cancer y genetica

CANCER Y GENETICACANCER Y GENETICA

Prof Christian CollazosProf Christian Collazos

CARCINOGENESISCARCINOGENESIS

• El cancer está considerado una afección El cancer está considerado una afección donde existen alteraciones en el banco donde existen alteraciones en el banco de información genética de la célula: el de información genética de la célula: el DNA. La falla en el control de la DNA. La falla en el control de la expresión genómica lleva a un trastorno expresión genómica lleva a un trastorno en los procesos normales de en los procesos normales de multiplicación, crecimiento y multiplicación, crecimiento y diferenciación celular, ello hace que una diferenciación celular, ello hace que una sola célula alterada pueda ser la sola célula alterada pueda ser la fundadora de un clon tumoral.fundadora de un clon tumoral.

En teoría, las diferencias en la herencia o en los factores de riesgo ambientales pueden ser las responsables de los índices de cáncer diferentes observados en los distintos países.

El cáncer no se considera como una enfermedad que se hereda debido a que la mayoría de los casos de cáncer, quizá el 80 a 90 por ciento, ocurren en personas sin historia familiar de la enfermedad. Sin embargo, la probabilidad de que una persona desarrolle cáncer puede ser influida por la herencia de ciertos tipos de alteraciones genéticas. Estas alteraciones tienden a aumentar la susceptibilidad del individuo para desarrollar cáncer en el futuro. Por ejemplo, se piensa que aproximadamente un 5 por ciento de los cánceres de mama se deben a la herencia de una(s) forma(s) particular(es) de un "gen de susceptibilidad al cáncer de seno".

Las mutaciones heredadas pueden influir en el riesgo de una persona de desarrollar muchos tipos de cáncer, además del cáncer de mama. Por ejemplo, se ha descrito que ciertas mutaciones heredadas específicas aumentan el riesgo de una persona de desarrollar cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer óseo, cáncer de la piel y otras formas específicas de cáncer. Pero se piensa que estas condiciones hereditarias están involucradas en sólo un 10 por ciento ó menos de todos los casos de cáncer.

Las substancias químicas (por ejemplo, las que provienen del fumar), la radiación, los virus y la herencia contribuyen, todos ellos, al desarrollo del cáncer activando cambios en los genes de una célula. Las substancias químicas y la radiación actúan dañando los genes, los virus introducen sus propios genes dentro de las células y la herencia transmite alteraciones en los genes que hacen que la persona sea más susceptible al cáncer.


• El genoma de los animales vertebrados El genoma de los animales vertebrados está compuesto por miles de millones está compuesto por miles de millones de pares de bases nucleótidicas que se de pares de bases nucleótidicas que se disponen en la doble hélice del DNA; disponen en la doble hélice del DNA; éstos conforman genes que codifican éstos conforman genes que codifican para la síntesis de diversas proteinas y para la síntesis de diversas proteinas y polipéptidos, muchos de los cuales polipéptidos, muchos de los cuales comandan los mecanismos de comandan los mecanismos de crecimiento y diferenciación de las crecimiento y diferenciación de las células activando o frenando el ciclo células activando o frenando el ciclo celular.celular.


•Con modificaciones mínimas en Con modificaciones mínimas en la secuencia de bases del DNA se la secuencia de bases del DNA se puede desorganizar el ciclo puede desorganizar el ciclo biológico normal de la célula, biológico normal de la célula, como para que se inicie un clón como para que se inicie un clón tumoral.tumoral.

MUTACIONMUTACION

•El cáncer de vejiga se origina por El cáncer de vejiga se origina por el reemplazo de guanina por el reemplazo de guanina por timina.timina.

TRANSLOCACIONTRANSLOCACION

• En el Linfoma de Burkitt el gen c-myc En el Linfoma de Burkitt el gen c-myc es traslocado a la región de genes es traslocado a la región de genes inmunoglobulínicos, que son inmunoglobulínicos, que son transcriptos en forma exagerada con transcriptos en forma exagerada con sobreexpresión del c-myc que aumenta sobreexpresión del c-myc que aumenta aun mas el número de estos genes y aun mas el número de estos genes y aumenta la producción de enzimas que aumenta la producción de enzimas que metabolizan al Metrotrexato metabolizan al Metrotrexato produciendo resistencia al fármaco.produciendo resistencia al fármaco.

MUTACIONMUTACION

•En la Leucemia Mieloide Crónica, En la Leucemia Mieloide Crónica, el intercambio entre los el intercambio entre los cromosomas 9 y 22 que produce cromosomas 9 y 22 que produce el cromosoma Phyladfelfia, el el cromosoma Phyladfelfia, el protooncogen c-abl se fusiona protooncogen c-abl se fusiona con otro gen de la cual resulta con otro gen de la cual resulta una enzima diferente a la una enzima diferente a la normal.normal.

INACTIVACIONINACTIVACION

•Los antioncogenes que son genes Los antioncogenes que son genes supresores de tumores, al supresores de tumores, al “inactivarse”, por falta de los dos “inactivarse”, por falta de los dos alelos en ambos cromosomas, alelos en ambos cromosomas, producen el Retinoblastoma (gen producen el Retinoblastoma (gen rb localizado en región13q14 y ha rb localizado en región13q14 y ha sido clonado) y el Tumor de Wilms sido clonado) y el Tumor de Wilms

Un grupo de genes implicados en el desarrollo del cáncer son los genes dañados, conocidos como "oncogenes". Los oncogenes son los genes cuya PRESENCIA en cierta forma o cuya sobreactividad, o ambas, pueden estimular el desarrollo del cáncer. Cuando aparecen oncogenes en las células normales, ellos pueden contribuir al desarrollo del cáncer dando instrucciones a las células para que produzcan proteínas que estimulen la división y el crecimiento excesivos de células.

ONCOGENESONCOGENES

•Estos genes que con su Estos genes que con su activación parecen comandar la activación parecen comandar la carcinogénesis se denominan carcinogénesis se denominan oncogenes.oncogenes.

Los oncogenes están relacionados con los genes normales llamados protooncogenes, los cuales codifican los componentes del mecanismo de control de crecimiento normal de la célula. Algunos de estos componentes son factores de crecimiento, receptores, enzimas señaladoras y factores de transcripción.

CLASIFICACION DE CLASIFICACION DE ONCOGENESONCOGENES

•Factores de crecimiento Factores de crecimiento

•Receptores para factores de Receptores para factores de crecimiento crecimiento

•Peptidos de señalización Peptidos de señalización intracelular intracelular

•Proteina nuclearesProteina nucleares

PROTOONCOGENPROTOONCOGEN

•Esa misma secuencia de bases, Esa misma secuencia de bases, cuando permanece silente, sin cuando permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica, alcanzar su expresión fenotípica, se denominó protooncogen.se denominó protooncogen.

PROTOONCOGENESPROTOONCOGENES

•Estos forman parte de la carga Estos forman parte de la carga genética de las células normales genética de las células normales y codifican para la síntesis de y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan como de las cuales se comportan como factores de crecimiento, es decir factores de crecimiento, es decir que activan la via de transmisión que activan la via de transmisión de señales intercelulares que de señales intercelulares que determinan un estado mitogénicodeterminan un estado mitogénico

ACTIVIDAD DE LOS ACTIVIDAD DE LOS PROTOONCOGENESPROTOONCOGENES

•Los protoncogenes codifican Los protoncogenes codifican proteinas cuya actividad en la proteinas cuya actividad en la célula normal favorecen los célula normal favorecen los procesos de duplicación del DNAprocesos de duplicación del DNA

GENES SUPRESORESGENES SUPRESORES

•Los genes que producen la Los genes que producen la síntesis de productos que frenan síntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicación el crecimiento y la multiplicación celular se los denomina celular se los denomina supresores de tumoressupresores de tumores

ACTIVIDAD DE LOS ACTIVIDAD DE LOS ANTIONCOGENESANTIONCOGENES

•También llamados genes También llamados genes supresores de tumores, detienen supresores de tumores, detienen el ciclo celular en un estadio el ciclo celular en un estadio determinado, ejercen un neto determinado, ejercen un neto efecto antiproliferativo y efecto antiproliferativo y favorecen la diferenciación de la favorecen la diferenciación de la célulacélula

Un gen supresor de tumor en particular codifica la proteína conocida como "p53" la cual puede provocar el suicidio de células (apoptosis). En células que han sufrido daño en su ADN, la proteína p53 actúa como un "freno" que detiene el crecimiento y la división de las células. Si no se puede reparar el daño, la proteína p53, con el tiempo, iniciará el suicidio celular, previniendo así el crecimiento descontrolado de las células genéticamente dañadas

PROTEINA P 53PROTEINA P 53

•Es una proteina humana (Pab Es una proteina humana (Pab 1801) localizado en el 1801) localizado en el cromosoma 17p, que se detecta cromosoma 17p, que se detecta con Acs monoclonales Ig61, con con Acs monoclonales Ig61, con técnicas histoquimicas de técnicas histoquimicas de inmunización de tejidos en inmunización de tejidos en parafina.parafina.


• Las células normales pueden expresar Las células normales pueden expresar el gen p53, que desempeña un papel el gen p53, que desempeña un papel en la regulación del crecimiento y en la regulación del crecimiento y desarrollo celular, aunque la desarrollo celular, aunque la mutación, la sobreexpresión o la mutación, la sobreexpresión o la deleción de éste gen determina la deleción de éste gen determina la disfunción del gen normal al impedir disfunción del gen normal al impedir su asociación para formar un su asociación para formar un complejo regulatorio del ADN.complejo regulatorio del ADN.


•Ciertos casos de canceres familiares Ciertos casos de canceres familiares pueden ser vinculados con pueden ser vinculados con mutaciones hereditarias en el gen mutaciones hereditarias en el gen p53. La incidencia de mutaciones p53. La incidencia de mutaciones del gen p53 en distintos tipos del gen p53 en distintos tipos tumorales es variable, desde 0 en tumorales es variable, desde 0 en cancer de tiroides ,20 a 40 % en cancer de tiroides ,20 a 40 % en cancer de mama a mayor de 70 % en cancer de mama a mayor de 70 % en cancer de pulmón de pequeñas cancer de pulmón de pequeñas célulascélulas


•Aunque en un primer momento fue Aunque en un primer momento fue considerado un oncogén, recientes considerado un oncogén, recientes observaciones indican que el gen observaciones indican que el gen que codifica la fosfoproteina que codifica la fosfoproteina nuclear p53 en su forma nativa, es nuclear p53 en su forma nativa, es un gen supresor de tumores. un gen supresor de tumores. Cuando presenta algún tipo de Cuando presenta algún tipo de aberración puede comportarse aberración puede comportarse como un verdadero oncogén.como un verdadero oncogén.


•De hecho la pérdida de un alelo o De hecho la pérdida de un alelo o la mutación puntual del gen la mutación puntual del gen p53,son la alteración genética p53,son la alteración genética con que con más frecuencia se con que con más frecuencia se encuentran en cancer de encuentran en cancer de pulmón,mama, colon y ovario pulmón,mama, colon y ovario entre otros.entre otros.

PROTEINA P 53 EN CANCER PROTEINA P 53 EN CANCER DE MAMADE MAMA

•Esta proteina pudo observarse Esta proteina pudo observarse en el: en el:

•16 % de 31 Ca in situ 16 % de 31 Ca in situ

•22 % de 174 Ca esporádicos 22 % de 174 Ca esporádicos

•34 % de 50 Ca con antecedentes 34 % de 50 Ca con antecedentes de cancer mamario familiar.de cancer mamario familiar.


•Hay concordancia entre la Hay concordancia entre la mutación del gene P53 y la mutación del gene P53 y la acumulación de proteina P53 acumulación de proteina P53 asociado estadisticamente asociado estadisticamente significativo con receptores significativo con receptores estrogénicos negativos.estrogénicos negativos.


• Aparece mas en canceres con Aparece mas en canceres con antecedentes familiares y también antecedentes familiares y también aumenta la proteina P53 con la mutación aumenta la proteina P53 con la mutación del gene P53. del gene P53.

• Es un significativo indicador en el Es un significativo indicador en el pronóstico de cancer de mama y prostata pronóstico de cancer de mama y prostata como factor independiente y se asocia a como factor independiente y se asocia a aumento de actividad histológica,fase S aumento de actividad histológica,fase S elevada y aneuploidia.elevada y aneuploidia.

• Para que la célula desarrolle un Para que la célula desarrolle un fenotipo tumoral, debe producirse fenotipo tumoral, debe producirse algunas de las siguientes situaciones:algunas de las siguientes situaciones:

• Exceso de concentración intracelular Exceso de concentración intracelular de una proteina oncogénica causado de una proteina oncogénica causado en general por una superproducción en general por una superproducción como consecuencia de una como consecuencia de una desrregulación de los sistemas de desrregulación de los sistemas de control.control.

•Para que la célula desarrolle un Para que la célula desarrolle un fenotipo tumoral, debe producirse fenotipo tumoral, debe producirse algunas de las siguientes algunas de las siguientes situaciones:situaciones:

•Exceso de actividad de la Exceso de actividad de la oncoproteina, debido a mutaciones oncoproteina, debido a mutaciones que impiden la inactivación de la que impiden la inactivación de la molécula por sus inhibidores molécula por sus inhibidores naturales.naturales.

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