque, aunque no conozcamos la causa, yaunque no lleguemos a un diagnosticoespecifico, si conseguimos delinear el cua-dro como malformativo, disruptivo, displa-sico o deformativo, podremos ya dar ciertainformación a los padres, pues(5):

– Malformativo: Generalmente genético,originado en el período embrionario.Riesgo de recurrencia alto (1-25% oincluso más).

– Displasico: id. anterior con riesgo derecurrencia del 25%, o muy bajo si setrata de una mutación reciente.

– Disruptivo: Originado en el períodoembrionario o fetal. Riesgo de recu-rrencia bajo. Buscar causa ambiental(teratógeno, disrupción vascular..)

– Deformativo: Originado en el períodofetal. Diferente pronóstico según ladeformación sea de origen extrínseco(riesgo bajo) o intrínseco (riesgo derecurrencia mas alto)

Una vez acabado este proceso, ya podemosestablecer unas hipótesis y enfocar el cua-dro malformativo.

BIBLIOGRAFÍA.

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4. Spranger J, Benirschke K, Hall JG, Lenz W,Lowry RB, Opitz JM, Pinsky L, Schwarzacher HG,Smith DW. Errors of Morphogenesis: Concepts and

22

terms. Recommendations of an InternationalWorking Group. J Pediatr 1982;100:162-165

5. Smith DW. An approach to clinicaldysmorphology. J Pediatr 1977;91:690-692.

6. Delgado A. Patología Prenatal. GrandesSíndromes en Pediatría. Volumen 7. Bilbao 1998.

NOTAS

23

INTRODUCCIÓNEl estudio genético consiste en una histo-ria clínica dirigida, una exploración clínicageneral y otra especifica (destinada a lavaloración de rasgos dismórficos) y unaserie de exámenes complementarios desti-nadas al diagnóstico y estudio de las enfer-medades genéticas. Ello determinará unconsejo genético, que valorará: 1) el pro-nóstico de la afección; 2) la gravedad ycomplicaciones de la misma; 3) Las posibi-lidades de supervivencia del paciente quepadece la enfermedad; 4) el manejo, segui-miento y tratamiento del paciente; 5)edad de aparición del trastorno; 6) posibi-lidades de procreación del paciente; 7)grado de penetrancia y expresividad.

ETAPAS DEL ESTUDIOGENÉTICOa) HISTORIA CLINICA Y CONS-

TRUCCIÓN DEL “PEDIGREE”.

Antes de comenzar a realizar la historia clí-nica es muy importante disponer de losinformes que tiene el paciente o otrosmiembros de la familia afectados.

El paciente afectado se denomina proban-do. Debe obtenerse una historia clínica delprobando y de todo aquel familiar que estéafecto.

La forma mas práctica de recoger la histo-ria familiar es la construcción de “pedigree “

o arból genealógico. El pedigree, es simple-mente un diagrama esquemático de lafamilia que nos proporciona de forma grá-fica la relación entre los diferentes miem-bros de la familia y un resumen breve dealgunas enfermedades que podrían tenerun significado genético. La ventaja prin-cipal del pedigree es su interpretación fácily su formato compacto. Su mayor incon-veniente es la confusión a que puede darlugar por utilizar símbolos, que deben seruniversalmente admitidos.

Tras la realización del árbol familiar esnecesario completar la historia familiar.(tabla I). Debe seguirse una sistemáticaordenada, para evitar olvidos que puedenser importantes para el diagnóstico y pos-terior consejo genético.

b) EXAMEN CLINICO: EXPLORA-CIÓN FISICA:

Una vez que hemos realizado la historiaclínica, el paso siguiente debe ser unaexploración física completa. La explora-ción debe ser estrictamente ordenada.Aunque toda exploración física enm e d i c ina debe ser realizada de maneraordenada, en dismorfología debe serlotodavía más. En segundo lugar, esta explo-ración, además de la habitual debe iracompañada de una definición precisa deposibles rasgos dismórficos (que son aque-llas características físicas que no estándentro del rango normal de los individuos

INDICACIONES DEL ESTUDIO GENÉTICO

Enrique Galán Gómez

3

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sanos normales). Por ultimo, la impresiónclínica (datos cualitativos) debe ser com-probada por una serie de medidas antropo-métricas, que posteriormente son valora-das según tablas de percentiles. El rangonormal de cada medida, varia con la edady sexo. Habitualmente todas las medidasestán aproximadamente situadas en elmismo percentil. Cuando esto no es así,significa que esa medida puede indicar unaanomalía. Por ejemplo, si la altura y elperímetro cefálico están situadas en el per-centil 10, pero la distancia interpupilarestá situada en el percentil 90, podemosdecir que existe un hipertelorismo relativo,aunque la medida actual de esa distanciainterpupilar este dentro del rango normal.

La exploración física se inicia por unavaloración del aspecto general (estadogeneral, color, nutrición, etc.) Posterio-rmente comenzamos con una descripciónde la cabeza y cara. Después valoramossucesivamente cuello, tórax, abdomen,genitales externos, extremidades y termi-namos con la exploración neurológicabásica y de la piel.

Una vez que hemos terminado con el exa-men físico detallado, podemos concluircon el peso y talla del paciente (otra posi-bilidad es hacerlo al comienzo de la explo-ración, pero en los pacientes pequeños, esmejor realizarlo al final) y colocarlos en suscorrespondientes percentiles según edad ysexo.

DIAGNÓSTICOCuando terminamos con la exploraciónfísica debemos tener presente diversas con-sideraciones. En pacientes con rasgos dis-mórficos múltiples es necesario considerarun síndrome. Un síndrome es la ocurrenciano al azar en un mismo individuo de 2 omás anomalías que están relacionadas etio-lógicamente. La mayoría de los síndromestienen muchos hallazgos, algunos de loscuales son patognomónicos (por ejemploel fenómeno miotónico en la distrofia mio-tónica de Steinert), y otro son inespecífi-cos tales como la talla corta o el paladarelevado que pueden presentarse en pacien-tes con retraso mental de cualquier etiolo-gía. Por otra parte, el patrón de rasgos dis-mórficos y de otros hallazgos, es másimportante que un signo aislado. Además,algunos rasgos dismórficos están relaciona-dos con la edad, por lo que los pacientesdeben ser evaluados periódicamente.

La historia clínica y la exploración físicapueden indicarnos un diagnóstico o lanecesidad de exploraciones complementa-rias. A veces por la historia clínica y la

TABLA I

PUNTOS QUE DEBEMOS VALORAR ENLA HISTORIA FAMILIAR.

1. Historia parental.- Edad de los padres al momento de la con-

cepción.- Ocupación y hábitos de los padres- Salud general de los padres- Historia y evolución de embarazos ante-

riores2. Historia gestacional

- Factores maternos- Factores fetales

3. Parto- Trabajo de parto, duración, distocias- Sufrimiento fetal, reanimación, test de

Apgar4. Periodo neonatal

- Estado neonatal- Alimentación- Ganancia ponderal- Signos neurológicos de alerta- Olores especiales de la orina- Infecciones

5. Historia evolutiva del paciente- Salud general- Crecimiento y desarrollo: físico y motor.- Comportamiento- Personalidad

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exploración física podemos tener ya unaorientación diagnóstica (ver algoritmo1).En ocasiones puede ser de utilidad laexploración física de determinados miem-bros de la familia del paciente. Otrasveces, los individuos afectados han falleci-do o no pueden ser evaluados. Por ellosiempre debemos intentar que la familiaaporte información adicional con informesde diversos especialistas o conseguir infor-mación de historias clínicas de centroshospitalarios donde el paciente fue valora-do previamente, o en su defecto filmacio-nes, fotografias, etc.Hay dos hechos fundamentales que debe-mos considerar siempre en el diagnósticodesde el punto de vista clínico. El primero,es conocer cuales son los signos y síntomasguías o claves en algunos pacientes desdeel punto de vista dismorfológico. A veces,un signo, síntoma o dato puede ponernosen la sospecha del diagnóstico (anteceden-te de teratógeno, brida amniótica, ciertastumoraciones, manchas de la piel, etc.).Otras veces, debemos intentar buscar siexiste relación entre los diferentes signosy síntomas e identificar el mecanismopatogénico y la causa del defecto (secuen-cia oligoamnios: falta de líquido amnióti-co, hipoplasia pulmonar, deformidades

esqueléticas, facies de Potter, etc.) La dis-morfología es muy amplia, y con frecuen-cia aparecen nuevos síndromes y enferme-dades previamente no descritas. Es virtual-mente imposible el conocimiento de todoslos síndromes y enfermedades genéticas.Para ello es muy importante conocer elmanejo de diversos catálogos y bases dedatos que pueden ayudarlos a conocerdiversas entidades. Entre ellos tenemos lostextos de "Smiths´s Recognizable Patternsof Human malformations" de K.L. Jones, el"Birth Defects Encyclopedia" de M.L.Buyse, el "An atlas of Clinical Syndromes.A visual to Diagnosis" de HR Wiedemanny "Syndromes of the Head and Neck" deR.J. Gorlin. Entre las bases de datos, pro-bablemente la de mayor utilidad es la de"London Dysmorfology Database yLondon neurogenetics Database" de R.M.Winter y M. Baraitser. Esta ultima nos per-mite no solo una revisión de los diferentessíndromes (incluye imágenes y citas biblio-gráficas) sino también la posibilidad derealizar determinados diagnósticos diferen-ciales a partir de determinados hallazgosimportantes en el paciente. Debemos seña-lar, que la utilización de estas bases dedatos tienen utilidad para la orientaciónpreliminar en un paciente que puede ser

Algoritmo 1

Genealogía

Antecedentes positivos Antecedentes negativos

Monogénico Cromosomopatías

Edad materna elevada: cromosomopatíaPoligénico Edad paterna elevada: mutaciones

Consanguinidad: herencia A.R.Abortos: herencia dominante, ligada al XCromosomopatía balanceadaExposición a teratógenos: SAF, S. hidantoínico,S. warfarínico, etc

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sindrómico o para obtener informacióninicial de un síndrome poco conocido.Con ello, queremos decir que no es útilpara realizar un diagnostico por una perso-na que no está familiarizada con laDismorfología. En segundo lugar, para eldiagnóstico y seguimiento de los pacientesen Dismorfología es fundamental la obten-ción de fotografías. Ello nos permite podercomparar con otros pacientes, revisar laexploración escrita y observar como evolu-cionan determinados rasgos del paciente.

Para el diagnóstico necesitamos en muchasocasiones consultar con determinadosespecialistas, tales como cardiólogos,radiólogos, endocrinólogos, etc. Frecuen-temente, necesitamos determinadasexploraciones complementarias comocomentamos anteriormente. Estas inclu-yen, cariotipo en sangre y otros tejidos,análisis bioquímicos de sangre y orina y decultivos celulares, estudios radiológicos,estudios moleculares, etc. En la tabla II

describimos los principales exámenes com-plementarios que pueden ser útiles para eldiagnostico de enfermedades de origengenético.

Las anomalías cromosómicas pueden serlas responsables de rasgos dismórficos ydiversas malformaciones. Por este motivodebemos realizar un cariotipo si estas ano-malías están presentes, sobre todo si seacompañan de retraso mental. Las indica-ciones de cariotipo quedan reflejadas en latabla III. Es importante recordar que nues-tra capacidad para identificar alteracionescromosómicas estructurales depende deldesarrollo tecnológico. Así, hace unosaños solo disponíamos del bandeo cromo-sómico con un nivel inferior a 500 bandas.Mas recientemente, con la posibilidad derealizar estudios cromosómicos prometafá-sicos, aumentó el nivel de bandas, pudien-do realizarse cariotipos con mas de 800bandas. En la actualidad las técnicas decitogenética molecular nos permiten reco-

TABLA II

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS PARA LOS GRUPOSDE ENFERMEDADES GENÉTICAS.

Tipo Test diagnóstico

1. Trastornos cromosómicos Cariotipo

2. Enfermedades monogénicas Análisis bioquímicosEstudios moleculares-ADN

3. Enfermedades multifactoriales Análisis bioquímicoEstudios moleculares-ADNOtras investigaciones:- radiología, neuroimagen- estudios funcionales

4. Enfermedades mitocondriales Estudios enzimáticosEstudios moleculares-ADN

5. Enfermedades genéticas de células Histopatologíasomáticas Estudios moleculares-ADN

Cariotipo

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nocer microdeleciones cromosómicas queno se pueden realizar con las técnicas debandeo de alta resolución. Por todo ello,ante un niño con defectos congénitos, hayque realizar siempre un cariotipo con ban-das de alta resolución (cromosomas prome-tafásicos). Si un paciente tuviera un cario-tipo previo normal pero con menos de 500bandas, habría que repetírselo. De igualforma, si la clínica lo indica (pacientes conrasgos dismórficos, defectos congénitos,retraso de crecimiento y retraso mental),habría que realizar estudios de citogenéticamolecular para descartar microdelecionescromosómicas. Para recoger una muestra afin de realizar cariotipo se necesitan 2-3 ccde sangre (periférica o de corazón en casosde fetos muertos) en un tubo con heparinalitio. Si tenemos que remitir la muestra aotro centro, se debe enviar a temperaturaambiente para que llegue al destino ypueda ser cultivada en 48-72 horas. Si senecesita muestra para estudio cromosómi-co de tejidos (para descartar mosaicismos),deben obtenerse al menos 5 mm de pielque deben colocarse en un medio especialpara tejidos.

Los estudios de genética molecular debenser considerados sobre todo en enfermeda-des monogénicas, enfermedades multifac-toriales y enfermedades mitocondriales. Enla tabla IV, señalamos las indicaciones pararealizar estudios moleculares. En muchasocasiones es importante obtener el ADNde determinados pacientes y almacenarlopara poder realizar estudios en un futuro,sobre todo ante pacientes fallecidos consospecha de trastornos genéticos no defini-dos, tales como algunas displasias óseas,trastornos metabólicos, etc., cuyo trastor-no genético no esté precisado. Las mues-tras para estudio de ADN, habitualmentese obtienen de 5-10 ml de sangre periféricaque se colocan en tubos de EDTA, o deotro tejido que se deposita también en

TABLA III

INDICACIONES PARA REALIZARUN CARIOTIPO

1) Periodo Prenatal:

- Edad mayor de 35 años.- Ansiedad materna.- Triple screening alterado.- Oligoamnios-polihidramnios.- Retraso de crecimiento intrauterino (CIR)- Arteria umbilical única.- Sospecha ecográfica de cromosomopatía- Antecedentes de cromosomopatía balanceada

en un progenitor

2) Periodo neonatal:

- Malformaciones mayores aisladas.- Presencia de 3 o más defectos congénitos

menores.- Recién nacido con rasgos dismórficos.- Recién nacido con genitales ambiguos.- Parto con producto muerto de causa inexpli-

cable.- Muerte neonatal de causa inexplicada.

3) Periodo de lactancia:

- Niños con dificultades para el aprendizaje.- Niños con rasgos dismórficos.- Niños con retraso psicomotor.

4) Periodos Preescolar-Escolar:

- Trastornos del crecimiento.- Retraso psicomotor.- Rasgos dismórficos.

5) Periodo de adolescencia:

- Ginecomastia.- Falta de desarrollo puberal.- Amenorrea primaria o secundaria- Retraso mental.- Rasgos dismórficos.

6) Periodo del adulto:

- Padres de niños con anomalías cromosómicasestructurales.

- Abortos de repetición.- Infertilidad inexplicable.- Diagnostico prenatal (liquido amniótico y

biopsia de corion).- Rasgos dismórficos.

7) En todas las edades:

- Procesos malignos (cariotipo constitucional ytumoral).

- Control de transplantes de medula ósea.

28

medios para tejidos lo mismo que los estu-dios de citogenética.

Actualmente puede extraerse ADNmediante micrométodos a partir de unamuestra inferior a 1cc de sangre.

BIBLIOGRAFÍA

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4. Delgado A, Galan E. Consejo Genético.Grandes Sindromes en Pediatria. Volumen 11.Bilbao 1999.

NOTAS

TABLA IV

INDICACIONES PARA REALIZARESTUDIOS MOLECULARES.

1. Paciente con trastorno monogénico cono-cido o sospechado

2. Trastorno monogénico conocido (estudiofamiliar sí se necesita estudio de ligamien-to).

3. Tejidos tumorales.4. Muerte neonatal con sospecha de trastor-

no metabólico.5. Algunos trastornos multifactoriales.6. Enfermedad mitocondrial (conocida o sos-

pechada).

29

CONCEPTOSíndrome congénito polimalformativograve, con una supervivencia que raramen-te supera el año de vida, causado por laexistencia de tres copias del cromosoma 13en el cariotipo.

ETIOLOGÍAAl igual que otras trisomías humanas, lamayoría de los casos de trisomía 13 sedeben a una no-disyunción cromosómicadurante la meiosis, principalmente en elgameto materno. En estos embarazos laedad materna y paterna media están algoincrementadas (31.3 y 33.7 años respecti-vamente). Aproximadamente un 20% decasos se deben a traslocaciones, siendo lat(13q14) la más frecuente. Sólo un 5% dedichas traslocaciones es heredada de unode los progenitores. Los mosaicos represen-tan otro 5% de los casos de trisomía 13, enlos que el cuadro malformativo suele sermenos grave.

HISTORIA PRENATALLos fetos afectados de trisomía 13 presen-tan anomalías múltiples que pueden serdetectadas antenatalmente por medio de laecografía. Entre ellas destacan las anomalí-as del SNC, especialmente la holoprosen-cefalia, malformaciones faciales, cardiacasy renales. Es frecuente el retraso de creci-miento intrauterino. La asociación de

dichas anomalías es indicación obligada decariotipo fetal a través de amniocentesis ovellosidades coriales. Aproximadamenteun 30% de embarazos de trisomía 13 pre-sentan polihidramnios u oligoamnios.

PREVALENCIALa prevalencia de la trisomía 13 es de apro-ximadamente 1:12.000 nacidos vivos. Latasa de abortos espontáneos es elevada yrepresenta alrededor del 1% del total deabortos espontáneos reconocidos. Existeun ligero exceso de casos del sexo femeni-no respecto al masculino.

CLINICALos recién nacidos con síndrome de Pataumuestran un conjunto de malformacionescaracterísticas que permiten la sospechaclínica en el momento del nacimiento(tabla I).Los hallazgos clínicos (figura 1) más fre-cuentes son las anomalías de las estructurasde la línea media, incluyendo holoprosen-cefalia, labio leporino con o sin fisura pala-tina y onfalocele. También son frecuenteslas malformaciones cardiacas, especial-mente comunicación interventricular,anomalías de extremidades (polidactilia,pies zambos), malformaciones renales,criptorquidia en varones o la presencia dearteria umbilical única. La mayoría depacientes con trisomía 13 presentan unretraso de crecimiento postnatal. El retraso

SINDROME de PATAU (Trisomia 13)

Feliciano J. Ramos Fuentes

4

30

TABLA I

HALLAZGOS CLÍNICOS MÁS FRECUENTES EN PACIENTES CON TRISOMÍA 13(*)

HALLAZGO %

Crecimiento– Retraso de crecimiento pre- y postnatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Sistema nervioso central– Retraso psicomotor/mental profundo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 – Microcefalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86– Holoprosencefalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70– Episodios de apnea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58– Hipotonía/hipertonía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48/26

Area craneofacial– Frente inclinada hacia atrás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100– Anomalías oculares (microftalmia, coloboma del iris) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88– Micrognatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84– Hipotelorismo ocular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83– Pabellones auriculares malformados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80– Defectos en cuero cabelludo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75– Paladar ojival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72– Hemangiomas capilares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72– Labio leporino ± fisura palatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65– Epicanto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Cuello– Cuello corto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79– Exceso de piel en nuca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Sistema cardiovascular– Comunicación interauricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91– Persistencia del ductus arteriosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82– Comunicación interventricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73– Otras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9-24

Aparato genitourinario– Criptorquidia (varones) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100– Riñón poliquístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70– Utero bicorne (mujeres) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50– Hidronefrosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Extremidades– Polidactilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76– Dedos en flexión y superpuestos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68– Uñas hiperconvexas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68– Surco de los 4 dedos en palmas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64– Calcáneo prominente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Otros– Mamilas hipoplásicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100– Fragmentaciones nucleares en polimorfonucleares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50– Hernia inguinal/umbilical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

(*) Modificado de Gorlin, Cohen y Levin, 1990.

31

psicomotor grave es prácticamente cons-tante y es evidente desde los primerosmeses de vida.Otras manifestaciones clínicas menos fre-cuentes son los defectos del cuero cabellu-do, microcefalia, anomalía de Dandy-Walker, aumento de tamaño de la cisternamagna, ciclopia, microftalmia con hipote-lorismo ocular y exceso de piel en zonaposterior del cuello debido a edema ohigroma quístico antenatal.

DIAGNÓSTICOAunque el fenotipo de los fetos y reciénnacidos con trisomía 13 suele ser sugestivode este diagnóstico, es imprescindible larealización de un cariotipo (pre- o postna-tal) para confirmarlo. La mayoría de lospacientes mostrarán una trisomía 13 regu-lar, aunque puede haber traslocaciones, encuyo caso es obligado el estudio cromosó-mico de los progenitores.

DIAGNÓSTICODIFERENCIALAunque el cuadro clínico típico de la tri-somía 13 es bastante sugestivo del diagnós-tico, es preciso distinguirla principalmentedel síndrome de Edwards (trisomía 18),con el que comparte numerosos hallazgosclínicos. También hay que considerar algu-nos síndromes que incluyen holoprosence-falia y polidactilia como el síndrome deMeckel y el síndrome de Pallister-Hall.Menos posibilidades de confusión existencon el síndrome de Smith-Lemli-Opitz ocon el síndrome hidroletalus, con los quecomparte hallazgos aislados.

PRONÓSTICOEl pronóstico vital de los pacientes con tri-somía 13 es grave, falleciendo la mayoríapor problemas cardiorrespiratorios. La

supervivencia media suele situarse alrede-dor de los 12 meses de vida, oscilandoentre los 4 meses en varones y 20 meses enmujeres. Alrededor del 50% fallecendurante el primer mes de vida y a los 6meses han fallecido el 70% de los nacidosvivos. El caso de mayor supervivenciapublicado en la literatura, de sexo femeni-no, ha llegado a los 19 años de vida. Lasupervivencia de los casos con traslocaciónparece ser superior a la de la trisomía regu-lar.En todos los casos el retraso psicomotor esgrave, impidiendo la adquisición de lasfunciones básicas del desarrollo (sedesta-ción, deambulación, lenguaje, etc.). Elcociente intelectual medio de los pacientescon trisomía 13 es muy bajo, y tiende a dis-minuir con la edad. A pesar de todo, lamayoría suelen ser capaces de ir apren-diendo cosas a lo largo de su vida, e inclu-so algunos pacientes logran adquirir fun-ciones como caminar o pedir sus necesida-des.

RIESGO DERECURRENCIAEs bajo y se sitúa por debajo del 1% en loscasos de trisomía 13 regular. En los pacien-tes con traslocación el riesgo de un nuevodescendiente afectado es algo superior, lle-gando al 5%, siendo más frecuente la apa-rición de abortos espontáneos (20%).

TRATAMIENTOLos recién nacidos con trisomía 13 suelen

necesitar asistencia médica desde el mismomomento del nacimiento debido a que 2/3de los casos obtienen puntuaciones inferio-res a 7 en el test de Apgar al primer minu-to, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minu-tos de vida. Dado que las anomalías cardia-cas representan la causa principal de mor-bimortalidad en la trisomía 13, se plantea

32

el problema ético de si su reparación qui-rúrgica está indicada dado el pésimo pro-nóstico del cuadro tanto desde el punto devista físico como intelectual. Alrededor de2/3 de los pacientes son dados de alta yprecisan de atención especializada en eldomicilio, requiriendo la intervención deun equipo multidisciplinar. Los padres hande ser previamente entrenados para la rea-lización de determinadas tareas y manio-bras que pueden ser de importancia vitalpara la supervivencia del paciente.Actualmente existen tablas de crecimientopercentiladas para niños con trisomía 13hasta los 3 años de vida.

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4. Gorlin RJ, Cohen HM, Levin LS. Syndromes ofthe head and neck. 3r d edition. Ed. OxfordUniversity Press. New York 1990.

Figura 1. Fenotipo del S. Patau (Trisomía 13)

Microcefalia, defectos groserosdel macizo craneofacialArrinencefalia, hipotelorismoFisuras oralesPolidactilia, uñashiperconvexas

Hidronefrosis

Retraso mental

Coloboma/microftalmos

Surco simiesco

CIA, CIV, ductus

Quistes renales,ureter doble

33

CONCEPTOSíndrome polimalformativo, consecuenciade un imbalance cromosómico debido a laexistencia de tres cromosomas 18. Su fre-cuencia se calcula entre 1/6000-1/13000nacidos vivos. Se da en todas las razas yzonas geográficas.

ETIOLOGÍATrisomía de toda ó gran parte del cromoso-ma 18. El 95-96% de casos corresponden atrisomía completa producto de no-disyun-ción, siendo el resto trisomía por trasloca-ción. La trisomía parcial y el mosaicismopara trisomía 18 suelen presentar un feno-tipo incompleto, con ausencia de algunasde las anomalías típicas del S. de Edwards.No se ha identificado una región cromosó-mica única, crítica, responsable del síndro-me. Parece que es necesaria la duplicaciónde dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que sep r oduzca el fenotipo típico de S. deEdwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 confuerte influencia en el retraso mental.

CLÍNICA– Retraso de crecimiento pre y post-

natal* (Peso medio al nacer: 2340 g)

– Nacimiento postérmino*

– Panículo adiposo y masa muscularescasa al nacer

– Hipotonía inicial que evoluciona ahipertonía*

– Craneofacial: microcefalia*, fontane-las amplias, occipucio prominente*con diámetro bifrontal estrecho, defec-tos oculares (opacidad corneal, catara-ta, microftalmía, coloboma de iris),fisuras palpebrales cortas, orejas displá-sicas* de implantación baja*, microg-natia*, boca pequeña, paladar ojival,labio/paladar hendido

– Extremidades: mano trisómica* (posi-ción de las manos característica contendencia a puños cerrados, con difi-cultad para abrirlos, y con el segundodedo montado sobre el tercero y elquinto sobre el cuarto), uñas de manosy pies hipoplásicas*, limitación a laextensión (>45º) de las caderas, talónprominente con primer dedo del piecorto y en dorsiflexión, hipo-plasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er

dedos del pie, pies zambos

– Tórax-Abdomen: mamilas hipoplási-cas, hernia umbilical y/ó inguinal,espacio intermamilar aumentado,onfalocele

– Urogenital: testes no descendidos,hipoplasia labios mayores con clítorisprominente, malformaciones uterinas,hipospadias, escroto bífido

– Malformaciones renourológicas: riñónen herradura*, ectopia renal, hidrone-

SINDROME de EDWARDS (Trisomia 18)

Antonio Pérez Aytés

5

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frosis, duplicidad ureteral, riñón poli-quístico

– Cardiovascular: cardiopatía congéni-ta* presente en 90% de casos (comuni-cación interventricular con afectaciónvalvular múltiple*, conducto arteriosopersistente, estenosis pulmonar, coar-tación de aorta, transposición de gran-des arterias, tetralogía de Fallot, arteriacoronaria anómala)

– Tracto gastrointestinal: divertículo deMeckel*, páncreas ectópico*, fijaciónincompleta del colon*, ano anterior,atresia anal

– Sistema Nervioso Central: hipopla-sia/Aplasia de cuerpo calloso, agenesiade septum pellucidum, circunvolucio-nes cerebrales anómalas, hidrocefalia,espina bífida

– Piel: cutis marmorata, hirsutismo enespalda y frente

– Signos radiológicos: esternón corto*con núcleos de osificación reducidos*,pelvis pequeñas, caderas luxadas

(*) Anomalías más frecuentes, que handemostrado su utilidad en el diagnósticoclínico y que se considera que están pre-sentes en >50% de casos.

DIAGNÓSTICO

Demostración, en el estudio citogenético,de trisomía del cromosoma 18

DIAGNÓSTICODIFERENCIAL

Clínicamente puede plantearse con:

– Trisomía 13: Holoprosencefalia confisura labial central, fisura palatina,frente en declive, microftalmia, colo-

boma de iris, hipotelorismo, puentenasal prominente, ulceraciones tipoaplasia cutis en cuero cabelludo, cuellocorto, uñas estrechas e hiperconvexas,polidactilia en manos y pies, mamilashipoplásicas, pies "en mecedora", talónprominente, hemangiomas capilares,dextrocardia. [Cariotipo: trisomía 13]

– Secuencia de akinesia fetal [Síndromede Pena-Shokeir I ó S. de Moessinger]:Polihidramnios, movilidad fetal escasa,cordón umbilical corto, hiperteloris-mo, fisura palatina, contracturas arti-culares múltiples (camptodactilia, pieszambos...), hipoplasia pulmonar, testesno descendidos, pliegues de flexiónpalmo-plantares hipoplásicos, escasamovilidad postnatal. [Cariotipo: nor-mal]

Es una entidad heterogénea. Deben inves-tigarse anomalías neuromusculares.

EVOLUCIÓNMortalidad del 95% en el primer año devida. El 5% restante suele sobrevivir mástiempo (La tasa de mortalidad en los super-vivientes es del 2% a los 5 años de vida).Las niñas presentan mayor tasa de supervi-vencia. Causa principal de fallecimiento:cardiopatía congénita, apneas, y neumo-nía.

Problemas mas frecuentes en los supervi-vientes:

– Dificultades en la alimentación: Lamayoría necesitarán alimentación porsonda. Puede ser necesario recurrir a lagastrostomía. No obstante algunosconsiguen tomar bien el biberón, y seha conseguido lactancia materna encasos aislados. Muy pocos serán capa-ces de comer solos.

– Escoliosis: Puede afectar mucho la cali-dad de vida de los supervivientes. No

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parecen ser de utilidad los aparatosortopédicos, lo mejor y más cómodo esusar almohadones o respaldos de made-ra que se coloca en la cuna ó en elcarrito para modificar la postura delniño

– Estreñimiento: Precisarán enemas

– Infecciones: Neumonía, otitis media, einfecciones urinarias

Desarrollo psíquico/motor: Importanteretraso. En un grupo de supervivientes conedad media cronológica de 8 años, la edadde desarrollo media fué de 6.8 meses.

Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5palabras

INFORMACIÓNA LOS PADRES

La trisomía 18 suele darse de forma aisladaen familias por otra parte normales. Enestos casos el riesgo de recurrencia estima-do es del 0.55%. En los casos de trisomíapor traslocación, los padres deben ser remi-tidos a un Servicio de Genética para estu-dio citogenético. Es más frecuente enmadres de edad avanzada. A partir de los35 años la frecuencia aumenta progresiva-mente desde 1/2500 nacidos vivos a los 36años hasta 1/500 a los 43. En mujeres deedad >35 años, ó con hijo anterior con tri-somía 18 debe ofrecerse diagnóstico prena-tal mediante amniocentesis en los siguien-tes embarazos.

Figura 1. Fenotipo del S. de Edwards (Trisomia 18).

Hipertelorismo

Pabellones de implantaciónbaja y displásicos

Micrognatia

CIV, ductus

Divertículo de Meckel

Hipoplasia de labios mayores

Retraso mental, hipertonía

Dolicocefalia, microcefalia,occipuccio prominente

Posición de 1º y 4º dedossobre 2º y 5º.

Contracturas articulares

Arteria umbilical única

Rinón en “herradura”

Pies en “mecedora”,pies equinos

36

Existe gran variabilidad en el desarrollofísico y psíquico en los supervivientes amedio-largo plazo. Los pocos pacientes quealcanzan largas supervivencias tienen mar-cadas limitaciones psicomotoras.

BIBLIOGRAFÍA

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10. Delgado A, Galán E. Patología Cromosómica.Grandes Síndromes en Pediatría. Volumen 8. Bilbao1998.

NOTAS

37

CONCEPTO El Síndrome de Down (SD), también lla-mado trisomía 21, es la causa mas frecuen-te de retraso mental identificable de origengenético. Se trata de una anomalía cromo-sómica que tiene una incidencia de 1 decada 800 nacidos, y que aumenta con laedad materna. Es la cromosomopatía masfrecuente y mejor conocida.

ETIOLOGÍAEn el 95% de casos, el SD se produce poruna trisomía del cromosoma 21 debidogeneralmente a la no disyunción meióticaen el óvulo. Aproximadamente un 4% sedebe a una traslocación robertsonianaentre el cromosoma 21 y otro cromosomaacrocéntrico que normalmente es el 14 o el22. Ocasionalmente puede encontrarseuna traslocación entre dos cromosomas 21.Por último un 1% de los pacientes presen-tan un mosaico, con cariotipo normal y tri-somía 21. No existen diferencias fenotípi-cas entre los diferentes tipos de SD. La rea-lización del cariotipo es obligada para rea-lizar un adecuado asesoramiento genéticodado que el riesgo de recurrencia dependedel cariotipo del paciente.

CLÍNICALos niños con SD se caracterizan por pre-sentar una gran hipotonía e hiperlaxitudligamentosa. Fenotípicamente presentanunos rasgos muy característicos. (figura 1)

CABEZA y CUELLO: leve microcefaliacon braquicefalia y occipital aplanado. Elcuello es corto.

CARA: los ojos son “almendrados”, y si eliris es azul suele observarse una pigmenta-ción moteada, son las manchas deB r u s h f i e l d. Las hendiduras palpebralessiguen una dirección oblicua hacia arriba yafuera y presentan un pliegue de piel quecubre el ángulo interno y la carúncula delojo (epicanto). La nariz es pequeña con laraíz nasal aplanada. La boca también espequeña y la protusión lingual característi-ca. Las orejas son pequeñas con un helixmuy plegado y habitualmente con ausenciadel lóbulo. El conducto auditivo puede sermuy estrecho.

MANOS Y PIES: manos pequeñas y cua-dradas con metacarpianos y falanges cortas(braquidactilia) y clinodactilia por hipo-plasia de la falange media del 5º dedo.Puede observarse un surco palmar único.En el pie existe una hendidura entre el pri-mer y segundo dedo con un aumento de ladistancia entre los mismos (signo de la san-dalia).

GENITALES: el tamaño del pene es algopequeño y el volumen testicular es menorque el de los niños de su edad, una criptor-quídia es relativamente frecuente en estosindividuos.

PIEL y FANERAS: la piel es redundanteen la región cervical sobretodo en el perí-odo fetál y neonatal. Puede observarse

SÍNDROME de DOWN (Trisomia 21)

Mercé Artigas López

6

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livedo reticularis (cutis marmorata) de pre-dominio en extremidades inferiores. Conel tiempo la piel se vuelve seca e hiperque-ratósica.

El retraso mental es constante en mayor omenor grado.

DIAGNÓSTICOLas características fenotípicas del SD pue-den no ser muy evidentes en el períodoneonatal inmediato. En este momento lagran hipotonía y el llanto característico,agudo y entrecortado, pueden ser la clavepara el diagnóstico. Al poco tiempo sedefine el fenotipo característico, aunquecada uno tendrá sus propias peculiaridades.El diagnóstico definitivo vendrá dado porel estudio de los cromosomas.

RIESGO DERECURRENCIA

El SD puede diagnosticarse prenatalmenterealizando un estudio citogenético devellosidades coriónicas o de líquido amnió-tico. El riesgo depende de la edad materna,pero también del cariotipo de los progeni-tores. (tabla I).

En el caso que se trate de una trisomía 21,el riesgo de recurrencia para las mujeres deedad superior a los 30 años es el mismo quele da su edad. En las mujeres mas jóveneses algo mas alto.

En el caso de que exista una traslocación yalguno de los progenitores sea portador, noinfluye la edad materna, pero existe unriesgo mas alto de recurrencia si el porta-

Figura 1. Fenotipo del S. de Down. (Trisomia 21)

Facies ancha y planaEpicantus

Paladar elevado y estrechoboca abierta, lengua grande y escrotalManos y dedos cortosclinodactlia del 5º dedohipoplasia de 2ª falange de 5º dedo

Cardiopatia congénita(canal atrio-ventricular)

Enf. de Hirschprung

Retraso mental

Occipuccio plano

Pabellones auricularesdisplásicos

Surco simiesco

Atresia/estenosis G-I

Pelvis displásica

Hipotonía muscular

Escesiva separación dededos I y II de pies

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dor de la traslocación es la madre. En elcaso de que alguno de los padres tenga unatraslocación Robertsoniana entre dos cro-mosomas 21 el riesgo de recurrencia es del100% independientemente del sexo que lotransmita. Si ninguno de los progenitoreses portador de una traslocación el riesgo derecurrencia es de alrededor de un 2-3%

SEGUIMIENTOLos niños con SD deben seguir los contro-les periódicos (tabla II) y vacunas comocualquier otro niño de la misma edad, peroademás se debe prestar especial atención alas complicaciones que pueden aparecerinherentes a su cromosomopatía.. Debenusarse gráficas de crecimiento específicaspara el SD (www.growthcharts.com), y siexiste un retraso pondoestatural muy mar-cadas nos puede orientar hacia la existen-cia de una patología cardíaca, endocrina oa una alteración nutricional.

Un 30-60% de los SD presentarán unacardiopatía. Aunque clínicamente no seconstate un soplo cardíaco, se deberá reali-zar un ecocardiograma en los primeros dosmeses de vida. Si existe cardiopatía sedeberá insistir a los padres en la necesidadde profilaxis antibiótica ante cualquierprocedimiento que suponga un riesgo deendocarditis bacteriana (dental, nefrouro-lógico...). No debe olvidarse el riesgo dedesarrollar hipertensión pulmonar sobreto-do en los niños con comunicación inter-ventricular o con canal atrioventricular,que pueden estar asintomáticos en el pri-mer año de vida. En los individuos sin car-diopatía congénita de base, deberá realizar-se un ecocardiograma entre los 18 y los 20años de edad para descartar patología val-vular.Mas de un 50% de estos niños tienen pro-blemas oculares y auditivos. Entre los pri-meros el estrabismo, la miopía, la hiperme-tropía y las cataratas son los mas frecuen-tes. Se debe realizar una exploración oftal-

TABLA I

RIESGO DE RECURRENCIA EN SUCESIVOS EMBARAZOS, SEGUN ELCARIOTIPO DEL PACIENTE AFECTO DE S. DOWN, (*)

HIJO PRECEDENTE

Trisomia

Mosaico

Traslocación

PADRE

Normal

Normal

Normal

21/D

Normal

21/22Normal

21/21

Normal

MADRE

Normal

Normal

Normal

Normal

21/D

Normal21/22

Normal

21/21

RIESGO RECURRENCIA

Algo más elevado queen un embarazo normal,

en una madre de igual edad

Bajo (?)

1% - 2%

< 2%

10-15%

<2%33%

100%

100%

Cariotipo

(*) Según Mollica F.

40

41

mológica dentro del primer año de vida. Sise evidencia nistagmus, estrabismo o seobserva leucocoria debe remitirse al oftal-mólogo inmediatamente. Si la exploraciónoftalmológica es normal deberán realizarsecontroles cada dos años. La mayoría pre-sentan una hipoacusia. Entre el nacimien-to y los 6 meses de edad deben realizarseunos potenciales evocados auditivos. Loscontroles posteriores deberán incluir unarevisión audiológica anual hasta los tresaños y posteriormente cada dos años. Sipresentan otitis de repetición es recomen-dable que sean vistos por un otorrinolarin-gólogo, para poder tratar las causas solu-cionables de hipoacusia y así no interferiren el desarrollo del lenguaje. Los indivi-duos con SD pueden presentar los primerossíntomas de hipoacusia a partir de lasegunda década de la vida, manifestándoseen ocasiones como un trastorno del carác-ter, pudiendo ser interpretado como unaenfermedad psiquiátrica.

Las apneas obstructivas del sueño son fre-cuentes en éstos individuos. Las manifesta-ciones clínicas habituales según la edad delpaciente pueden ser desde ronquidos hastaposturas inusuales al dormir, fatigabilidaddiurna, aparición de enuresis en individuopreviamente continente e incluso cambiode carácter. En algunos niños estos sínto-mas aparecen por la propia hipotonía sinque el tejido linfoide de amígdalas y ade-noides produzca una obstrucción al flujoaéreo. El diagnóstico se realiza mediantepolisomnografía. Existen varios procedi-mientos quirúrgicos recomendados pero sino funcionan o no están indicados, puedeaplicarse una presión continua parcial enla vía aérea (CPAP) mediante máscara otubo, para mantenerla abierta durante elsueño.

Desde el punto de vista digestivo, un 10-12% nacen con malformaciones intestina-les que requerirán abordaje quirúrgico,

siendo la atresia duodenal y la enfermedadde Hirschsprung las mas frecuentes. Losvómitos y la ausencia de deposiciones enlos primeros días de vida pueden orientar-nos hacia esta patología. A pesar de que elestreñimiento es frecuente debido al pocotono muscular, el estreñimiento pertinaz,que no responde ni a un tratamiento dieté-tico ni a laxantes, debe hacer sospecharuna enfermedad Hirschsprung en cual-quier época de la vida. No debe olvidarseque el estreñimiento también es un signode hipotiroidismo. Dado que estudiosrecientes sugieren que los niños con SDtiene mayor riesgo de desarrollar celiaquía,ante cualquier signo de malabsorcióndeberían realizarse unos anticuerposantiendomisio en suero.

La alimentación puede ser difícil durantela lactancia debido a la hipotonía. La dura-ción de las tomas se alarga y la macroglosiapuede empeorar los problemas de succión.Son necesarias las revisiones odontológi-cas, la primera alrededor de los dos años deedad y posteriormente bianuales. Los dien-tes de los niños con SD tienden a serpequeños, deformados y situados de formairregular. Debido a la tendencia a la obesi-dad la dieta debe ser equilibrada, rica enfibra y con una cantidad total de caloríasinferior a las recomendadas para niños delmismo peso y talla. Debe aconsejarse reali-zar ejercicio de forma regular desde edadtemprana. Existe además un retraso detalla en todos los individuos.

Hasta un 30% desarrollarán un hipotiroi-dismo a lo largo de la vida. El diagnósticopuede ser difícil porque los síntomas que-dan enmascarados por la propia clínica delSD (retraso madurativo y de crecimiento,macroglosia, hipotonía, , piel seca, estreñi-miento). Aunque generalmente aparecedurante la adolescencia se recomienda rea-lizar un estudio de la función tiroidea cada6 meses a los mas pequeños y posterior-

42

mente controles anuales. Dado que lapatología autoinmune es mas frecuente eneste grupo de población deberán estudiarselos anticuerpos antitiroideos si se demues-tra un hipotiroidismo.

Un 15% de los individuos con SD presen-tan evidencia radiológica de inestabilidadde la articulación atlanto-axoidea, estandototalmente asintomáticos, sin ninguna clí-nica de compresión medular. Por ello elmanejo de este hallazgo es un tema con-trovertido. Para su diagnóstico debe reali-zarse un estudio radiológico cervical enposición flexionada, neutral y extendida.La distancia entre el arco anterior de laprimera vértebra cervical y la apófisisodontoides debe ser menor o igual a 5 mm.Se recomienda realizarlo antes de que elniño inicie la escolarización, y si apareceinestabilidad modificar sus actividadespero sin ser excesivamente restrictivo.Estas exploraciones se exigen para partici-par en ciertas actividades deportivas y esaconsejable realizarlas cuando el pacienteva a ser sometido a una intervención qui-rúrgica. Se recomienda una exploraciónneuroradiológica si se observan alteracio-nes del diámetro de la luz del canal medu-lar.

Desde el punto de vista de maduraciónsexual, la menarquia en las niñas con SDaparece algo mas tarde, siendo posterior-mente bastante regulares. A pesar de quela mayoría de ciclos son anovulatorios pue-den llegar a concebir. Los varones tienenunos genitales pequeños, y la erección yeyaculación completas son difíciles.Durante la infancia deben examinarse losgenitales externos de las niñas y posterior-mente se realizará una exploración pélvicaen las pacientes que sean sexualmenteactivas. En caso de no poderse realizar seaconseja practicar ecografías pélvicas.Deberá realizarse una citología después delas primeras relaciones sexuales con una

periodicidad de entre uno y tres años. Laexploración mamaria debe realizarseanualmente y se recomienda una mamo-grafía anual a partir de los 50 años de edad.Algunos autores sugieren iniciarlas a los 40años con una periodicidad cada dos añoshasta los 50 y posteriormente anuales,sobretodo si hay antecedentes familiares decancer de mama.

Ni las características físicas ni los datosanalíticos podrán predecirnos el desarrollomental de los niños con SD. Dado quetodos presentan retraso mental en gradovariable, deberán seguir estimulación pre-coz en su área de residencia. Debe insistir-se en el perfeccionamiento del lenguaje yen la capacitación para el cuidado perso-nal. Con un soporte educacional adecuadomenos de un 10% tendrán un retraso men-tal profundo. A partir de los 18 años debenbuscase signos de demencia (pérdida dememoria, incontinencia urinaria) y de pér-dida de la capacidad de vida independien-te.

Un 5%-10% de pacientes con SD tendránconvulsiones, con dos picos de incidencia,uno alrededor de los dos años y que se pre-sentan como espasmos infantiles y poste-riormente en la edad adulta en forma deconvulsiones tónico-clónicas. La hiperac-tividad y los rasgos autistas aparecen conmayor frecuencia que en la poblacióngeneral. La hiperactividad responde bienal tratamiento estimulante. Los trastornospsiquiátricos pueden ser de diagnósticodifícil. Son frecuentes la depresión, laansiedad, la patología compulsiva y lademencia.

La esperanza de vida de los individuos conSD ha aumentado sustancialmente en losúltimos años. Si no tienen cardiopatía lasuperviviencia suele ser hasta la sextadécada de la vida.

Otros problemas asociados al síndrome deDown son las frecuentes bronquitis, neu-

43

monías, catarros de vías altas, sinusitis yotitis, contribuyendo éstas últimas, enparte, al déficit auditivo. Un 10% de losrecién nacidos con SD presentan unareacción leucemoide que es muy típica delsíndrome. Estos niños también tienen unriesgo mas elevado de desarrollar una leu-cemia aguda linfoblástica o no linfoblásti-ca.

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9. Delgado A, Galan E. Patología Cromosómica.Grandes Síndromes en Pediatria. Volumen 8. Bilbao1998.

NOTAS

44

DEFINICIÓN

El síndrome de Turner (ST) es un trastor-no cromosómico que se caracteriza por:talla corta, disgenesia gonadal con infanti-lismo sexual, pterigium colli, disminucióndel ángulo cubital, implantación baja delcabello y monosomía parcial o total delcromosoma X.

PREVALENCIA

La prevalencia al nacimiento es de 1/2000a 1/5000 RN vivos mujeres. Cerca del 1%de todas las concepciones presentan unamonosomía X. De ellas la mayoría termi-nan en abortos espontáneos, generalmentedurante el primer trimestre del embarazo.

FENOTIPO-CLINICA

La mayoría de los pediatras están familiari-zados con las características clínicas clási-cas del ST, por lo que el diagnostico se sos-pecha sobre todo por la talla baja, linfede-ma de manos y pies, cuello alado, línea deimplantación del cabello baja en el cuelloy cubito valgo. Podemos encontrar unamplio rango de anomalías clínicas quequedan reflejadas en la tabla I.

La presentación clínica varia con la edad.En el 10-25 % de los RN con ST aparecelinfedema de manos y pies, pterigium colliy exceso de piel en el cuello. En la infan-

cia, es característico la presentación de unsoplo cardiaco debido a la coartación deaorta, estenosis aórtica valvular o válvulaaórtica bicúspide. Además, desde el perio-do de la infancia a la niñez, es muy carac-terístico la talla baja, motivo por el que entoda niña con talla corta debe considerar-se en el diagnóstico diferencial el ST, sobretodo si se acompaña de soplo cardiaco.Durante la adolescencia son frecuentes unretraso de la pubertad o detención de lapubertad, con escaso desarrollo mamarioy/o amenorrea primaria. Ante un retrasode la menarquia con talla corta debemosconsiderar un ST mientras no se demuestrelo contrario. La presencia de vello axilar ypúbico no debe considerarse como eviden-cia de pubertad, pues se deben a la presen-cia de andrógenos de origen adrenal. Noobstante algunas mujeres con ST tienenmenarquia. En las mujeres adultas contalla corta, con infertilidad o irregularida-des en la menstruación debe descartarseST.

La mayoría de las pacientes con ST no tie-nen retraso mental, aunque pueden existirtrastornos de aprendizaje, sobre todo en loque se refiere a la percepción espacial,coordinación visual-motora y matemáti-cas. Por ello el resultado del CI manipula-tivo es inferior al CI verbal.

Las características clínicas varían según laedad y la anomalía citogenética que pre-senta la paciente con ST. Los hallazgos clí-

SINDROME de TURNER

Enrique Galán Gómez

7

45

HALLAZGOS CLÍNICOS EN EL SINDROME DE TURNER.

Musculoesqueléticos Frecuencia (%)

Talla corta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

Cuello corto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Proporción anormal de segmento superior/inferior. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

Cubitus valgus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Metacarpianos cortos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Deformidad de Madelung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Escoliosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Genu valgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Micrognatia y paladar ojival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Mamilas hipoplásicas y muy separadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Obstrucción linfática

Pterigium colli. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Implantación baja de cabello. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Edema de manos y pies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Displasia de las uñas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Dermatoglifos característicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Defectos de células germinales

Fallo gonadal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Infertilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

Otras anomalías

Cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Renales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Nevus pigmentados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Ptosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Estrabismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Defectos de audición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Anomalías asociadas

Tiroiditis de Hashimoto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Hipotiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Alopecia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Vitíligo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Anomalías gastrointestinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Intolerancia a carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Tabla I

7

46

nicos característicos los presentan laspacientes con monosomía X, y con isocro-mosoma del Xq; los pacientes con delecióndel Xp presentan sobre todo estatura cortay malformaciones congénitas y aquellascon deleción de Xq a menudo solo presen-tan disgenesia gonadalEn la figura 1, presentamos las principalescaracterísticas de las niñas afecta de ST.

DIAGNOSTICO El diagnostico lo sugiere las diversas carac-terísticas clínicas que hemos descrito ante-riormente. Cuando se sospecha el diagnos-tico de ST, debe realizarse un cariotipo.Existen una gran variedad de anomalíascromosómicas en el ST. Cuando realiza-mos el estudio cromosómico convencionalen cultivo de sangre periférica, cerca de un50 % de los casos muestran una monoso-

mía X (45,X). Otros cariotipos que seencuentran en el ST, son mosaicismos conotras líneas celulares, tales como 46,XX ó46,XY ó 47,XXY. Las anomalías estructura-les del cromosoma X son también frecuen-tes tales como isocromosoma de brazos lar-gos del cromosoma X, deleciones, anillos otranslocaciones. En los casos de mosaicis-mo, es muy importante investigar la pre-sencia de una línea celular que tenga elcromosoma Y. Una vez que hemos realiza-do el diagnóstico de S de Turner, debemosrealizar estudios moleculares para descartarque la paciente tenga material cromosómi-co del Y. Cuando un cromosoma Y estápresente en mosaicismo en las pacientescon ST, existe un riesgo incrementado de15-25 % para desarrollar un gonadoblasto-ma y disgerminoma en la glándula disgené-sica, por lo que se recomienda gonadecto-mía profiláctica

Figura1. Fenotipo del Síndrome de Turner

Implantación bajadel cabello

Torax ancho ymamilas hipoplásicas

Acortamiento4º metacarpiano

Nevus pigmentarios

Cara de esfingeBoca de carpaCuello alado

Estenosis aórtica

Ausencia de caracteressexuales secundariosCubito valgo

Cintillas gonadales

Amenorrea primaria

Linfedema

Uñas hiperconvexas y/odisplásicas

47

TRATAMIENTOEl tratamiento de las pacientes con STrequiere la valoración y seguimiento perió-dico a diferentes edades. Debemos siem-pre considerar los siguientes puntos:1) Examen de los pulsos periféricos y

toma de TA. No debemos olvidar quela hipertensión se presenta en el ST ydeben descartarse causas cardiacas orenales.

2) Valorar en cada visita la posibilidad deotitis media y otitis serosa que son cau-sas frecuentes de hipoacusia.

3) Tratamiento hormonal del fallo gona-dal, es decir el tratamiento estrogénicopara el desarrollo de los caracteressexuales secundarios.

4) Tratamiento de la talla baja con hor-mona de crecimiento (GH).

5) Considerar realizar cirugía plástica delcuello si el paciente presenta rasgosdismórficos marcados

6) Vigilancia de la dieta y control de pesopara evitar la obesidad.

7) Vigilancia anual de glucosa en orinapara descartar la intolerancia a la glu-cosa y/o diabetes mellitus.

8) Apoyo psicológico9) Estimular la colaboración con las aso-

ciaciones de enfermos correspondien-tes.

10) Como comentamos anteriormente,cuando existe una variedad de mosai-cismo y en algunas de las líneas celula-res existe el cromosoma Y, hay queextirpar la glándula disgenésica, porriesgo de malignización (riesgo degonadoblastoma)

SEGUIMIENTO El seguimiento será diferente dependiendode la edad de las pacientes con S de Turner.En la tabla II exponemos el seguimientoque debe programarse en estos pacientessegún las diferentes edades.

BIBLIOGRAFÍA.

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5. Delgado A, Galan E. Patología CromosómicaGrandes Síndromes en Pediatría. Volumen 8. Bilbao1998.

NOTAS

48

49

CONCEPTO

El síndrome de Klinefelter (SK) es unaforma de hipogonadismo masculino debidoa esclerohialinosis testicular con atrofia yazoospermia, ginecomastia, y tasa elevadade gonadotropinas. Es debido a una ano-malía de los cromosomas sexuales, dehecho, la primera que fue descrita enhumanos, y que tiene una incidencia de 1de cada 1000 varones nacidos.

ETIOLOGÍA

Las aneuploidías de los cromosomas sexua-les son relativamente frecuentes, y lasvariaciones en los cromosomas sexualesson las mas habituales de las anomalíasgenéticas en humanos. El SK ocurre sóloen varones y se debe a la presencia de uncromosoma X extra. Un 75% de estos indi-viduos tienen un cariotipo 47,XXY.Aproximadamente un 20% son mosaicoscromosómicos, siendo el mas frecuente el46,XY/47,XXY. También existen variantesincluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y49,XXXXY en un 5% de casos. En aproxi-madamente la mitad de las ocasiones sedebe a errores en la meiosis I paterna, y elresto a errores en la meiosis I ó II materna.Las alteraciones de los cromosomas sexua-les suelen aparecer como fenómenos aisla-dos, aparentemente sin factores predispo-nentes, a excepción de la edad maternaavanzada que parece jugar un papel en los

casos debidos a errores en la meiosis Imaterna.

CLÍNICAAunque existe una gran variabilidad clíni-ca en las aneuploidías de los cromosomassexuales, existen unas características dife-renciales con los varones cromosómica-mente normales. Fenotípicamente sonindividuos altos y delgados, con piernasrelativamente largas (figura 1). Física-mente no hay ningún dato anómalo hastala pubertad, en que pueden objetivarse sig-nos de hipogonadismo, con tendencia a laobesidad. En las variantes de SK que tie-nen mas de dos cromosomas X el fenotipoes más anormal, el desarrollo sexual es másdeficiente y el déficit intelectual masgrave. Curiosamente se ha encontrado unsorprendente parecido entre los individuoscon cariotipo 49,XXXXY y las personascon síndrome de Down

Los hallazgos más frecuentes en los preado-lescentes con SK son los genitales externospequeños y las extremidades inferiores lar-gas. En los adultos la característica máscomún es la esterilidad.

DIAGNÓSTICOEl SK puede presentarse como:

1. Niño con retraso leve en las adquisi-ciones y comportamiento inmaduro

SINDROME de KLINEFELTER

Mercé Artigas López

8

50

2. Adolescente con testículos pequeños yde menor consistencia

3. Adulto con hábito eunucoide, gineco-mastia y escaso desarrollo muscular

4. Adulto con infertilidadSin embargo en los últimos años muchoscasos se diagnostican prenatalmente. El diagnóstico definitivo lo dará el estudiode los cromosomas.

RECURRENCIAEl riesgo de recurrencia, en el caso de unapareja con un hijo 47,XXY es del 1%. Esteriesgo aumenta en mujeres por encima delos 40 años.

SEGUIMIENTOSe debe tener en cuenta que no todos losvarones con cariotipo 47,XXY manifesta-rán todas estas características.

SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICOLa masa muscular es poco desarrollada, porlo que el cansancio es mas fácil. Puedenpresentar una displasia leve a nivel de laarticulación del codo, y clinodactilia del5º dedo de las manos. La osteoporosis apa-rece sobretodo en los indivuduos que noreciben testosterona. Los adolescentes pre-sentan escoliosis con mas frecuencia que lapoblación general. Los individuos concariotipo 48,XXXY pueden tener talla bajay sinóstosis radio-cubital.

DESARROLLO SEXUAL La pubertadaparece a una edad normal, pero los testí-culos no se desarrollan y permanecenpequeños. Los caracteres sexuales secunda-rios se desarrollan poco. El vello corporales escaso y la distribución puede ser gine-coide. El tejido celular subcutáneo tam-bién puede adoptar una distribución feme-nina sobretodo a nivel de las caderas, ypueden presentar ginecomastia. La activi-

Figura 1. Fenotipo del S de Klinefelter.

Constitucióneunucoide

Ginecomastia

Osteoporosis

Hipoplasia testicular

Cara redondeada

Barba escasa o nula

Ausencia de vello masculino

Pubis femenino

51

dad sexual generalmente es normal o leve-mente deprimida. Debido al exceso degonadotropina se produce de forma progre-siva una hialinización y fibrosis de lostúbulos seminíferos, con una inadecuadaproducción de testosterona y azoospermiaen la mayoría de casos, requiriendo por ellotratamiento con testosterona a largo plazo.La mayoría de ellos son infértiles.Ocasionalmente pueden presentar criptor-quídia e hipospadias.

CAPACIDAD INTELECTUAL El coefi-ciente intelectual de estos individuos es,ligera pero significativamente, inferior queel de los varones con cromosomas norma-les. Dos tercios tienen problemas de apren-dizaje, especialmente dislexia. El lenguajeexpresivo, la capacidad de procesamientoauditivo y la memoria auditiva son defi-cientes, lo cual conlleva una menor habili-dad para leer y escribir.

CARÁCTER Los trastornos del compor-tamiento son frecuentes, especialmenteinmadurez, inseguridad, timidez, y pocacapacidad de juicio. Les cuesta relacionar-se con individuos de su grupo de edad ypueden tener problemas de adaptaciónsocial. La depresión es frecuente en estosindividuos.

SITEMA NERVIOSO Puede aparecer ata-xia. Entre un 20 y un 50% pueden tener untemblor intencional.

SISTEMA VENOSO La enfermedad vari-cosa y las úlceras de extremidades inferio-res pueden ser los primeros síntomas de losvarones 47,XXY.

ENFERMEDADES AU T O I N M U N E SExiste un mayor riesgo de desarrollar enfer-medades autoinmunes como diabetes,artritis reumatoide, tiroiditis y el lupus eri-tematoso.

NEOPLASIAS Los varones XXY conginecomastia tienen mayor riesgo de can-cer de mama. Se ha descrito una mayorincidencia de tumores germinales extrago-nadales con afectación principalmentemediastínica.

TRATAMIENTOSin tratamiento estos niños tienen unmayor riesgo de presentar problemas en eldesarrollo. Sin embargo con una interven-ción precoz facilitándoles un ambientepositivo en casa y en la escuela, con sopor-te cognitivo y psicológico, métodos deestudio adaptados, y seguimiento médicoque incluya el tratamiento hormonal, estosvarones pueden desarrollarse de forma nor-mal. El tratamiento sustitutivo con testos-terona debe empezarse cuando se inicia lapubertad, alrededor de los 12 años. Éstepromoverá el desarrollo de los caracteressexuales secundarios masculinos, el creci-miento testicular (pero no la función) y elaumento de la masa muscular siendo elresultado una apariencia mas masculina.Ello conlleva un aumento de la autoesti-ma, y mayor energía y concentración. Eltratamiento debe ser monitorizado por unespecialista para individualizar la dosis encada caso, y también vigilar la aparición deposibles efectos secundarios como hiperco-lesterolemia y poliglobulia.

La esterilidad no se beneficia de ningúntratamiento pero se ha descrito algún casode varón 47,XXY que ha podido tener des-cendencia.

BIBLIOGRAFÍA1. Sotos JF. Genetic disorders associated withovergrowth. Clin Pediatr 1997;36:39-49

2. Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome.Arch Intern Med 1998;158:1309-1314

CONCEPTOSíndrome genético causante de la deficien-cia mental hereditaria más frecuente y queafecta principalmente a varones, quienesmanifiestan un fenotipo característico. Sunombre se debe a la presencia de una"rotura" en el extremo distal del cromoso-ma X (Xq27.3) en el cariotipo de los indi-viduos afectados. En 1991, se identificó eldefecto molecular causante del síndrome,sustituyendo al estudio citogenético comométodo de confirmación diagnóstica.

PREVALENCIALa prevalencia del SXF ha sido revisada ala baja. De las estimaciones iniciales quehablaban de 1:1.250 varones afectados enla población general, se ha pasado a unaprevalencia de entre 1:4.000 y 1:6.000. Lacifra para el sexo femenino es aproximada-mente la mitad (1:8.000 a 1:12.000). Laprevalencia de portadoras en la poblacióngeneral está alrededor de 1:250 mujeres.

ETIOLOGÍASe produce por una expansión anómala deltrinucleótido CGG en el gen FMR1(Fragile X Mental Retardation 1). En losindividuos afectados, la expansión es supe-rior a 230 CGGs (mutación completa) y elgen está completamente metilado (inacti-vado). La mutación completa provoca la

ausencia de la proteína FMRP, localizadaen el citoplasma celular, y que es especial-mente abundante en las neuronas. Lasmujeres y varones portadores presentanentre 55 y 230 repeticiones (premutación)y el gen FMR1 no está metilado. Entre un15-20% de individuos con SXF son mosai-cos y producen cierta cantidad de FMRP(gen FMR1 no metilado). Excepcional-mente (<1%) se han encontrado delecio-nes del gen FMR1.

CLÍNICA

El hallazgo fundamental del SXF es elretraso mental, que en los varones afecta-dos es de grado moderado y en las mujeresafectadas leve. En los primeros años de lavida se manifiesta por un retraso en laadquisición de las funciones psicomotoras,especialmente el lenguaje, que posterior-mente es repetitivo. En las mujeres afecta-das, heterocigotas para la mutación com-pleta, se han descrito rasgos físicos (facia-les) similares a los varones, aunque conmenor frecuencia y más leves.

Los hallazgos clínicos de los varones afec-tados (con mutación completa) varía enrelación a la edad y el estadío puberal(tabla I). Los varones prepuberales suelentener un crecimiento normal, aunque superímetro cefálico está por encima del per-centil 50. En la edad preescolar pueden noser evidentes rasgos físicos que se manifies-

52

SINDROME X FRAGIL

Feliciano J. Ramos Fuentes

9

tan en edades posteriores, como la caraalargada, frente prominente, pabellonesauriculares grandes y macrognatia. Envarones puberales es característico el grantamaño de los testículos (macroorquidis-mo). Con la edad también se hacen evi-dentes problemas oftalmológicos, ortopé-dicos, cardiacos y cutáneos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de SXF debe considerarseen todo varón con retraso psico-motor/mental moderado de causa no acla-rada, especialmente si presenta los rasgosfísicos comunes del síndrome, aunque éstosno son específicos. También debe descar-tarse en toda mujer con retraso mentalleve. Los hallazgos clínicos del SXF en losprimeros años de vida son inespecíficos,destacando el retraso psicomotor, princi-palmente en el área del lenguaje. En pre-

sencia de una historia familiar positiva(especialmente varones con retraso men-tal) es obligado descartar el SXF.

Actualmente el diagnóstico se realiza contécnicas moleculares (Southern blot oPCR). En ellas se analiza el ADN delpaciente, cuantificándose el número de tri-nucleótidos CGG del gen FMR1, localiza-do en el locus Xq27.3 (lugar frágil visibleen el estudio citogenético). Con estas téc-nicas se detectan más del 99% de los casos.El resto (<1%) son deleciones o mutacio-nes puntuales dentro del gen. El test mole-cular también permite determinar el esta-do de metilación del gen FMR1.

En la población general el número deCGGs oscila entre 6 y 54 (alelo normal),en portadores entre 55 y 230 (premuta-ción) y en afectados >230 (mutación com-pleta). El análisis con Southern detecta lapresencia de premutaciones y mutacionescompletas y permite una cuantificación

53

TABLA I

HALLAZGOS CLÍNICOS EN VARONES CON SÍNDROME X FRÁGIL

Retraso psicomotor (edad media de aparición enniños afectados)

Prepuberales

Puberales

Otros

– Sedestación (10 meses)– Deambulación (20.5 meses)– Primeras palabras (20 meses)

– Retraso del lenguaje– Deficiencia mental (CI 30-50)– Alteraciones del comportamiento (hiperac-

tividad, autismo, rabietas)– Fenotipo característico (cara alargada, frente

prominente, pabellones auriculares grandes,macrognatismo)

– Deficiencia mental– Macroorquidismo– Anomalías del comportamiento (timidez,

evitación de la mirada, movimientos repe-titivos)

– Estrabismo– Hiperlaxitud articular, pies planos– Prolapso mitral– Otitis de repetición– Piel fina– Epilepsia

aproximada del número de CGGs, mien-tras que la PCR cuantifica los alelos nor-males y las premutaciones, pero no lasmutaciones completas con alto número derepeticiones.

Aunque el estudio del cariotipo sigue sien-do necesario en pacientes con retraso men-tal no catalogado, hoy no se utiliza para eldiagnóstico del SXF.

Actualmente se está trabajando en el estu-dio de la expresión de la proteína FMRPen el citoplasma de linfocitos de sangreperiférica. Este método es técnicamentemás sencillo, más barato y sólo se precisanunas gotas de sangre del paciente (obteni-das por una pequeña punción en la yemade un dedo). Los pacientes afectados mues-

tran una ausencia completa de proteína. Esprobable que en un futuro próximo sea elmétodo de elección para despistaje delSXF en individuos con retraso mental decausa no aclarada.

RELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO

El fenotipo de los varones con una muta-ción en el gen FMR1 depende del tipo demutación, mientras que en mujeres depen-de tanto del tipo de mutación como de lainactivación aleatoria del cromosoma X.En la tabla II se incluyen los tipos de muta-ción y sus repercusiones clínicas.

54

TABLA II

TIPOS DE MUTACIONES EN EL GEN FMR1

Tipo demutación

Premutación

Mutacióncompleta

Mosaicismo

Mosaicismometilado

Mutacióncompletano metilada

Nº de CGGs

55-230

>230

Variable entrepremutación ymutación completa

>230

230

Estado de metilacióndel gen FMR1

No metilado

Completamentemetilado

Parcial: No metilado en célulascon premutaciónMetilado en células conmutación completa

Parcial:Mezcla de célulasmetiladas y nometiladas

No metilado

Fenotipovarones

No afectados

Afectados 100%

Afectados 100%:A veces CIsuperior avarones conmutacióncompleta

Afectados 100%:A veces CIsuperior avarones conmutacióncompleta

Casi todosafectados pero amenudo CI"borderline"

Fenotipomujeres

No afectadas

50% afectadas50% noafectadas

Muy variable:desde normal aafectadas

Muy variable:desde normal aafectadas

Muy variable:desde normal aafectadas

DIAGNÓSTICODIFERENCIALDebe relizarse principalmente con:

– Síndrome de Sotos: Deficiencia men-tal, talla elevada, macrocefalia, epilep-sia.

– Síndrome de Prader-Willi: Deficienciamental, obesidad, baja talla, hipogeni-talismo.

– Síndrome de hiperactividad+déficit deatención

– Autismo

Existen varones con deficiencia mentalleve y sin hallazgos físicos característicosen los que se han identificado expansionesde trinucleótidos CGG en un lugar frágiladyacente al del SXF (FRAXA), denomi-nado FRAXE, en el que se ha identificadootro gen relacionado con el retraso mental(FMR2). También se han descrito indivi-duos con deficiencia mental y fragilidadcromosómica en otros 2 lugares frágiles(FRAXD y FRAXF).

ASESORAMIENTOGENÉTICOTodas las madres de un hijo/a con muta-ción completa son portadoras obligadas de

un expansión del gen FMR1 (premuta-ción). Ellas y sus familiares tienen unmayor riesgo de tener descendientes conSXF y deben ser informados al respecto. Seles indicará la posibilidad de determinar susituación de portador/a con el correspon-diente estudio molecular, lo que permitiráuna estimación precisa de su riesgo derecurrencia. El diagnóstico prenatal esposible gracias al estudio del ADN fetal encélulas obtenidas por amniocentesis o porbiopsia de vellosidades coriales.

Varones con premutación: Se denominantambién "varones transmisores normales".La premutación la heredan todas sus hijasy ninguno de sus hijos. Cuando las premu-taciones son transmitidas por el padre, sep r oducen pequeños incrementos en elnúmero de trinucleótidos CGG, quenunca llegan a mutaciones completas.Todas las hijas de varones transmisores sonportadoras no afectadas. Sin embargo, hayque recordar que todos los nietos y nietasde los varones transmisores tienen riesgode padecer SXF.

Mujeres con premutación: Son portadorassanas y tienen un riesgo de un 50% de trans-mitir una premutación o mutación comple-ta en cada embarazo. El riesgo de tener undescendiente afectado (mutación comple-ta) oscila entre 7-50% para hijos varones yentre 3.5-25% para hijas (tabla III).

55

TABLA III

RIESGO DE QUE UNA MADRE CON PREMUTACIÓN TENGA UN DESCENDIENTEAFECTADO CON MUTACIÓN COMPLETA

Nº de CGGs de Riesgo aproximado de tener un Riesgo aproximado de tener unapremutación materna hijo varón afectado (%) hija afectada (%)

56-59 7 3.5

60-69 10 5

70-79 29 15

80-89 36 18

90-99 47 24

>100 50 25

Individuos con mutación completa: a )Varones: Los que tienen una mutacióncompleta completamente metilada tieneretraso mental y en general no se reprodu-cen; b) Mujeres: Tengan o no tenganmanifestaciones clínicas, tienen un 50%de riesgo de transmitir su mutación com-pleta en cada embarazo. Los hijos varonesque heredan la mutación completa ten-drán retraso mental, mientras en las hijasel riesgo de retraso mental es del 50%.

TRATAMIENTO En la actualidad no existe tratamientocurativo para el SXF. El manejo terapeúti-co de los individuos afectados consiste en:1) tratamiento farmacológico de los pro-blemas de comportamiento que afectan a

la interacción social 2) intervención edu-cativa individualizada dirigida a mejorar lacapacidad de aprendizaje (logopedia, tera-pia ocupacional, etc.).

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5. Murray J; Cuckle H; Taylor G; Hewison J.:Screening for fragile X syndrome. Health TeachnolAssess, 1997, 1:4, i-iv, 1-71.

56

NOTAS

Se conocen al menos 2 tipos deNeurofibromatosis. La N e u r o f i b r o m a t o s i stipo 1 (NF-1), denominada previamentecomo Neurofibromatosis generalizada oenfermedad de Von Recklinghausen, y laNeurofibromatosis tipo 2 (NF-2), conocidaen un principio como neurofibromatosisacústica bilateral En este protocolo solo nosreferiremos a la NF-1 La NF-1 es una enfermedad progresivamultisistémica de herencia autosómicadominante que tiene una expresividadmuy variable

PREVALENCIALa enfermedad afecta a uno de cada 3000individuos y se presenta en uno de cada200 pacientes con retraso mental Casi el50 % de los casos representan neomuta-ciones.

GENETICALa NF-1 tiene una herencia autosómicodominante con penetrancia completa Porello un individuo afecto tiene un riesgo del50% de transmitir la enfermedad a cadauno de sus hijos El riesgo de desarrollar laNF-1 mediante una neomutación en unindividuo está en relación con la edadpaterna avanzada. Por este motivo mas del90 % de las mutaciones esporádicas proce-den de alelos heredados del padre

El gen de la NF-1 se localizada en el cro-mosoma 17, en la banda q11 2. El gen es

muy grande, contiene mas de 300 Kb deADN. Este gen codifica una proteína, laneurofibromina, que se cree que actúacomo un supresor tumoral en condicionesnormales regulando otra proteína celularque estimula el crecimiento y proliferacióncelular. Debido al tamaño del gen, haymuchas mutaciones diferentes que puedendar lugar a fenotipos clínicos muy variables

CLINICAEl instituto Nacional de la Salud de EEUU, definió en 1987, los criterios de laNF-1. Para el diagnóstico de neurofibro-matosis, un paciente debe tener al menos 2de los siguientes 7 criterios:

1. 6 ó más manchas “café con leche”,iguales o mayores de 5 mm en pacien-tes prepúberes y de 15 mm de diámetroen pacientes postpúberes

2. 2 o más neurofibromas de cualquiertipo, o uno plexiforme

3. Presencia de pecas en axilas o ingles

4. Glioma del nervio óptico

5. 2 o más nódulos de Lisch (hamartomasdel iris)

6. Lesión ósea definida como displasia delesfenoides o adelgazamiento de la cor-tical de los huesos largos con o sinpseudoartrosis

7. Un familiar de primer grado afecto(padre, hermano o hijo) de acuerdocon los criterios previos

57

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

Enrique Galán Gómez

10

El diagnostico de esta enfermedad es clíni-co. En ocasiones es difícil, sobre todo enlos casos de niños sin antecedentes fami-liares Generalmente los niños suelen pre-sentar manchas café con leche como mani-festación principal. Los neurofibromas sue-len aparecer después de la pubertad.Algunos pacientes presentan arqueamien-to tibial debido a una pseudoartrosis tibial.Los nódulos de Lisch, solo los presentan el30 % de los niños menores de 6 años y lamayoría de los pacientes mayores de 20años

De todas formas lo que sí debemos recordares que existe una expresividad muy varia-ble, que da lugar a una gran variabilidadclínica entre los pacientes incluso dentrode la misma familia.

COMPLICACIONESLas complicaciones de la NF-1 se deben aafectación directa de los diversos sistemaspor los neurofibromas, a un riesgo incre-mentado de malignización (la mayoría sonfibrosarcomas, pero también otros tumoresmalignos, inclusive leucemias) y a unaserie de asociaciones mal comprendidastales como retraso mental, estatura corta,cambios neurológicos y vasculares no rela-cionados con los neurofibromas Las prin-cipales complicaciones quedan referidas enla tabla I.

DIAGNOSTICOEl diagnostico de la NF-1 es primariamen-te clínico Se basa en los criterios clínicos

58

TABLA I

COMPLICACIONES DE LA NEUROFIBROMATOSIS

Sistema

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso periférico

Cutáneos

Cardiovascular

Gastrointestinal

Endocrino

Ortopédico

Visión

Complicaciones

Trastornos de aprendizaje, macrocefalia, convul-siones, déficits neurológicos secundarios a tumo-res, compresión medular

Neuropatía, Tumores de nervios periféricos

Cosméticos, prurito

Hipertensión

Sangrado u obstrucción debido a neurofibromas,estreñimiento

Talla corta, trastorno neuroendocrino debido aTumores hipotalámicos, pubertad anormal, feo-cromocitoma

Displasia de alas del esfenoides, escoliosis,arqueamiento congénito o pseudoartrosis, quistesóseos, hipercrecimiento óseo

Malformaciones orbitales, glioma óptico

definido previamente A veces es muy difí-cil el diagnostico y por eso es importantela valoración cuidadosa de la piel con lam-para de Wood, valoración oftalmológica yestudio de los familiares cercanos

A nivel de laboratorio, debido al grantamaño del gen y al numero de mutacionesque se presentan, no tiene interés clínicoel realizar diagnostico directo del gensobre todo en los casos esporádicos Soloen los casos familiares empleamos análisisde ligamiento que también puede ser utili-zado para diagnostico prenatal

DIAGNOSTICODIFERENCIAL

Debe plantearse con:

1) Neurofibromatosis tipo 2: neuromasacústicos, sordera, catarata posteriorcapsular, retinopatía pigmentaria, glio-mas retinales, schwanomas

2) S de Proteus: hemangiomas, lipomas,linfangiomas, varicosidades, hemihi-pertrofia, macrodactlia, macrocefalia,lesiones giriformes del pie, etc

3) S de McCune-Albright: pigmentacio-nes irregulares de la piel, múltiplesáreas de displasia fibrosa, pubertad pre-coz y otras anomalías endocrinas

4) Displasia endocrina múltiple tipo 2B(MEN2B): neurinomas múltiples demucosas, anomalías musculoesqueléti-cas, feocromocitomas, diversas mani-festaciones endocrinológicas

SEGUIMIENTO YTRATAMIENTOEl diagnostico temprano de las complica-ciones mejora el pronostico de las mismas

En la supervisión médica de un pacientecon NF-1, se necesitan la valoración de

una serie de áreas y revisiones periódicas alo largo de la vida del paciente Estas sonlas siguientes:

1) Valoración de la piel para observar laslesiones nuevas. Descartar la existen-cia de neurofibromas plexiformes quepuede indicar la existencia de infiltra-do subyacente

2) Controlar la presión arterial. Se debehacer por la incidencia de estenosis dearteria renal, estenosis aórtica, feocro-mocitoma, etc

3) Valoración del desarrollo psicomotor

4) Valoración de anomalías esqueléticas,tales como escoliosis, angulación ver-tebral y anomalías de los miembros

5) Si aparece alguna complicación o algu-na lesión cutánea avanza con rapidez,debe ser valorada por el especialista

Las revisiones periódicas que deben hacer-se quedan reflejadas en la tabla II

En nuestro país contamos con laAsociación Española de Neurofibroma-tosis que tiene su sede en (C/ Reina, 7 •28004 MADRID • Tfno. 91 726 48 23 yFax: 91 532 50 47).

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