genetica de poblaciones prof. rafael blanco, programa de genetica humana, icbm, facultad de...
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GENETICA DE
POBLACIONES
Prof. Rafael Blanco, Programa de Genetica Humana, ICBM, Facultad de Medicina, U. de Chile
La mantención de la
variabilidad genética en
poblaciones mendelianas.
¿Qué estudia la Genética de
Poblaciones?
¿A qué se debe que los seres
humanos sean
individualmente
considerados únicos y, sin
embargo, se puedan agrupar
en poblaciones distintas?
¿Cómo se originó esta
variabilidad? ¿Es estable o cambia con el
tiempo? ¿Qué mecanismos la
mantienen? ¿Qué consecuencias ha tenido
la evolución cultural sobre la
evolución biológica humana?
“La mantención de la
variabilidad genética en
poblaciones mendelianas”
TEMA CENTRAL
Factores que cambian las frecuencias
génicas en las poblaciones
Deriva Deriva genéticagenética
MigraciMigraciónón
MutacióMutaciónn
Selección Selección NaturalNatural
AGENTES EVOLUTIVOS
Mutación Migración Selección
Procesos sistemáticos ( es predecible la magnitud y dirección de los cambios en la frecuencia genica que introducen en las poblaciones mendelianas)
Deriva genética Endogamia o consanguinidad
Procesos dispersivos (su acción es predecible en magnitud pero no en direccionalidad)
MUTACION
Cambio estable en el material genético.
Fuente última de variación genética. Genera variación de novo.
Es aleatorio (independiente, no dirigida) de la función del gen.
La tasa de mutación es de 1 en 10 -5 cuando muta un alelo de cada millón de alelos en una generación.
Las tasas de mutación espontáneas son muy bajas, y por ello no pueden producir cambios de frecuencias (por generación) rápidos en las poblaciones.
Las mutaciones más frecuentes –un 80% del total de las
mutaciones a nivel de DNA- son las causadas por adición o
deleción de pares de bases.
El hecho de añadir o sustraer una base puede producir –si
cae en la región codificada de un gen- un corrimiento en la
pauta de lectura por tripletes. Este desplazamiento
provocará cambios que se traducirán en la codificación de
una proteína distinta y a ello se debe el efecto deletéreo de
muchas mutaciones.
Se estima que la media de la tasa de mutación por nucleótido
en humanos es de 2.5 x 10-8 o de unas 175 mutaciones por
genoma diploide y por generación.
Las tasas de mutación debidas a elementos debidas a
elementos transponibles son aproximadamente dos ordenes
de magnitud más elevadas que las producidas por otros
mecanismos.
Las mutaciones a nivel cromosómico pueden
afectar tanto a fragmentos de cromosomas,
como a cromosomas enteros. Estas
mutaciones suelen producirse durante la
división celular e implican reordenaciones del
material ya existente.
Estas mutaciones a nivel cromosómico pueden ser :
:: Mutaciones Estructurales : Afectan a la estructura o forma de un cromosoma en particular.
:: Mutaciones Numéricas : Afectan al número total de cromosomas que forman parte de un individuo.
MUTACIONES A NIVEL DE DNAErrores en el proceso de replicación o
reparación
MUTACION DE TRANSICION MUTACION DE TRANSVERSION
Si dos alelos A y a están en Eq H-W, pero en
una determinada generación en individuos Aa
el gen “A” muta a “a” dichos individuos sólo
producirán gametos “a”.
En la generación subsiguiente habrá
aumentado la proporción de individuos Aa y aa
y disminuido los AA.
Pero este cambio será insignificante o nulo
si la mutación tiene lugar en un solo
individuo de la población, ya que la
mutación tiene una probabilidad
infinitamente pequeña de sobrevivir, a
menos que la mutación signifique ventajas
selectivas considerables y la población sea
pequeña.
Cada acontecimiento mutacional
vuelve a repetirse con una frecuencia
“” determinada promoviendo una
presión de mutación sobre la
estabilidad del reservorio génico.
Mutaciones Recurrentes
Po = Frecuencia de alelo A en la generación inicial.
A. Go = frecuencia A = po
A a
Frecuencia de A(p) disminuirá en la cantidad p = po
B. G1 = Frecuencia A =
p1 = po – p p2 = po (1-) (1-)
p1 = po – po p2 = po (1-)2
p1 = po (1-) pn = po (1-µ)n
p2 = p1 (1-) qn = 1 - po (1-)n
Ej : p (A) = 0.430 q (a) = 0.570 Tasa de mutación = 0.00001
p3 = 0.430 (1-0.00001)3 = 0.430 x 0.99995 = 0.429
q3 = 1-0.429 = 0.571.
Así se puede llegar a calcular que para
una tasa 1.10-5 y frecuencia po de A =
0.96 se requerirán 69000 generaciones
para que disminuya en ¼ (p=0.24) y
casi medio millón de generaciones
(483.000) para que la frecuencia
original de 0.96 cambie a 0.007, es
decir, para alcanzar una situación
próxima a la sustitución de un alelo por
otro.
La enorme cantidad de generaciones requeridas
nos indica la escasa incidencia que guarda la
mutación en el cambio de las frecuencias génicas
en las poblaciones mendelianas.
Tasa v (a A) Adición de A en vq ( p) A a (q) v Substracción de A en (1-q)
p = 1-q (1-q) = vq – q = vq = vq + uq = q (+v) v q = p = + v + v
Mutaciones Reversibles
Cuando las adiciones igualen a las
sustracciones, las frecuencias génicas estarán
en equilibrio bajo las presiones de mutación
recurrente y reversible.
A esta conservación de las variaciones y
diferencias individualmente favorables y a la
destrucción de las que son perjudiciales, la
he llamado selección natural o supervivencia
de los más aptos.
Charles Darwin
Selección Natural
Como nacen muchos más individuos que los que tienen posibilidad de sobrevivir y, por lo tanto,
como hay una lucha por la existencia que se repite constantemente, se deduce que todo ser, por
poco que varíe de un modo que le sea provechosos, tendrá una mayor probabilidad de sobrevivir
bajo las complejas y a veces cambiantes condiciones de vida, viéndose así seleccionado por la
naturaleza. En razón del fuerte principio de la herencia, toda variedad seleccionada tenderá a
propagar su nueva forma modificada” (Darwin, Origin of Species, Introducción).
Para DARWIN y sus continuadores, la selección natural era
un aspecto de la mortalidad diferencial, y según este
concepto, se destacaba el valor de vida o muerte que
pueden tener los distintos caracteres en la lucha por la
existencia.
Para la teoría moderna, el concepto de selección denota la reproducción
diferencial y determinista (no fortuita) de diferentes genotipos.
En ésta intervienen : viabilidad, longevidad, fecundidad, vagilidad
diferencial,( diferente capacidad de migración) y diferente aptitud para el
apareamiento,
Según el grado de ploidía de los organismos considerados la selección
puede ser :
Selección gamética : referida a gametos y organismos haploides.
Selección cigótica : referida a organismos diploides.
Según la relación de dominancia de los alelos considerados la selección puede ser :
Selección contra dominantes : conduce a la desaparición del alelo en cuestión.
Selección contra recesivos : disminuye la frecuencia del alelo a una velocidad cada vez
menor.
Selección favorable a heterocigotos : que conduce a un polimorfismo equilibrado.
Existen dos mecanismos principales a través de
los cuales algunos tipos genéticos pueden dejar
más (o menos) descendientes que otros tipos.
1° Un individuo puede dejar un mayor número de descendientes porque
es más capaz de resistir una condición medioambiental adversa y así
sobrevivir hasta la vida adulta o hasta la madurez sexual. En este
caso el efecto se manifiesta a través de una “sobrevida” diferencial
(o bien una mortalidad diferencial) de los otros tipos genéticos.
2° Puede haber diferencias en el número de descendientes,
esto es una fertilidad diferencial. Ambos mecanismos,
sobrevida y fertilidad diferencial deben ser tomados en
cuenta ya que, el número de descendientes depende de
ambos.
Es importante recordar que, la
sobrevivencia y la fertilidad se miden en
relación a un mediombiente específicos.
Hay que tener en cuenta que la selección actúa sobre los fenotipos y no
directamente sobre los genes.
Esto implica que los genes mutantes recesivos no estén expuestos a la
selección hasta que sus frecuencias sean suficientemente altas en la
población como para que se produzcan homozigotos.
Supongamos que de tres posibles genotipos, AA, Aa, aa,
en el que A es el dominante, los individuos homocigotos
recesivos produzcan menos descendencia que los
individuos poseedores de los otros genotipos.
La eficancia darwiniana o valor adaptativo
es una medida del éxito reproductivo
El valor adaptativo se simboliza por W y como es un valor relativo al
genotipo más favorable se le da un valor de W=1; a los restantes se les
expresa como fracciones decimales de ese patrón. Resulta claro que
los genotipos de menor valor adaptativo habrán sido afectados por una
presión de selección, que se mide por el coeficiente s de selección.
•Selección en contra del homocigoto recesivo: un locus con dos alelos, A y a
Genotipo Total
AA Aa aa
Frec.genotípica
p2 2pq q2 1
Efi caciabiológica (W)
wAA
1wAa
1waa
1-s
Prop. trasselección
p2 2pq q2(1-s) 1-sq2 = w
Frec.genotípicastras selección
p2/ w 2pq/ w q2(1-s)/ w 1
Genotipo Total
AA Aa aa
Frec.genotípica
p2 2pq q2 1
Efi caciabiológica (W)
wAA
1wAa
1waa
1-s
Prop. trasselección
p2 2pq q2(1-s) 1-sq2 = w
Frec.genotípicastras selección
p2/ w 2pq/ w q2(1-s)/ w 1
s = coeficiente selección
El valor de s para este caso puede variar desde 0 hasta 1.
Cuando s vale 0, es porque el recesivo homocigoto no
ofrece ninguna desventaja selectiva, mientras que cuando
s vale 1, significa que el homocigota recesivo es letal.
Los distintos genotipos poseen distinto valor adaptativo en
determinadas condiciones del medio, se producirán cambios
en la composición génica de la población involucrada
mientras persista la misma presión de selección.
La anemia falciforme es bastante
frecuente en algunas regiones de Africa
y Asia donde la malaria es endémica.
Las hemoglobinas son de las proteínas más
comunes en el cuerpo, alrededor de un kilogramo
de hemoglobina (alrededor del 98%) como
hemoglobina A, un tetrámero, que consta de dos
cadenas polipeptídicas α y dos β; codificadas por
diferentes loci.
La cadena β de la hemoglobina consta de 146
aminoácidos. La única diferencia entre individuos
normales y pacientes con anemia falciforme es que
la β normal tiene ácido glutámico en la posición
seis, mientras que la β falciforme tiene valina en
esta posición.
El ácido glutámico (Glu) está codificado por
cualquiera de los codones GAA y GAG,
mientras que la valina (Val) está codificada
por cualquiera de los cuatro codones, GUU,
GUC, GUA o GUG.
Por lo tanto, una mutación que cambia la
segunda A en una U en el triplete que
codifica para el ácido glutámico originará un
triplete que codifique para la valina, siendo
así responsable de la anemia falciforme.
Esta diferencia aparentemente trivial
tiene serias consecuencias sobre la
salud: alrededor de 100.000 personas
mueren cada año en el mundo debido a
que son homocigotos para el alelo
falciforme.
La condición anémica de los pacientes falciformes
se debe a las propiedades de la valina y el ácido
glutámico. Las proteínas tienen configuraciones
plegadas con algunos aminoácidos situados en el
interior de la molécula y otros hacia el exterior. El
ácido glutámico (exterior)es un aminoácido
hidrófilo pero la valina es un aminoácido
hidrófobo.
Cuando en la 6ª posición de la cadena β está
presente una valina , la solubilidad de la
hemoglobina disminuye considerablemente, al
menos bajo condiciones de baja presión de
oxígeno. En los estrechos capilares sanguíneos
la hemoglobina falciforme tiende a cristalizar y
los glóbulos rojos de la sangre a romperse y se
produce una severa anemia. Los individuos
homocigotos para el alelo falciforme
normalmente mueren antes de la edad adulta.
La resistencia de los heterocigotos a la malaria deriva de
que producen ambas formas de hemoglobina, normal y
falciforme. La hemoglobina normal les permite funcionar
normalmente, aunque tienden a mostrar fatiga más
fácilmente cuando hacen ejercicios violentos. Por otra
parte, los glóbulos rojos de la sangre que contienen
hemoglobina falciforme tienden a romperse.
En consecuencia, el parásito de la malaria,
que se multiplica en los glóbulos rojos y se
alimenta de la hemoglobina, encuentra un
ambiente mucho menos favorable en los
individuos que contienen hemoglobina
falciforme que en aquellos que sólo tienen
hemoglobina normal. De ahí la menor
incidencia de la malaria entre los primeros.
Genotipo Total
AA Aa aa
Frec.genotípica
p2 2pq q2 1
Efi caciabiológica (W)
wAA
1-s1
wAa
1waa
1-s2
Prop. trasselección
p2(1-s1) 2pq q2(1-s2) 1-s1p2-s2q
2 = w
Frec.genotípicastras selección
p2(1-s1)/ w 2pq/ w q2(1-s2)/ w 1
Genotipo Total
AA Aa aa
Frec.genotípica
p2 2pq q2 1
Efi caciabiológica (W)
wAA
1-s1
wAa
1waa
1-s2
Prop. trasselección
p2(1-s1) 2pq q2(1-s2) 1-s1p2-s2q
2 = w
Frec.genotípicastras selección
p2(1-s1)/ w 2pq/ w q2(1-s2)/ w 1
•Selección a favor del heterocigoto
GenotipoFrec Obs
adultos
Frec Esp
H-WO/E
Eficacia relativa
SS 29 187.4 0.155 0.14
SA 2993 2672.4 1.12 1.00
AA 9365 9527.2 0.983 0.88
Total 12 387 12 387
Estimación de eficacia a partir de desvíos del equilibrio de Hardy Weinberg
Eficacia SS 0.155 / 1.12 = 0.14
SA 1.12 / 1.12 = 1.00
AA 0.983 / 1.12 = 0.88
La selección natural:
-El proceso de selecciónSelección fenotípica (causa)Selección genotípica (efecto)
Selección fenotípica
XX
Selección genotípica
AA Aa aa
0
0,5
0
0,5
Tipos de Selección Tipos de Selección fenotípicafenotípica
La selección natural es un proceso poblacional
propuesto inicialmente por Darwin, y luego
retomado por la Teoría Sintética como el
mecanismo evolutivo más importante.
La selección natural explica la adaptación, pero
no necesariamente conduce a ella.
Hay evidencias empíricas que demuestran que
la selección es un proceso importante
actuando a nivel de las poblaciones.
Su importancia relativa depende de su balance
con otras fuerzas como la deriva genética y el
flujo génico.
EN RESUMEN...
El flujo génico o migración es el proceso de
transferencia de genes de una población a otra, o
entre dos o más poblaciones, e implica la dispersión
de nuevas variantes genéticas entre poblaciones
diferentes.
Las migraciones son movimientos que realizan los
individuos de una población fuera del área
geográfica que ocupan habitualmente. Se
donomina emigración a la salida de individuos de
una población e inmigración a la llegada de
individuos provenientes de poblaciones vecinas.
MIGRACION
Estos se pueden estimar comparando las
frecuencias genéticas de las poblaciones
ancestrales, con aquella que resulta de la
mezcla entre ellas (miscegenación).
Tasa de migración (número de
migrantes).
Frecuencias alélicas de las dos
poblaciones.
Tamaño de la población receptora.
Sus efectos sobre las frecuencias alélicas dependen de :
Características Biológicas
Norte Grande
Norte
Chico
Zona
Urbana
Central
RuralSur Austral
Orígen Etnico Multirracial Trirracial Birracial Birracial Birracial Birracial
Minorías Aborígenes
Importante No hay No hay No hay Abundante Escasa
Minorías Europeas
Escasa Escasa Escasa No hay Escasa Importante
Miscegenación Baja Baja Alta Baja Baja Alta
Consanguinidad ExomaníaPoca Endogamía
Mayor Endogamía
Alta Endogamía
Migración Inmigración Emigración Inmigración Emigración Emigración Inmigración
DIVERSIDAD GENETICA DE CHILE
SISTEMA MAPUCHES ESPAÑOLAS MIXTA CHILENA
Haptoglobina (Hp) 34 800 319
Nº 1 0.7500 0.4115 0.5642
Nº2 0.2500 0.5885 0.4356
Esterasa D (EsD). 51 867 300
Nº 1 0.8200 0.9020 0.8232
Nº 2 0.1800 0.0980 0.1766
ABO Nº 148 20.000 321
IA 0.0180 0.2864 0.1824
IB 0.0000 0.0670 0.0698
I 0.9820 0.6465 0.7477
FRECUENCIAS GENICAS ACUTALES DE LA POBLACION MIXTA CHILENA Y DOS POSIBLES POBLACIONES ANCESTRALES PARA TRES
MARCADORES GENETICOS
AA A
AAA
aa
Población I Población II
Generación I(GO
)
Generación II(Gn
)
Generación III(Gn + m)
pA=0,80
qa=0,20
pA=0,70
qa=0,30
pA=0,70
qa=0,30
pA=0,70
qa=0,30
pA=0,70
qa=0,30
pA=0,60
qa=0,40
M = 0,1 (Inmigrantes)1-M = 0,9 (Nativos)
AAA A
AAaa
a
Migración de
Individuos Aa y
aa
AAA
AA
AAa
a
A AA
AA
a aaa
a
AA
A
A
A Aa
a
a
AA A
AA
aa
aa
Mutación A a
Migración: movimiento de individuos entre poblaciones
-Si las poblaciones difieren en frecuencias alélicas, la migración puede producir cambios importantes en las frecuencias alélicas
-El movimiento de genes de una población a otra se denomina flujo genético
- Los cambios en frecuencias alélicas son proporcionales a las diferencias de frecuencia entre la población donadora y receptora y a la tasa de migración
qt+1 = mq’ + (1-m)qt
q = m(q’ - qt)Donadora Receptora
m
qtq’
m = Tasa de migración por generaciónq’ = Frecuencia alelo a en problación donadoraqt = Frecuencia alelo a en problación receptora en generación t
m1-m
t+1
Se denomina Oscilación Deriva Genética a
fluctuaciones de las frecuencias genicas a
través de las generaciones, en poblaciones
de tamaño finito, producidas por el simple
azar
DERIVA GENICA
En 1921 Hagedoorn y Hagedoorn
observaron que en una población el número
de individuos destinados potencialmente a
ser los progenitores de una nueva
generación es por lo general menor al
tamaño efectivo poblacional.
Concluyeron que algunos genes se pierden
al azar como consecuencia de este hecho
originando una reducción de la variabilidad
genética potencial (muestreo gamético)
Se la considera como un factor que reduce la
variación genética. Su efecto depende del
tamaño efectivo poblacional.
La deriva genética es un proceso al azar que
puede expresarse de dos maneras.
a) Diferencias entre generaciones
sucesivas en una población observada en
el tiempo
b) Diferencias entre grupos de poblaciones
contemporáneas y relacionadas.
La pregunta obvia es si algún fenómeno
genético observado en la naturaleza ha
sucedido fundamentalmente debido a Deriva
genética. Solo si no existen pruebas
alternativas la deriva puede constituir una
explicación razonable.
Un ejemplo a menudo citado de este
fenómeno en poblaciones humanas concierne
a los habitantes de las islas PINGELAP, un
pequeño grupo de islas del Pacífico, ubicados
en la micronesia.
Esta isla a fines del siglo XVIII, fue azotada por un
tifón de enormes proporciones, a consecuencia
del cual sobrevivieron alrededor de 30 de
individuos, a partir de los cuales se repobló la isla.
Cuatro generaciones después, los habitantes de
esta isla comenzaron a tener síntomas propios de
una enfermedad recesiva conocida como
ACROMATOPSIA, que se caracteriza por extrema
sensibilidad a la luz, visión deteriorada y la
completa imposibilidad de distinguir colores.
La actual población de esta isla alcanza
aproximadamente a 3.000 individuos, de los cuales
5 a 10% de ellos están afectados por esta
enfermedad y alrededor de un 30% son
portadores.
Curiosamente, los individuos de la población actual
son capaces de recordar sus ancestros, entre los
que está un varón sobreviviente al tifón antes
mencionado.
Los científicos creen que esta persona era
portadora de esta enfermedad que se hizo patente
cuando sus descendientes se casaron entre si.
Si la información precedente se analiza en
relación a la frecuencias alélicas del gen de la
ACROMATOPSIA en la población actual :
aa =q2 = 0.05
q = 0.05 0.23
Si suponemos que entre los 30 individuos es
probable que solo uno haya sido heterocigoto
para este alelo de esta patología, ello
significa que:
q =1/60 0.014 en el grupo original.
Nos vemos confrontados a un aumento en la
frecuencia del alelo desde un porcentaje
estimado de 1.4% al 23% actual sin que se
haya detectado una evidente selección para
el rasgo siendo por lo tanto la explicación
más razonable la deriva génica.
Por lo tanto :
Los efectos de la deriva genética serán tanto
más acusados cuanto menor sea el tamaño
efectivo de la población.
Los efectos de la deriva se acusan
especialmente en dos situaciones
particulares :
Efecto fundador : muy pocos individuos
fundan una nueva población.
Cuello de botella : la población queda
reducida transitoriamente a pocos
individuos.
La consanguinidad
:: Aumenta la frecuencia de loci en homocigosis
:: Disminuye la frecuencia de loci en heterocigosis
Por lo tanto la consanguinidad :
Altera el valor adapatativo de los individuos
Alelos diferentes que hay en la generación
i en la población
Pool de gametos de los que se escogerá una
muestra aleatoria para formar la siguiente
generación
Generación 0
Generación 1
Generación
8Muestreo aleatorio
de gametos
Simulación computacional del proceso de deriva genética. Se sigue la frecuencia alélica durante 20 generaciones en una población de tamaño
(a) 2N = 18 y
(b) 2N = 100
El tamaño (o censo) de la población es el
parámetro crucial que determina la intesidad
de la deriva