Tema: Genética en la Medicina

Materia: Genética en la Medicina

Escuela: Universidad Autónoma de Durango

Maestro: MC. Antonio Loera Castañeda

Alumno: Javier Eduardo Soto Cejas

Fecha: 21 de septiembre 2010

Genética y Genómica en medicina:

La genética en medicina tuvo su origen en comienzos del siglo 20, tras el reconocimiento de Garrod y otros investigadores que las leyes de herencia de Medel explicaban ciertas recurrencias en las enfermedades de grupos familiares. Durante los siguientes 100 años, la genética medica se convirtió de ser una pequeña subespecialidad a una especialidad medica reconocida cuyos conceptos y enfoques constituyen de una gran importancia en el diagnostico medico de muchas enfermedades. Esta situación es todavía llamativa a comienzos del siglo 21, tras la finalización del proyecto del genoma humano. En la actualidad podemos estudiar el genoma humano, definido como la suma total de la información genética correspondiente a nuestra especie, La genética medica se ha convertido en una parte del campo mas amplio de la medicina genómica, que persiguen la aplicación del estudio del genoma humano ,incluyendo el control de las expresiones genéticas, la variación de los genes humanos y las interacciones delos genes y el ambiente, con el objetivo de mejorar la asistencia medica.

La genética medica no solo se centra en el paciente individual sino de toda la familia. La elaboración de una historia familiar detallada es el primer paso importante en el análisis de cualquier enfermedad ,con independencia de que se o no se conozca dicha enfermedad sea genética.

Como dice Childs: la elaboración de una historia familiar apropiada es una mala praxis médica. La historia familiar es importante ya que tiene un valor clave para el diagnostico, puede demostrar si una enfermedad es concreta o hereditaria, ofreciendo información con respecto ala evolución de una enfermedad y la variación en su expresión y aclarar patrones de herencia, además, el reconocimiento de componente familiar de una enfermedad medica permite la determinación de riesgo de dicha enfermedad que presenta a otro familiar, de manera que el paciente reciba el tratamiento, las medidas preventivas y la orientación adecuada .

Durante los últimos años, el proyecto de genoma humano ha determinado la secuencia completa de todo el DNA humano, el conocimiento de este permite la identificación de todos los genes humanos, la determinación de las variantes de estos genes en las diferentes poblaciones y la definición de la manera con la que las variaciones de estos genes contribuye ala salud y enfermedad, con ayuda del resto de la disciplinas de la biología moderna ,el proyecto del genoma humano ha revolucionado la genética humana y la medicina mediante al aportación de información fundamental para el conocimiento de muchas enfermedades y el desarrollo de diagnósticos mejores, así como la aplicación de medidas preventivas y métodos terapéuticos fundamentales en una consideración global del genoma.

A continuación una aplicación de la genética y la genómica en la medicina actual:

1.-Un niño que sufren múltiples deformidades congénitas y que muestra un análisis cromosómico convencional normal, en el se puede realizar un estudio genómico de alta resolución para la detección de deleciones o duplicaciones cromosómicas submicroscópicas.

2.-En una mujer joven con antecedentes de cáncer de mama que recibe asesoramiento, información para la interpretación de las pruebas y apoyo de un asesor genético especializado de cáncer de mama.

3.-Un ginecólogo envía una muestra de vellosidad coriales de una mujer embarazada con una edad de 38 años, aun laboratorio citogenética para descartar la existencia alteraciones en el numero de cromosomas o la estructura en los cromosomas fetales.

4.-Un hematólogo que combina antecedentes familiares y médicos con pruebas genéticas de un adulto joven que sufre de una trombosis venosa profunda, con el objetivo de determinar los efectos beneficiosos y los riesgos de iniciar y mantener un tratamiento anticoagular.

5.-El análisis la expresión genética de una muestra de tumoral se utiliza en el pronóstico para la toma de una decisión terapéutico.

6.-Un oncólogo estudia a sus pacientes las variaciones genéticas para predecir una buena respuesta o una reacción adversa frente aun fármaco de quimioterapia.

7.-Un patólogo forense utiliza las bases de datos delos polimórficos genéticos en el análisis de las muestras de DNA obtenidas en los objetos de identificar los restos humanos recogidos.

8.-el descubrimiento de un mecanismo de señal oncogenetica reactividad de manera inapropiada por una mutación somáticas ,con la aparición de un tumor maligno, permite el desarrollo de un inhidor especifico y potente de este mecanismo para tratar el cáncer.

Los principios y fundamentos genéticos no están limitados a una sola especialidad o subespecialidad medicas, si no alcanza muchas áreas de la medicina. para que los pacientes y sus familiares puedan beneficiarse de los nuevos avances genéticos, todos los médicos y profesionales de sanitarios debe conocer lo fundamental de la genética humana.

En la practica clínica, el principal objetivo de la genética es identificar las variaciones y mutaciones genéticas que predisponen ala enfermedad, para modificar su evolución o impedirlo incluso prevenir su aparición. casi todas las enfermedades son el resultado de combinación de genes y el ambiente, entre los trastornos causados o parciales se reconoce 3: Cromosómicos, Monogenéticos y Multifactorial.

Trastornos cromosómicos.: Se debe a un exceso o defecto en el contenido de un cromosoma entero o fragmentos cromosómicos, por ejemplo: la presencia de un cromosoma extra, el 21 produce el trastorno especifico de síndrome Down.

Defectos monogenéticos: Causados por genes mutantes independientes, la mutación se puede presentar en un cromosoma par genético o en ambos cromosomas conocido como par genético. En pocos casos la mutación se encuentra en el genoma mitocondrial en lugar del genoma nuclear en cualquier caso es un error critico en la información genética contenida en un solo gen, por ejemplo: los trastornos como la fibrosis quistina, la anemia de las células falciformes y síndrome de marfan.

Herencia multifactorial: responsable de la mayoría de las enfermedades, las cuales poseen una contribución genética, según se demuestra por el aumento en el riesgo de recurrencia en los familiares de los pacientes y el aumento de frecuencia de los gametos idénticos, además de la agregación familiar en este tipo de enfermedades no siguen ningún patrón característico en los defectos monogenéticos. Entre la enfermedades multifactoriales esta trastornos de desarrollo, prenatal dan lugar a enfermedades congénitas y numerosas enfermedades que se presentan en la adultez como alzheimer, la diabetes y la hipertensión

Genoma humano y las bases cromosómicas de la herencia

El genoma humano se compone de grandes cantidades de desoxirribonucleico (DNA), que contienen información genética necesaria para la especificación de todos aspectos embrionarios, el desarrollo, el crecimiento, metabolismo y la reproducción todo lo esencial para hacer el cuerpo un órgano funcional. Todas las células nucleadas contienen su propio copia del genoma humano que son alrededor de 25,000 genes, los genes son unidades de información genética codificados en DNA, su estructura son una serie de organelos con forma de bastones llamados cromosomas y se encuentran localizado en el núcleo de las células.

Cada especie tiene un complemento cromosómico característico (cariotipos) en los que se respeta el numero y morfología de sus cromosomas, los genes se alinean a lo largo de los cromosomas y ocupan un lugar preciso o locus. El mapa genético es el mapa de la localización cromosómica de los genes y también es característico de cada especie y de los individuos de cada especie. El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se denomina citogenética, la citogenética humana moderna data desde 1959, cuando se demostró que el numero de cromosomas del humano es de 46, desde entonces, se han aprendido mucho del genoma humano, su estructura composición molecular, la localización de los genes que contiene y sus números y variadas anomalías.

El análisis cromosómico se ha convertido en un importante diagnostico en la medicina clínica a continuación unos ejemplos:

Diagnostico clínico: Muchos trastornos médicos entre algunos comunes como el síndrome de Down, se asocian con cambios microscópicamente visibles en el número de estructuras de los cromosomas, por lo que se requiere un análisis cromosómico para diagnosticar y aconsejar sobre este.

Mapeo genético: Este estudio consiste en determinar las posiciones relativas de los genes en un cromosoma y la distancia entre ellos. Existen 2 tipos de mapas de genes pueden ser mapas Genéticos o de ligamiento, los cuales determinan una distancia estadística entre dos genes, o

pueden ser un mapa físico, el cual determina la distancia entre dos genes por los nucleótidos o pares de bases del ADN. Ambos son útiles y generalmente se hace primero un mapa de ligamiento y luego un mapa físico en el proceso de clonado posicional o el aislamiento génico de las enfermedades humanas hereditarias.

Citogenética del cáncer: El inicio y el progreso de muchos tipos de cáncer están relacionados con los cambios cromosomaticos y genómicos en las células somáticas.

Diagnostico prenatal: El análisis cromosómico y del genoma es un procedimiento esencial en el diagnostico prenatal, ya que con este se puede realizar estudios a un fenotipo para descubrir anomalías en su estructura genética para prevenir y tratar estas anomalías.

El genoma humano y sus cromosomas.

A excepción de las células que se transforman en gametos (línea germinal)todas las células contribuyen ala formación dela estructura corporal llamada somática(cuerpo),el genoma contenido en un núcleo celular somático esta constituido por 46 cromosomas, en 2 pares de 23, de estos 23 pares, 22 son semejantes en los hombre y mujeres y se denominan autosomas, el par restante esta constituido por los cromosomas sexuales(2 cromosomas X en las mujer y la combinación de un cromosoma X y un cromosoma Y en los hombres).

Cada cromosoma contiene un conjunto deferentes de genes dispuestos linealmente en el DNA, los miembros de un par de cromosomas (cromosomas homólogos o homólogos) poseen los mismos genes y en la misma secuencia, sin embargo el locus específico puede existir en formas idénticas o ligeramente diferentes en el mismo gen llamado alelos. Uno de los miembros de cada par es heredado por el padre y la madre, por lo general son indistinguibles microscópicamente entre si.

En las mujeres los cromosomas sexuales son indistinguibles entre si, sin embargo en los hombre los cromosomas son diferentes uno de ellos es un cromosoma X es indéntico a uno de los 2 cromosomas X de la mujer; el hombre hereda ese cromosoma X de su madre y lo trasmite a sus hijas, el otro cromosoma del hombre es el Y, que es heredado del padre y que lo trasmite a sus hijos.

Estructura del DNA: una revisión sucinta.

El DNA son macromoléculas de acido nucleico polimérico constituido por 3 tipos de unidades: un azúcar con 5 carbonos, una dexoxirribosa (una base que contiene nitrógeno, y un grupo de fosfato.

Las bases son de 2 tipos, purina y pirimidinas. En el DNA hay 2 bases de purina: adenina(A) y guanina(G),y 2 bases de pirimidina: timina(T) y cotosina(C).

Los nucleótidos están constituidos por una base, un grupo de fosfato y un azúcar y se polimerizan en cadenas largas de polinucleotidos debido a los enlaces fosfodiester que se forman entre las unidades adyacentes de desoxirribosa, en el genoma humano estas cadenas de polinucleotidos están constituidos por millones de nucleótidos y su tamaño oscila entre 50 y 250 millones de pares de base.

La estructura del DNA transporta la información química que le permite la transacción exacta de la información genética desde una célula hasta las células hijas, y de una generación ala siguiente. al mismo tiempo la estructura primaria del DNA especifica las secuencias de aminoácidos de las cadenas de polipéptidos de las proteínas .

El DNA presenta características idónea que le permiten poseer estas propiedades, la configuración original descrita por James Watson y Francis Crick es de una doble hélice, esta estructura es parecida a una escalera en espiral, en la que 2 cadenas de polinucletidos siguen direcciones opuestas y se mantienen unidas por enlaces hidrogeno existentes de la pares de la base :

La A (adenina) de una la cadena se une con la T (timina) de la otra, y la G (guanina) con la C (citosina), esta información genética se codifica en el genoma humano a secuencia de C,G,A y T, existen en las 2 cadenas de doble hélice que se disponen a cada cromosomas ,tanto en el núcleo celular como en las mitocondrias, por la naturaleza complementaria de 2 cadenas de DNA ,el conocimiento de la secuencia de las bases existentes en otra cadena. La estructura de la cadena doble de la molécula de DNA le permite llevar a cabo una replica precisa mediante la separación seguidas por la síntesis de 2 nuevas cadenas complementarias, según la secuencia de las cadenas original actúan como una plantilla .Asimismo siempre es necesario la complementariedad de las bases que permiten una reparación eficiente y correcta de las moléculas de DNA que han sufrido alteración.

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Organización de los cromosomas humanos

La composición de los genes existen en el genoma humano y así su determinante expresión, queda especifica en DNA de los 46 cromosomas humanos existentes en el núcleo, así como el DNA del cromosoma mitocondrial ,cada cromosoma humano esta constituido por una única doble hélice de DNA continuo, es decir cada cromosoma nuclear es una única molécula larga y lineal de DNA en forma de cadena doble, de manera que el genoma nuclear esta formado por 46 cromosomas de DNA que suman un total de 6,000 millones de nucleótidos.

Los cromosomas no son solo simples dobles hélices de DNA, en el interior de cada célula está formado de cromatina ,en la que el DNA genómica forma complejos con varios tipos de proteínas cromosómicas, excepto en la división celular la cromatina se distribuye en todo el núcleo .Pero cuando las células se divide su genoma se condesa y aparece formando los cromosomas.

En la cromatina, las moléculas de DNA de un cromosoma forman un complejo con una familia de proteínas cromosómicas básicas (histonas),y con un grupo heterogéneo de proteína no histona que desempeñar el papel clave del establecimiento de un entorno apropiado que permite el comportamiento normal de los cromosomas y la expresión genética adecuada.

Existen 5 clases de histonas que desempeñan el papel del correcto empaquetamiento de la fibra de cromatina ,2 copias de cada una de las histonas nucleares H2A, H2B,H3 y H4 que constituyen a un octamero ,del cual se enrolla un segmento de doble hélice de ADN, cada octamero se asocia con unos aproximados 140 pares de base a su alrededor dando al menos 2 vueltas, tras un corto segmento se forma el siguiente complejo(entre 20 y 60 pares de bases)se forma el siguiente complejo de DNA octamero y así sucesivamente, cada complejo de DNA con su núcleo de histonia se llama nucleosoma es la unidad básica de la cromatina, cada uno de los 46 cromosomas humano contienen cientos de miles y basta mas de un millón de nucleosoma. La quinta histonia,H1 se enlaza con el DNA en el margen de cada nucleosoma ,con su región espaciadora de alrededor de 200 pares de bases

En los principales tipos de histonas, hay histonas especializadas que pueden sustituir con H3 y H2A dando un lugar ala aparición de características especificas del DNA genómico en esas localizaciones.

Las histonas H3 y H4 pueden ser modificadas por cambios químicos (denominadas postralacionales)que pueden modificar las propiedades delos nucleosomas que las contienen, el patrón de los tipos de histonas, junto a sus modificaciones ,se denomina código histonas ,este código varia en cada célula y se considera responsable de la manera como se empaqueta en DNA ,de forma que quedan accesibles a las moléculas reguladoras que determinan la expresión genética y otras funciones del genoma.

Durante el ciclo celular los cromosomas pasan atraves de una serie de fases ordenadas de condensación y descondesacion ,pero incluso cuando los cromosomas están en su estado de mayor descondesacion, el DNA empaquetado en la cromatina se mantiene en un grado de empaquetamiento sustancialmente mayor de lo que tendría lugar en su forma nativa de doble hélice en ausencia de proteína, además las largas hebras de nucleosomas están empaquetada en estructura cromatinica helicoidal secundario ,son gruesas fibras de 30 nm de diámetro ,cilíndricas parecen ser la unidad principal de la organización de la cromatina, al mismo tiempo los solenoides se organizan en forma de bucles o dominios y se acoplan en intervalos de 100 kb, a un conjunto de proteínas no histonas que forman la matriz nuclear .Se a especulado de que los bucleas sean unidades funcionales replicadoras de ADN o de transcripción genética o incluso ambas y que los puntos de acoplamiento de cada bucle están fijados al DNA cromosómico, y así uno de los niveles de control de la expresión genética depende de cómo esta empaquetado el DNA y los genes en los cromosomas se asocian con las proteínas de la cromatida con el fin de observar el andamio proteico subyacente, cuando el DNA es liberado de los cromosomas de esta forma se puede visualizar largos bucles en el DNA y el andamiaje que reproduce el perfil de un cromosoma típico.

Cromosomas mitocondriales

Los genes mitocondriales se heredan exclusivamente por vía materna, las células humanas tienen entre cientos y miles de mitocondrias que contienen pequeñas moléculas de DNA circular, el cromosoma mitocondrial, la molécula de DNA solo tienen 16 kb de largo y codifica solo 37genes.Aunque los productos de estos genes solo realizan su función en la mitocondria, por la inmensa cantidad de proteínas que se encuentra en la mitocondria son productos de genes nucleares .

Organización de genoma humano

Las regiones del genoma con características similares, no están repartidas de manera aleatoria si no estas tienden a agruparse, están organización funcional del genoma se correlaciona perfectamente con su organización estructural, el significado de esta organización funcional no es una colección aleatoria de tipos de genes y otras secuencias de DNA. Algunas regiones cromosómicas, tienen un elevado contenido de genes, mientras otro lo tiene bajo, ciertas secuencias son típicas en las diferentes estructuras del cromosoma humano. Las anomalías de los cromosomas se presentan ser más graves clínicamente más en regiones cromosómicas ricas en genes que en las regiones o partes de los genomas pobres en genes.

Como resultados del conocimiento del proyecto del genoma humano, esta claro que La organización del DNA es más complejo de lo que parece, de los 3,000 millones de pares de base del DNA existente en el genoma, realmente solo el 1,5% codifica proteínas y tan solo el 5% contiene elementos reguladores que influyen o determinan la expresión genética en el desarrollo de los diferentes tejidos. Alrededor de la mitad de la longitud total del genoma se compone del DNA de copia simple o única ,este DNA su secuencia de nucleótidos esta representada una sola vez o como muchos algunas veces, el resto del genoma consiste en varias clases de DNA repetitivo incluyendo DNA con secuencias de nucleótidos repetidas, ya sea en en forma indentica o con unas pocas variaciones en el genoma.

La mayoría de los genes (aunque no todos) de los 25,000 que existen el genoma están representados por DNA de copia única, mientras que las secuencias de la fracción del DNA repetitivo contribuyen a mantener la estructura cromosómica y son una fuente importante de variación entre los diferentes individuos.

Secuencias de DNA de copia única

El DNA de copia única constituye al menos la mitad del DNA del genoma, pero su función sigue siendo un misterio ya que las secuencias que realmente codifican las proteínas constituyen a una pequeña proporción de todo el DNA de copia única. La mayor parte del DNA de copia única se encuentran en tramos cortos, entre mezclados con miembros varias familias de DNA repetitivo.

Secuencia de DNA repetitivo

Una característica distintiva útil del consiste en determinar si las secuencias repetidas están agrupadas en una o unas pocas se hallan dispersas por el genoma, mezcladas con secuencias de copia única a lo largo del cromosoma. Se estima que las secuencias repetidas agrupadas constituyen entre un 10 o 15 % del genoma humano, que forman conjuntos de varias repeticiones cortas organizadas en tándem y ordenadas en una sucesión de la cabeza y cola. Los diferentes tipos de estas repeticiones en tándem se llaman DNA satélites, por que muchas de las familias originales de repeticiones en tándem fueron purificadas por centrifugado y separación del resto del genoma como fracciones de DNA, las familias del DNA en tándem varia con respecto a su localizaciones en el genoma, su longitud total de su forma de tándem y de las unidades de repetición que integran su formación, en general las formaciones satélite pueden extender varios millones de pares de bases o mas, y constituye a varias unidades de porcentaje del contenido de DNA de un cromosoma humano.

Muchas secuencias de satélite son importantes como herramientas moleculares que han revolución la citogénica clínica ya que son reconocidas fácilmente, algunas secuencias satélites se basan en repeticiones de secuencia corta,(como los pentanucleotidos).En las regiones heterocromaticas proximal de los brazos largos de los cromosomas 1,9 y 16 ,y en casi todos los brazos largos del cromosoma Y. Otros DNA satélite se basa en repetición básicas mas largas, por ejemplo la familia del DNA satélite alfa esta compuesto por formación en tándem de copias diferentes de una unidad de aproximadamente 171 pares de bases que se encuentran en el

centromero de cada cromosoma humano una estructura clave para la inserción de los cromosomas en los microtubulos del huso mitótico durante la división celular, además esta familia de repetición desempeña un papel en la función del centromero, asegurando una adecuada segregación cromosómica en la mitosis y meiosis.

Además existe otro grupo de DNA repetitivo en el genoma que se compone de secuencias relacionadas dispersas por el genoma(repetitivos dispersos), Entre estas esta la familia Alu, los miembros de esta familia tienen una longitud de 300 pares de bases y presentan secuencias de DNA parecidas, son un millón de miembros en la familia Alu en el genoma y constituyen un 10% del DNA humano ,sin embargo en algunas regiones del genoma integran un porcentaje mayor del DNA.

Una segunda familia del DNA repetitivo y disperso en la familia de elementos nucleares entremezclados largos (LINE), estos LINE son secuencias repetitivas largas que se encuentran en alrededor de 850,000 copias por genoma y constituyen el 20% de este ,en algunas zonas del genomas están llenas de este y en otras hay muy pocas

DNA repetitivo y enfermedad

Las familias de repetición tienen una gran importancia medica, tanto las secuencias Ali como las LINE han sido implicadas en la causa de mutaciones en enfermedades hereditarias, al menos unas cuantas de la familia LINE y Ali generan copias de si mismas que pueden integrarse en cualquier genoma ,causando en ocasiones inactividad por inserción en un gen medicamente importante,

Hoy en la actualidad se desconoce la frecuencia de los eventos de este tipo que causan enfermedades genéticas en humanos, pero se supone que esto ocurre de 1 de cada 500 mutaciones, además los eventos de recombinación aberrante entre diferentes repeticiones LINE y Alu pueden ser causantes de algunas de estas enfermedades genéticas.

Una clase adicional importante de ADN repetitivo es la constituida por secuencias que están duplicadas en un grado extraordinariamente elevado de conservación, y se sitúan en muchas localizaciones diferentes alrededor del genoma. Las duplicaciones que afectan a segmentos sustanciales de un cromosoma (duplicaciones segmentarias), esta pueden abarcar cientos de pares de kilobases constituyendo al menos el 5% del genoma. Cuando las regiones duplicadas contienen genes, los reagrupamientos genómicos que afectan la secuencia duplicada puede dar delecion de la región existente entre las copias, lo que causa una enfermedad, y además los reagrupamientos entre distintos segmentos del genoma constituyen una fuente de variación significada entre las personas respecto al numero de copias de estas secuencias de DNA.

División Celular

Existen 2 tipos de división celular: mitosis y la meiosis:

La mitosis es la división de las células somáticas gracias ala cual el cuerpo crece, se diferencia y lleva acabo la regeneración tisular, la división mitótica se da lugar en 2 células hijas, cada una con los mismos cromosomas y genes de los de la célula originaria. Pueden producirse docenas o incluso centenares de mitosis sucesivas en la línea de células somáticas. La meiosis solo se produce en la célula de la línea germinal, esta ocasiona la formación de células reproductoras (gametos),cada uno con solo 23 cromosomas, de cada clase de autosomas un X y un Y, por lo tanto, mientras las células somáticas tienen el complemento diploideo o 2n, (46 cromosomas) los gametos tienen el complemento haploide o n( 23 cromosomas)

Por error en la división celular se producen anomalías en el numero de cromosomas o en su estructura tanto en las células somáticas como en células de línea germinal.

Ciclo celular

El ser humano comienza la vida como un ovulo fecundado (cigoto),una célula diploide de la que deriva todas las células del cuerpo(alrededor de 100 billones) a través de una serie de centenares de mitosis, la mitosis es crucial para el crecimiento y la diferenciación, existe un periodo de entre 2 mitosis sucesivas llamadas interface y es en la que la célula pasa la mayor parte del ciclo vital, después de la mitosis la célula entra ala fase G1(no hay síntesis de DNA),algunas células atraviesan esta fase en cuestión de horas, otras permanecen días o años.

Aun no se conoce por completo el mecanismo que controla el progreso del ciclo celular, se sabe que están gobernadas por una serie de puntos de control que determinan la cronología de los pasos de la mitosis, además estos puntos vigilan y comprueban la precisión de la síntesis del DNA, así como también como el ensamblaje de la red de microtubulos que permiten el fácil movimiento de los cromosomas, si se detecta daño en el genoma, estos controles mitóticos detienen el progreso del ciclo celular hasta que se repare, y si el daño es excesivo, la célula recibe la instrucción de morir por muerte celular programada(apoptosis).

Durante la fase G1,cada célula contiene una copia diploide del genoma, después de la fase G continua con la fase S(se tiene lugar la síntesis del DNA),en esta etapa cada cromosoma, que durante la etapa G1 una molécula de DNA se replica y se convierte en un cromosoma bipartido esta compuesto de 2 cromatidas hermanas, cada una contiene una copia idéntica de la molécula lineal de DNA, los extremos de cada cromosoma (cromatide) están formados de telomeros, compuestos por secuencias de DNA especializados en asegurar la integridad del cromosoma durante la división celular, el mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas requiere de la enzima telomerasa, que garantiza que la síntesis de DNA incluye los extremos finales de cada cromosoma, en la ausencia de la telomerasa, los extremos de los cromosomas se hacen cada vez mas cortos, lo que da lugar a muerte celular. Las 2 cromatides hermanas están

físicamente unidas al centromero, esta es una región del DNA que se asocia con una serie de proteínas para formar el cinetocoro.

Esta estructura sirve para acoplar cada cromosoma a los microtubulos del huso mitótico y gobernar los movimientos cromosómicos durante la mitosis, la síntesis de DNA durante la fase S no esta sincronizada en todos los cromosomas ni en un mismo cromosoma, sino que a lo largo de cada cromosoma comienza en cientos y miles de sitios, denominado orígenes de replicación de DNA, cada segmento cromosómico individual tiene su tiempo de replicación característico durante las 6 a 8 horas durante la fases S.

Al final de la fase S ,el contenido de DNA de las células se ha duplicado y ahora la célula contiene 2 copias del genoma diploide. Después de esta fase, la célula entra a una breve etapa denominada G2 .Durante este ciclo se produce ácidos ribonucleicos y proteínas, y la célula va creciendo para finalmente doblar su masa total antes de la siguiente mitosis. La etapa G2 termina cuando la célula entra ala mitosis, empieza cuando los cromosomas comienzan a condesarse y se hace visible en el microscopio.

Las fases G1, S y G2 constituyen la interfase. En células humanas típicas, las 3 fases duran de 16 y 24 horas, mientras la mitosis dura 1 o 2 horas, pero existe una gran variación en la duración del ciclo celular que oscilan unas pocas horas en células en rápida división, como la dermis o la mucosa intestinal, y varios meses en otras células.

Mitosis

Durante la fase mitótica del ciclo celular se entra un juego de elaboración para asegurarse que cada célula hija reciba un juego completo de la información genética, esto se consigue mediante un mecanismo que distribuye una cromatide década cromosoma en cada célula hija, el proceso de distribuir una copia de cada cromosoma a cada célula hija se denomina segregación cromosómica ,este permite el crecimiento celular normal se ilustra con la observación de muchos tumores se caracteriza por un estado de desequilibrio genético resultante de errores mitóticos en la distribución de células hijas.

La mitosis se distingue por 5 etapas:

Profase: Etapa inicial de la mitosis y se caracteriza por la condensación gradual de los cromosomas y comienza la formación del huso mitótico, un par de centros de organización de microtubulos llamados centrosomas forman focos de los que irradian microtubulos, los centrosomas se mueven gradualmente lacia los polos de la célula.

Prometafase: La célula entra a esta fase cuando se rompe la membrana nuclear, lo que permite que los cromosomas se dispersen por la célula y acoplarse, mediante sus cinetocoros a los microtubulos del huso mitótico, los cromosomas empiezan a moverse hacia un punto situado a medio camino entre los polos del huso ,en un proceso denominado reunión, y los cromosomas continúan condesándose.

Metafase: Los cromosomas alcanza su máxima condensación, se disponen en el plano ecuatorial de la célula, equilibradas por las idénticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de cada cromosoma por lo microtubulos que surgen de los polos de huso.

Anafase: Comienza de manera abrupta cuando los cromosomas se separan por su centromero, la cromatidas hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos independientes que se mueven a los polos opuestos de la célula.

Telofase: Los cromosomas comienzan a descondesarse a partir de su estado altamente condesado, se empieza a formar la membrana nuclear alrededor de cada núcleo hijo y cada núcleo vuelve de forma gradual a su estado interface.

Al completarse el proceso de división celular el citoplasma se escinde por un proceso denominado citocinesis, que comienza cuando los cromosomas se acercan a los polos de huso, existe una diferencia importante entre una célula que entra en mitosis y otra que acaba de completar el proceso, cada uno de los cromosomas de la célula original en G2 tienen un par de cromatidas, mientras que los cromosomas de las células hijas alcanza a su vez la fase S de su siguiente ciclo celular, por lo tanto todo el proceso de la mitosis asegura la duplicación y distribución ordenada de genoma atreves de sucesivas divisiones celulares.

Cariotipo humano

Los cromosomas condesados de una célula humana en división pueden analizarse con facilidad en interface y prometafase, en estas etapas los cromosomas son visibles al microscopio en una extensión cromosómica y se puede observar que cada cromosoma se compone de sus cromatidas hermanas unidas por centriolos, La mayoría de los cromosoma se pueden distinguirse no solo por su longuitud,si no también por la localización de su centromero, este presenta una constricción primaria(estrechamiento de las cromatidas hermanas debido ala formación del cinetocoro,el centromero es una marcador citogenetico reconocible que divide el cromosoma en dos brazos:Un brazo corto denominado p(petit) y un brazo largo o q, los 24 tipos de cromosomas(22 autosomas X y Y)pueden ser identificado individualmente mediante técnicas citogenéticas y moleculares actual.

Aunque los expertos pueden analizar los cromosomas en metafase directamente al microscopio, un procedimiento de cortar los cromosomas de una microfotografía y ordenarlos en parejas en

una clasificación estándar, el conjunto complejo se denomina cariotipo, este termino hace referencia ala serie cromosómica estándar de un individuo.

Al contrario de lo observado en preparación con tinción de microscopio o en fotografía, los cromosomas de las células vivas son estructuras fluidas y dinámicas, durante la mitosis la cromatina de cada cromosoma en interface se condesa en forma sustancial. En la profase, cuando los cromosomas se hacen visibles al microscopio óptico el cromosoma1 se ha condesado hasta una longitud total de cerca de 50 um

Cuando los cromosomas alcanzan su máxima condensación en la metafase, su DNA ocupa la diezmilésima parte de su estado complementario extendido, cuando los cromosomas son preparados para observar sus bandas se puede reconocer hasta 1000 o mas bandas citogenéticas que contiene 50 o mas genes, tras la metafase, a medida que los cromosomas se descondesa y vuelven a su estado relajado como cromatina en el núcleo interfacito para comenzar de nuevo el ciclo.

Meiosis

Tipo de división celular por la que las células diploides dan lugar a gametos haploides, es un tipo de división celular especifico en células germinales. La meiosis consiste en una ronda de síntesis de DNA seguidas de 2 rondas de segregación cromosómica y división celular, las células de la línea germinal sufre mitosis, los espermatocitos y ovocitos primarios, derivan del cigoto por una larga serie de mitosis entes de de entraren mitosis.

Los gametos masculinos y femeninos se diferencian aun ritmo diferente, aunque su secuencia de acometimientos es igual su cronología es distinta.

Las 2 divisiones meioticas se denominan meiosis 1 y meiosis 2:

La primera conocida como división reduccional ya que en esta se reduce el numero de cromosomas de diploides a haploides por el apareamiento de los homólogos en profase y su segregación a diferentes células en la anafase de la meiosis 1, la meiosis 1 es notable debido ala etapa que se produce recombinaciones genéticas (entrecruzamientos meioticos) también en este proceso se intercambia segmentos homologo del DNA entre cromátidas no hermanas de las parejas de cromosomas homólogos lo que permite que ninguno de los gametos sea idéntico a otro. Este proceso es fundamental para el proceso de mapeo de genes responsables de trastornos hereditarios, la combinación que implica el proceso de de entrelazamiento físico entre los cromosomas homólogos durante la meiosis1, si no se produce una apropiada recombinación puede aparecer errores en la segregación de los cromosomas en meiosis 1,causante de anomalías genéticas como síndrome de Down.

La meiosis 2 se produce tras la primera sin que haya replicación de DNA, como en la mitosis, los cromosomas se separan y una cromatida de cada cromosoma pasa cada célula hija.

Primera división meiotica (meiosis 1)

Profase 1: Son varias etapas en lasque los cromosomas se van condesando, haciéndose cortos y gruesos.

Leptoteno: Los cromosomas que se replicaron en la fase S se hacen visibles como finos filamentos que empiezan a condesarse.

Cigoteno: Los cromosomas homólogos comienzan a emparejarse a lo largo de su longitud, el proceso de emparejamiento o sinapsis es en general preciso y alinea las secuencias de DNA en el cromosoma.

Paquiteno: En esta base los cromosomas se enrollan de manera estrecha, las sinapsis se completa cada par homologo aparece con un bivalente, en esta etapa también se produce el entrecruzamiento meiotico.

Diploteno: Después de la recombinación desparecen los sinaptonemico y los 2 componentes de cada bivalente se separan uno del otro y por último los 2 homólogos de cada bivalente permanecen unidos en puntos llamados quiasma (cruces).

Diacinesis: Etapa en que los cromosomas alcanzan su máxima condensación.

Metafase 1: Esta empieza cuando desparece la membrana nuclear, se forma un huso y los cromosomas apareados se alinean en planos ecuatoriales, con su centromero orientado en polos diferentes.

Anafase 1: Los 2 miembros de cada bivalente se separan y sus respectivos centromeros con su cromatida hermana dirigidas a los polos opuestos de la célula (Disyucion), y así el numero de cromosomas se reduce ala mitad y cada célula resultante bivalente se reparten en forma independiente unos de otros, de manera que los conjuntos maternos y paternos originales se distribuyen en combinaciones aleatorias.

EL numero de combinaciones de los 23 pares de cromosomas puede estar presente en los gametos mas de 8 millones, de hecho las variaciones en el material genético que se transmite de padres a hijos es mayor al debido al proceso entrecruzamiento, por resultado de este proceso las cromosomas contiene segmentos derivados de ambos de cada par de los progenitores.

En la división celular pueden producirse muchos errores, algunos se dan en una parada meiotica con muerte celular, mientras otras son causadas por alteraciones en la agregación de los cromosomas en la anafase.

Telofase 1:2 conjuntos haploiedes de cromosomas se hallan en los polos opuestos de la célula.

Citocinesis

Después de la telofase 1 la célula se divide en 2 células hijas haploides y entran ala interface meiotica, en la espermatogenesis, el citoplasma se divide partes casi iguales entre 2 células hijas, pero en la ovogénesis un producto recibe casi todo el citoplasma, mientras que el otro se convierte en el primer corpúsculo polar. Al contario de la mitosis, la interfaces breve y comienza con la meiosis 2.

Segunda división meiotica ( meiosis 2)

Esta es similar a una mitosis normal excepto que el número de cromosomas de las células que entran ala meiosis 2 es haploide, y da como resultado 4 células haploides, cada una con 23 cromosomas. Y cada cromosoma paterno y materno de un par homologo se segrega aleatoriamente a cada célula hija en la meiosis1.

Gametogénesis y fecundación humana

La células germinales humanas primordiales se reconocen ala cuarta semana de desarrollo, fuera del embrión, desde allí empiezan a migrar en la sexta semana, alas crestas genitales, y se asocian con células somáticas para formar las gónadas primarias, que con el tiempo se diferencia en testículos o ovarios dependiendo de la constitución cromosómica (XY o XX).

Tanto en la espermatogenesis como en la ovogénesis se requiere meiosis, pero presentan diferentes procesos y cronologías que tener consecuencias clínicas y genéticas para la descendencia .

La meiosis femenina comienza durante la vida fetal incipiente en un numero limitado de células en la meiosis masculina se inicia de manera continua en muchas células de una población celular durante la vida del varón .

En las sucesivas etapas de la meiosis en la mujer se produce en el ovario fetal, en el ovocito cuando se acerca la ovulación y después de la fecundación, el material testicular del hombre es más fácil de conseguir, ya que en la evaluación de varones en clínicas de infertilidad se incluye la biopsia testicular.

Espermatogenesis

Los espermatozoides se forman en los túbulos semiesféricos de los testículos una vez cuando alcanzan la madurez sexual, los túbulos revestidos de con espermatogonias, estas células se desarrollan a partir de células germinales primordiales mediante una larga serie de mitosis, el ultimo tipo de células de desarrollo es el espermatocito primario que sufre meiosis 1 para formar 2 espermatocitos secundarios haploides, los espermatocitos secundarios entran rápidamente en la meiosis 2, cada2 forman un espermatides que se diferencia sin dividir mas el espermatozoide, este proceso dura 64 días, el numero de espermatozoides es alrededor de 200 millones por eyaculación, y estos requieren de cientos de mitosis sucesivas.

Ovogenesis

Esta se concentra en el periodo de desarrollo prenatal, los óvulos se desarrollan de ovogenias estas son células de la corteza ovárica que descienden de las células germinales primitiva por una serie de 20 mitosis. Cada ovogenio ocupa el centro de un folículo en desarrollo, hacia el tercer mes de gestación, las ovogonias del embrión han comenzado a desarrollarse como ovocitos primarios, la mayoría ya han entrado en profase de la meiosis 1.El proceso de ovogénesis no esta sincronizado, de manera que el ovario fetal coexiste estandios y tardíos .En el momento del nacimiento hay millones de ovocitos, pero la mayoría se degeneran y unos 400, son expulsados en la ovulación, al nacer todos los ovocitos primarios han alcanzado la profase y los que no se van degenerado permanecen en esta etapa hasta años ,hasta que se inicia la ovulación como parte del ciclo menstrual de la mujer.Después de que la mujer alcanza la madurez sexual, los folículos crecen y maduran y unos pocos son expulsados con la ovolucion, cada ovocito completa la meiosis 1 con rapidez antes de la ovulación, dividiéndose en forma que una célula se convierta en el ovocito secundario, que contiene la mayor parte del citoplasma con sus organelos y otras se convierten en corpúsculos polares, la meiosis 2 comienza inmediatamente y sigue hasta la etapa de metafase durante la ovulación, pero solo se completa si se produce fecundación.

Fecundación

Estas se producen en las trompas de Falopio en las 24 horas siguientes ala ovulación, aun que exista grandes cantidad de espermatozoides, la penetración de un solo ovulo desencadena una serie de de acontecimientos bioquímicos que impiden la entrada de espermatozoide.

La fecundación es seguida por la finalización de la meiosis2 con la formación del segundo corpúsculo polar, los cromosomas de ovulo fecundado y de los espermatozoides se convierten en pronucleos cada uno con una membrana celular. Los cromosomas del cigoto diploide se replican por la fecundación, y el cigoto se divide en por mitosis para formar 2 células hijas diploides, esta mitosis es la primera de una serie de divisiones que inician el proceso de desarrollo embrionario.

Importancia medica de la mitosis y la meiosis

Estas son importante por que garantizan la constancia de números de cromosomas de una célula a su progenie, y de una generación siguiente, estos procesos son importantes se basa en los errores de la división celular que provoca la formación de un individuo o línea celular con un numero anómalo de cromosomas y con una cantidad anómala de material genético.

Genoma humano: estructura y función de los genes

SE estipula que el genoma tiene alrededor de 25,000 genes, pero esta cifra solo indica la complejidad que alcanza la decodificación de esta información genética, este número parece insuficiente para explicar la compleja función de los genes.

En primero muchos genes pueden producir múltiples proteínas distintas no solo una, estas facilitan una amplificación sustancial de la información contenida en el genoma. En segundo, las proteínas individuales no actúan por si mismas, si no que establecen complejas redes funcionales en las que participan muchas proteínas distintas que responden de una manera coordinada frente a numerosas señales genéticas, además la naturaleza combinatoria de las redes de genes que generan una diversidad incluso mayor que en las posibles funciones celulares.

Los genes se localizan en todo el genoma, pero tiende a agruparse en algunas regiones y cromosomas, mientras que son realmente escasos en otras regiones. Estos genes no están distribuidos aleatoriamente en el cromosoma si no que se localizan predominante en 2 regiones cromosómicas en las que la densidad de gen por cada 10 kilo bases, algunos de estos genes se organizan en familias de genes relacionados, otras regiones contienen pocos genes, y hay incluso regiones llamadas desiertos de genes en las que solo existe 1 millón o mas pares de bases sin que hayan detectado genes conocidos.

En lo que se refiere a los genes localizados en los autosomas, cada en posee 2 copias, una en el cromosoma heredado por la madre y una por el padre, ambas copias presentan expresiones y generan un producto.

El dogma central: DNA-RNA-PROTEINA

Como lo e mencionado antes la información genética esta contenida en el DNA de los cromosomas, en el núcleo celular. Pero la síntesis de proteína la que se utiliza la información codificada en el DNA para la especificación de las funciones celulares, esta tiene lugar en el citoplasma. Este comportamiento refleja de que el organismo humano es eucariota, ya que las células humanas tienen núcleo, estos núcleos contiene el DNA que son separados del citoplasma por una membrana nuclear. Lo opuesto son los organismo procariotas como las bacterias intestinales (Escherichia coli) el DNA no esta contenido en un núcleo debido ala compartimentazacion de las células eucariotas, la transferencia de información del núcleo al citoplasma es un proceso muy complejo que a sido el centro de atención para biólogos moleculares y celulares.

El enlace molecular ente estos 2 tipos de información relacionados es el acido ribonucleico (RNA), la estructura química del RNA es similar ala del DNA, excepto de que cada nucleótido de tiene un

azúcar de ribosa en lugar de desoxirribosa; además el uracilo remplaza ala timina como una pirimidinas del RNA.

Otra diferencia del DNA al RNA, es que el RNA que existe en la mayoría de los organismos es una molécula de una sola cadena, y el DNA es una doble hélice.

Las relaciones de información entre el DNA, el RNA y las proteínas están entremezcladas: el DNA genómico dirige la síntesis y el RNA la síntesis y la secuencia de pilipeptidos, así mismo, existen proteínas implicadas en la síntesis y metabolismo del DNA y del RNA, este flujo de información se llama dogma central.

La información genética se almacena en el DNA del genoma mediante códigos(código genético) en el las secuencias de bases adyacentes determinan extremo la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado.

Primero se sintetiza RNA a partir de la plantilla de DNA mediante el proceso de transcripción, el RNA portador de la información codificada en forma de RNA mensajero (mRNA), es entonces que el transportador desde el núcleo al citoplasma, en del que la secuencia del RNA es decodificada, para determinar la secuencia de aminoácidos de la proteína que se están sintetizando. El proceso de traducción ocurre en los ribosomas, estos son unos organelos citoplasmáticos con puntos de unión para todas las moléculas que interactúen, incluyendo el RNA,involucrado en la síntesis de proteína, los mismo ribosomas están compuestos de muchas proteínas estructurales diferentes asociadas con un tipo de RNA conocido como RNA ribosómico(rRNA) la traducción requiere de un tercer RNA, es conocido como RNA de transferencia(tRNA), este proporciona los enlaces moleculares entre el código contenido en las secuencias bases del mRNA y la secuencia de aminoácidos de la proteína. Debido al flujo interdependiente de información que implica el dogma central, la genética molecular puede investigar a cualquier nivel de información (DNA,RNA o proteínas) .

Estructuras y organización de los genes

De manera simple un gen se resume como un segmento de moléculas de DNA que contiene códigos para la secuencia de aminoácidos en una cadena de polipeptidos, sin embargo esta descripción es inadecuada para los genes del genoma humano, debido a que existen pocos genes que sean secuencias codificadas continuas, la gran cantidad de genes esta interrumpidos por secuencias no codificadas llamados intrones, estos se transcriben inicialmente a RNA en el núcleo pero no se presentan en el mRNA en el citoplasma, por lo tanto la información de las secuencias intronicas no están representadas en el producto proteico final . Los intrones alterados o con secuencia codificada o exones, son lo que al final codifican la secuencia de aminoácidos de la proteína, también ciertas secuencias flaqueantes que contiene la región 5 y 3 no traducida, algunos pocos genes del genoma humano carecen de intros, la mayoría contienen uno y generalmente varios, también en muchos genes la longitud acumulada de los intrones representan

un proporción mucho mayor de la longitud total del gen constituido por exones. Mientras que otros genes solo tienen pares de kilobases de longitud, otros se extienden a lo largo de cientos de de pares de kilobase y existen otros genes excepcionalmente largos, como el gen la distrofia ligado al cromosomas con mas de 2 millones de pares de base (2,000 kilobases) de los cuales menos del 1% son exones codificados.

Características estructurales de un gen humano típico

Un gen no solo incluye las secuencias codificadas si no otras secuencias de nucleótidos adyacente necesarias para la expresión adecuada del gen, es decir para la producción de una molécula normal de nRNA en cantidad suficiente, en el lugar adecuado y en el momento preciso durante el desarrollo o ciclo celular.

Las secuencias de nucleótidos adyacentes aportan señales moleculares de inicio y terminación en la síntesis de mRNA transcrito en el gen, en el extremo 5 del gen se encuentra la región del promotor, que incluye secuencias responsables del inicio adecuado de la transcripción. En la región 5 hay varios elementos de DNA cuya secuencia se conserva en muchos genes diferentes, esta conservación junto con estudios funcionales sobreexpresión genética, indica que estas secuencias desempeñan un papel importante en la regulación genética, en cada tejido concreto solo se expresa un subgrupo de genes del genoma, existen varios tipos de promotores en el genoma humano, con propiedades reguladores diferentes estas especifican los modelo de desarrollo, y así como los niveles de expresión de un gen concreto en los tejidos y células.

Las funciones de los elementos promotores conservados se exponen con mayor detalle en el apartado, tanto los promotores como otros elementos reguladores(localizada en los extremos 5 o 3 de un gen) puede ser sitios de mutaciones en enfermedades genéticas que pueden interferir con la expresión normal de un gen. Estos elementos reguladores, incluido los pontenciadores, los silenciadores y la región de control de locus.

Algunos de estos elementos se sitúan a una distancia significativa de la porción codificadora del gen, lo que refuerza el concepto de que el ambiente en el que residen los genes es un elemento importante en su evolución y regulación, al tiempo en que algunos casos se pueden explicar el tipo de mutación que puede interferir con su expresión y función normal, mediante el análisis comparativo de de muchos miles de genes que están siendo estudiados hoy en día por el proyecto de genoma humano, se están identificando los elementos genómicos adicionales importantes, y se busca las funciones que tienen en el cuerpo humano.

En el extremo 3 de un gen se encuentra una región no traducida que contiene una señal para añadir secuencias de residuos de adenosina Aunque, en general se acepta estas secuencias reguladoras tan cercanas son parte de lo que se denomina gen ,las dimensiones precisas de cualquier gen serán inciertas hasta que sean completamente caracterizadas las funciones potenciales de la secuencia mas alejadas.

Familias de genes

Muchos genes pertenecen a familias de secuencias de DNA estrechamente relacionadas, que se reconocen debidos ala similitud de las secuencias de nucleótidos de los mismos genes o de las secuencias de aminoácidos de los polipépticos codificados.

Los miembros de 2 de estas familias de genes se localizan en una pequeña región del cromosoma e ilustra diversas características que define las familias de genes en general. Una de esta familias es pequeña pero medicamente importantes, ya que esta compuestas por los genes que codifican las cadenas de proteínas de hemoglobina, los grupos de genes alfa y beta-globinas en los cromosomas 16 y 11,estas parecen haber originado por duplicación de un gen precursor primitiva de hace 500 millones de años.

Estos 2 grupos contienen genes que codifican cadenas de globinas relacionadas que se expresan en diferentes etapas del desarrollo desde embrión al adulto. Los genes de cada grupo tienen secuencias mas similares entre si que entre cada uno los del otro grupo, por lo que se cree que cada a evolucionado mediante una serie de duplicaciones génicas secuenciales a lo largo de los últimos 100 años. Los patrones exón-intron de los genes de la lobinas parecen haber sido extremadamente conservados durante la evolución, cada uno de los enes funcionales de la globina tiene 2 intrones en una localización similar, aun que las secuencias intronicas han acumulado muchos mas cambios nucleótidos a lo largo del tiempo que las secuelas codificadas de cada gen.

La familia de genes OR ,existe al menos 350 genes OR funcionales en el genoma y estos son responsables del sentido del olfato, que puede reconocer y diferenciar miles de compuestos químicos estructuralmente diversos. Los genes OR se localizan en todo el genoma y en casi todos los cromosomas ,aun que mas de la mitad se sitúan en el cromosoma 11,incluyendo los miembros de dicha familia localizados en los conjuntos de los genes de la beta-globina.

La familia de los genes OR forman parte realmente de una súper familia de genes mucho mayor que codifican una gran variedad de los que se han denominado receptores con acoplamiento a proteína que abarca todo el espesor de la membrana y muestran un elevado grado de conservación, su presencia es clave para la función de un repertorio de receptores distintos.

Seudogenes

Las secuencias de DNA que muestran una gran similitud con genes conocidos per que carecen de función se llama seudogenes.Existen miles de pseudogenes relacionados con numerosos genes y familias de genes distintos. Los pseodugenes están distribuidos por todo el genoma y son de 2 tipos, procesados y no procesados.

Los no procesados son producto intermedio la evolución y presentan genes muertos que en algún momento fueron funcionales pero que en la actualidad son vestigios, tras haber sido inactivos por mutación en las secuencias de codificación y regulación

Los procesados son seudogenos que se han formado atreves de mutación sino de un proceso llamado retrotransposición que conlleva transcripción general de una copia de DNA a partir del mRNA y finalmente la reintegración de estas copias de DNA originadas a partir del mRNA procesados, carecen de intrones y no necesariamente se localizan en el mismo cromosoma y que su gen progenitor, que es precisamente lo que suele ocurrir. En muchas familias de genes el numero de seudoenes es igual o superior al de enes funcionales.

Genes RNA no codificados

No todos los genes del genoma humano codifican proteínas, por ejemplo: el cromosoma 11 presenta además de sus 1300 genes codificados de proteínas alrededor de 200 genes de RNA no codificado cuyo producto final no es una proteína, aunque las funciones de estos no están detallados, algunos de ellos implican en la regulación de otros genes, mientras que en otros casos desempeñan funciones estructurales en diversos procesos nucleares y citoplasmicos.

Una clase importante de genes RNA no codificados es la constituida por los genes micro RNA (miRNA) de los que hay 250 en el genoma humano.

Fundamentos de la expresión génica

El inicio de un transcriptor de un gen se encuentra bajo la influencia de promotores y por otros elementos reguladores, así como otras proteínas especificas llamadas factores de transcripción, que interactúan con secuencias especificas de esa regiones y determinan el patrón espacial y temporal de la expresión del gen.

La transcripción de un gen inicia lugar de inicio de de la trascripción en el DNA cromosómico en la región 5 pero no traducida, inmediatamente hacia arriba de las secuencias codificadas, después continua a lo largo del cromosoma hasta un lugar situado desde millones de pares de bases, atravez de de intrones y exones y mas allá casi al final una secuencia codificante,

Tras una modificación en los extremos 5 y 3 del transcrito primario de RNA, las porciones corresponden a los intrones son separados y el segmento correspondientes a los axones son empalmados unos de otros.Despues del ensamblaje del RNA, el Mrna resultante es transportado del núcleo al citoplasma, donde el mRNA es finalmente traducido ala secuencia de aminoácidos de polipetidos codificado.

Transcripción

Las transcripciones de los genes que codifica proteínas mediante la RNA polimerasa 2, se inicia hacia arriba de la primera secuencia codificante, en el lugar de inicio de la transcripción, el punto que se corresponde con el extremo 5, del producto final de RNA., la síntesis de transcrito primario del RNA se desarrolla en sentido 5´ a 3´., mientras la cadena del gen esta siendo transcrito sirve de plantilla para el RNA se lee en sentido 3´a 5´ con respecto ala dirección de eje de desoxirribosa fosfodiester. Debido a que el RNA sintetizado se corresponde, tanto en polaridad como en secuencia de base, ala cadena 5´a 3´ del DNA, esta cadena no transcrita de DNA es denominada

algunas veces DNA codificante o con sentido y la cadena de DNA 3´a 5 no codificadas o antisentido.La trascripción continua atreves de intrones y exones de gen, mas allá de la posición en el cromosoma que corresponde al extremo 3´ del mRNA maduro.

La transcrito primario de RNA es procesada añadiendo una estructura química llamada caperuza al extremo 5´del RNA y cortando el extremo 3´en un punto especifico hacia abajo del final de la información codificada. A este corte le sigue la adición de una cola poli-A en el extremo 3´del RNA lo que parece incrementar la estabilidad de RNA poliadenilacion especificada por la secuencia AAUAAA, que en general se encuentra en la porción 3´no traducida del transcrito de RNA, todas estas modificaciones postrascripcionales tienen lugar en el núcleo, así como también el proceso desensamblaje del RNA, del RNA del todo procesado, denominado mRNA es finalmente transportado al citoplasma, donde ocurre la traducción.

Traducción y código genético

La clave para la traducción es un código que relaciones aminoácidos específicos con combinaciones de 3 bases configuradas en el mRNA, cada serie de 3 bases constituye un codón, que es especifico para cada aminoácido. En teoría las posibles variaciones en el orden de bases a lo largo de una cadena polinunucletida casi infinitas, existen 4 posibilidades(A, T,C o G) ,para 3 bases hay 64 combinaciones posibles de tripletes. Estos 64 condos constituyen el código genético.

Debido a que solo existen 20 aminoácidos y 64 condos posibles, la mayoría de los aminoácidos están especificados más de un condo, es decir el código es degenerado. <la leucina y la arginina están especificadas por un solo 6 condos cada uno, solo la metiotina el trifostato están especificados por un solo condo.3 de los condos se denominan codones de terminación, por estos indican el final de la traducción del mRNA en ese punto.

La traducción de un mRNA procesados se inicia siempre en un codón de metionina, la metionina es el primer aminoácido codificado de cada cadena de polipeptidica, aun que generalmente es eliminada antes de que se complete la síntesis de la proteína. El condo de metionina establece el marco de lectura del mRNA, cada codón que le sigue se lee por turno para establecer la secuencia de aminoácidos de la proteína.

Los enlaces moleculares entre los condos y aminoácidos son establecidos por moléculas de tRNA, en cada tRNA existe un lugar determinado donde se forma un anticodon de 3 bases complementarias con un codón determinado del mRNA. El enlace del codón y el anticodon, lleva el aminoácido apropiado a la siguiente posición en el ribosoma para su incorporación, mediante el establecimiento de un enlace peptidico con el extremo carboxilo de la cadena `polipeptica en formación. El ribosoma se desliza entonces lo largo del mRNA, exponiendo el siguiente condo para que sea reconocida por otro tRNA con el siguiente aminoácido, de esta forma las proteínas sintetizan desde el amino-terminal hasta el carboxilo terminal, que corresponde ala traducción del mRNA en dirección 5´a 3´

Procesamiento pos traducción

Muchas proteínas sufren grandes modificaciones pos traducción, las cadenas de polipéptidos que constituyen el producto primario de de la traducción se pliega y forma enlaces para formar una estructura tridimensional determinada por su propia secuencia de aminoácidos. Estas pueden combinarse en 2 o mas cadenas polipeptidos, producto del mismo o otros genes, para formar un complejo proteico completo. Los productos proteicos pueden ser modificados químicamente, estas modificaciones pueden tener una influencia significativa respecto ala función o la abundancia de la proteína modificada, otras modificaciones pueden implicar la participación de la proteína para eliminar determinadas secuencias amino-terminales que han servido para dirigirla a su localización correcta dentro de la célula.

Transcripción del genoma mitocondrial

El genoma mitocondrial presenta un sistema de distinto de transcripción y de síntesis de proteína, para transcribir el genoma mitocondrial se utiliza una RNA polimerasa especializada que contiene 2 secuencias de promotor relacionado, una para cada cadena del genoma circular. Cadena se transcribe en su totalidad y los transcritos mitocondriales son procesados después para generar los diferentes mRNA, tRNA y Rrna mitocondriales individuales.

La expresión génica en acción: el en de la β-globina

EL flujo de esbozado localizado en la sección anterior se aprecia mejor, el gen de β-globina se transcribe desde el centromero hacia el telomero, pero esta orientación es diferente en otros genes y depende de cual sea la cadena codificada.

La secuencia de DNA necesaria para la transcripción de la β-globina se localiza en el promotor, a unos 200 pares de bases arriba del lugar de inicio de transcripción. La secuencia completa de 2,0 kb en el cromosoma 11 incluyen el gen de β-globina este nucleótido solo representa el 0000067% del genoma humano. La características estructurales mas importantes de la β-globina son los elementos de la secuencia conservadora del promotor, los limites entre iones y exones, los sitios de corte y empalme del RNA , los codones de iniciación y terminación y la señal de poliadenilacion,en todos estos lugares se conocen mutaciones causadas por el defecto del gen de la β-globina.

Inicio de la transcripción

El promotor del gen β-globina como otros promotores, se compone de elementos funcionales cortos que se cree interactúan con proteínas especificas llamadas factores de transcripción, regulan la transcripción como el gen β-globina estas proteínas que restringen la expresión de las células eritroides (donde se produce la hemoglobina. Así mismo la caja TATA es una importante

secuencia promotora.es una región rica en adeninas y timinas estas se sitúan a unos 25-30 pares de bases hacia arriba del sitio de inicio de transcripción. El gen de la β-globina esta aproximadamente 50 pares de bases en sitio de inicio de la traducción, además en este en hay 50 pares de bases de la secuencia que se transcriben pero no se traducen. En otros genes en la región 5´trascrita pero no traducida (UTR 5´) puede se mas larga y puede hallarse interrumpida por uno o mas intrones.

Una segunda región conservada llamada caja CAT, esta situada una cuantas docenas de pares de bases mas arriba, en esta se producen mutaciones, tanto inducidas de forma experimental como natural, estas mutaciones provocan fuerte reducción del nivel de transcripción, esta transcripción es importante para la expresión génica normal.

No en todos los promotores genéticos contiene estos elementos descritos. Los enes que se expresan de forma constitutiva en la mayoría de tejidos, con frecuencia carecen de las cajas TATA y CAT, los promotores de muchos genes de mantenimiento suelen contener un elevado proporción de citosinas y guaninas,en comparación con el DNA que les rodea, estos promotores ricos en CG se suelen localizar en regiones del genoma llamados islas CG(o CpG), se cree que algunos de los elementos de las secuencias ricas de CG sirven para enlaces para determinados factores de trascripción. Las islas CpG también son importantes ya que tiene el objetivo de modificar el DN mediante la adición de un grupo de metilo a uno de los carbones existentes en lacitosina.

La metilacion de las islas CpG se asocian a una represión de la transcripción génica, este tipo de inactivación génica se observa en muchos tumores malignos y es característico de algunos eventos importantes en el desarrollo. Además de las secuencias que componen el promotor. Existen otros elementos de la secuencias que pueden cambiar la forma sustancial la eficacias de la transcripción, los elementos mejor caracterizados de estas secuencias se llaman potenciadores, estos son elementos se la secuencia que pueden actuar a cierta distancia de un gen. Al contrario de los promotores , los potenciadores y se localizan en 5 o 3 del lugar de inicio de transcripción

Los elementos potenciadores funcionan solo en ciertos tipos de células y están implicadas en el establecimiento de la especifidad tisular o nivel de expresión de los genes,cordinado con uno o varios factores de trascripción, el gen de la β-globina tiene varios potenciadores específicos de tejido, dentro del gen y la región colindantes, la interacción de los potenciadores mas una proteína especifica incrementan los niveles de transcripción.

La expresión normal del gen β-globina durante el desarrollo embrionario necesita la participación de secuencias alejadas, llamada regio de control de locus (LCR) esta esta localizada arriba del gen de la E-globina estos son necesarios para establecer el contexto apropiada en la cromatina pata un elevado nivel de expresión, las mutaciones que alteran las secuencias potenciadoras o RLC interfieren y impiden la expresión del gen β-globina.

Procesado del RNA atreves de corte y empalme (splicing)

En el trascrito primario del RNA del gen de β-globina contiene 2 exones, de cerca de 100 y 850 pares de bases, que son eliminadas atreves de cortes y empalmes (splicing),este proceso de corte y empalme del RNA es exacto y muy eficiente, el 95% de los trascritos de β-globina son ensamblados para producir mRNA funcional de globina, las reacciones de corte y empalme son dirigidas por secuencias especificas de RNA en los 2 extremos,5 y 3 de los intrones.

La secuencia 5 se compone de 9 nucleótidos, de los cuales 2 son virtualmente invariables en los lugares de corte y empalme de los diferentes genes, y la secuencia 3 se compone de una docena de nucleótidos, de los cuales 2 ,los AG localizados en el 5 del limites intron/exón, son obligados para el corte y empalme y son independientes del marco de lectura de un mRNA especifico.

En la medicina la importancia del ensamblaje del RNA es que las mutaciones en las secuencias conservadas de los limites intron/exón suele dañar el proceso de corte y empalme de RNA,lo que ocasiona una reducción en la cantidad de mRNA de la β-globina maduro y normal, las mutaciones en los dinucletidos GT y AG eliminan de forma invariable el proceso de corte y empalme normal de intrones que contiene la mutación.

Ensamblaje alternativo

En el transcrito primario pude seguir múltiples vías alternativas de empalme ,dando lugar ala síntesis de numerosos mRNA relacionados pero distintos, cada uno de los cuales puede ser traducido posteriormente para generar producto proteico diferente, Al menos la tercera parte de todos los genomas presentan un corte y empalme alternativo, y en promedio hay unos 2 o 3 trascritos alternos, lo que amplia de manera importante la información en el genoma humano, hay por encima de la correspondientes alos 25,000genes que se estiman que existen.

Poliadenilacion

El mRNA de β-globina madura contiene cerca de 130 pares de bases de materia no traducidos en la región 3, entre el codón de terminación y sitio de inicio y el sitio de inicio de la cola prolia-A,al igual que otros genes ocurre la incisión del extremo 3 y la edición de la cola poli-A están controladas por la secuencia AAUAAA de unos 20 pares de pares situadas antes del sitio de poliadenilacion.

Las mutaciones en esta señal de poliadenilacion en pacientes con β-talasemia, estos documentan la importancia de esta señal para le correcta escisión en 3 y poliadenilacion. La UTR 3 no traducida de algunos genes pueden ser bastantes largas, otros gene3s tienen varios lugares de poliadenilacion alternativos y, si la selección actúa en su contra, puede influir en la estabilidad del mRNA resultante, y por lo tanto , en el nivel estable de cada mRNA.

Regulación de los genes y modificación en la actividad del genoma

La activación o represión de un gen concreto en un tejido o en un momento importante durante el desarrollo implica generalmente modificaciones en el control de transcripción, debidas a la combinación de factores específicos de la transcripción y ala presencia de otras proteínas que

presentan interacción con los mecanismos reguladores de los genes en respuesta a factores o estímulos del desarrollo, topológicos o ambientales.

Diversidad de los receptores de las inmunoglobulina y del receptor de los linfocitos T

Los anticuerpos son inmunoglobinas que se generan en respuesta a un estimulo provocado por un antígeno extraño, y puede reconocer dicho antígeno para eliminar atreves de la unión al mismo. Hay varias enfermedades genéticas que se deben ala deficiencia de inmunoglobulina, pero el sentido principal de las inmunoglobinas en la perspectiva del genoma es de mostrar propiedades especificas, la capacidad de reorganizar en células somaticas,mediante la cual cortan y pegan secuencias de DNA en las células precursoras linfocitarias, de manera que dan lugar a un reagrupamiento de los genes de la inmunoglobina de las células somáticas con aparición de diversidad.

Se a estimado que el ser humano genera un repertorio aproximado 10,000000000 de anticuerpos diferentes aunque el genoma está constituido únicamente 6,000 millones de bases de DNA, esta disparidad se ha explicado por la demostración de los anticuerpos son codificados en las líneas celular germinal por un pequeño número de genes que, durante el desarrollo de los linfocitos B,sufren un proceso especifico de reagrupamiento somático y de mutación somática con generación de una enorme diversidad..

Las moléculas de inmunoglobulina están constituidas por 4 cadenas polipeticas 2 cadenas pesadas (H,heavy) idénticas y 2 cadenas ligeras (L,light) también indenticas.Cada cadena H y L de una proteína de inmunoglobulina está constituida por 2 segmentos la regiones constante(C) y variable(V), la región constante determina la clase de molécula de inmunoglobulina(M,G,A,E o D) y su secuencia de aminoácidos se mantiene relativamente conservada entre las inmunoglobulinas de la misma clase, por lo contrario la secuencia de aminoácidos de la región V muestra una gran variación entre los diferentes anticuerpos. Las regiones V de las cadenas H y I forman zonas de unión al antígeno y determinan la especificad de los cuerpos.

En el genoma humano no existen genes completos para las cadenas H y L de inmunoglobulina, en vez de eso las cadenas H y L están codificadas por múltiples genes separados de forma amplia de kilobases en el DNA de las células germinales ,en el cromosoma hay aproximadamente 30 genes que codifican los segmentos constantes de cada tipo de inmunoglobulina, en total los conjuntos de genes relacionados con las cadenas H y L de las inmunoglobulina abarca muchos millones de pares de bases en el genoma, durante la diferenciación de las células productoras de anticuerpos, el DNA de los loci corresponde a las inmunoglobulinas debe ser reagrupadas para generar las cadenas H y L funcionales ,en los que se refiere al locus de las cadenas H,se crea un gen para la región variable completa atreves de la producción y las segmentaciones en el DNA de doble cadena con conexión en los extremos libres de los segmentos de DNA, lo que da lugar ala yuxtaposición de uno de los segmentos V con uno de los segmentos D , y asu vez el segmento D se une a las regiones J con delecion del DNA genómico que queda en la zona intermedia, después de este segmento reagrupado presentan transcripción y según el mecanismo habitual son eliminados,

mediante losa mecanismos habituales de corte y empalme del RNA,las secuencias existentes entre el exón de fusión VDJ recién formado y los segmentos C,con formación de un nRSA maduro para la traducción en una cadena H especifica. Los loci de la cadena ligera sufren un proceso similar de reagrupamiento del DNA antes de la transcripción.

La diversidad adicional de los anticuerpos se debe a las deleciones causadas por las uniones imprecisas de los segmentos de los genes durante el proceso de reagrupación somática. Las inserciones en la zona de unión se puede producir cuando los nucleótidos son insertados en la zona de religadura,la perdida o la ganancia de unos pocos nucleótidos dan lugar a cambios de marco que codifican aminoácidos distintos en el gen que muestra el reagrupamiento final, una vez que se tiene lugar la estimulación antigénica, los linfocitos B que producen anticuerpos con una cierta afinidad por un antígeno concreto son estimulados para presentar proliferación y sufren frecuentes mutaciones puntuales en las secuencias codificantes reagrupadas, esta Tasa de mutación espontaneas es sorprendentemente elevada, entre 100 y 1000 veces mayor que la tasa de mutación promedio existentente en otras áreas del genoma.

Estas mutaciones espontaneas pueden modificarse la secuencia de aminoácidos en la región variable de las moléculas de anticuerpos y constituyen un mecanismo de ajuste fino para incrementar la afinidad del cuerpo, la diversidad proporcionada por la combinación de cadenas H y L diferentes, los reagrupamientos del DNA que unen entre si diferentes segmentos de genes V,D y J de las células germinales la imprecisión en la unión de los segmentos de genes VDJ, y finalmente la mutación somática de la variable son todos ellos mecanismos importantes para explicar el incremento del repertorio potencial de las especificadas de los anticuerpos.

El mecanismo de reagrupamiento somático es común en otro grupo de una súper familia de los genes de inmunoglobulina, el receptor de linfocitos T (TCR), el TCR es una glucoproteina de gran transmembrana de gran variabilidad su función es el reconocimiento antigénico y yen la función de los linfocitos T, el TCR tiene una estructura similar ala de un molécula de inmunoglobulina, todas Las cadenas muestran secciones constantes y variables, y las secciones variables son generadas por un rico surtido de segmentos de V,D y J de la misma manera que en los genes de inmunoglobulina ,la recombinación de múltiples elementos de las células germinales , la imprecisión de las cortes y empalmes y la posibilidad de diversas combinaciones de cadenas incrementan la diversidad en la expresión del gen TCR,pero a diferencia de lo que ocurre en las inmunoglobulinas ,la producción de los TCR no llevan ninguna mutación somática .

El reagrupamiento somático solo tiene lugar en el grupo de genes de las inmunoglobulinas y del TCR en los linfocitos B y T.

Exclusión alelica

Este proceso consiste en que los 2 alelos de los loci autosomicos reciben un tratamiento distinto y cuyo fundamento se desconoce, al tiempo la mayor parte de los loci autosomicos se expresan a

partir de ambas copias. En lo que se refiere a alelicas relativas a los loci de los inmunoglobulinas, el TCR y los genes OR, la selección del aleolo que se va a presentar no depende de los progenitores, al igual que ocurre con los genes que sufren una inactivación del cromosoma X en la descendencia femenina, en las diferentes células se pueden expresar de manera indistinta la copia materna o la copia paterna, este hecho de diferenciación alelica de la impronta genómica, en la que la sección del aleolo que va se expresado esta determinado únicamente por el origen paterno del mismo,

Variaciones de la expresión génica y su importancia en medicina

La expresión regulada de los 25,000 genes que se estima están codificadas en el genoma humano implica una compleja serie de interrelaciones entre diferentes niveles de control ,incluida la dosis génica apropiada ,la estructura de los genes ,la trascripción ,la estabilidad del mRNA, la traducción, el procesamiento proteico y la degradación proteica, con respecto a algunos genes las fluctuaciones en el producto génico potencial ,debidas a variaciones heredadas de la estructura del gen o cambios inducidos por factores no genéticos ,como dietas o ambientes .

En lo que se refiere a otros genes los cambios de niveles de expresión pueden tener consecuencias clínicas importantes, lo que demuestra la importancia de estos productos génicos en determinadas vías metabolicas, la naturaleza de la variación heredada de la estructura funcional de los cromosomas y los genes, así como la influencia de esta variación en la expresión de rasgos específicos es la verdadera esencia de la genética médica y molecula