formulaciÓn de modelos dinÁmicos de distribuciÓn temporal de fÁrmacos en animales de laboratorio...

FORMULACIÓN DE MODELOS DINÁMICOS DE DISTRIBUCIÓN TEMPORAL DE FÁRMACOS

EN ANIMALES DE LABORATORIO Y CONTRASTACIÓN CON DATOS PET

Departamento de Física Atómica, Molecular y Nuclear.

Universidad Complutense de Madrid.

ELENA HERRANZ MUELAS

Trabajo dirigido por:

J.M. Udías, J.L. Herraiz, J.J. Vaquero

Introducción

Tomografía por Emisión de Positrones Técnica no invasiva de imagen molecular in vivo. Imagen funcional

Radiotrazadores marcados con emisores de positrones

Detección de 2 fotones gamma de 511 keV colineales y antiparalelos

Introducción

Adquisiciones estáticas

Adquisiciones dinámicas

Imagen de la distribución del trazador después de un tiempo de captación

Secuencia de adquisiciones contiguas (frames)

Cada frame se reconstruye de forma independiente

Imágenes más ruidosas pero conservan la información temporal

Regiones de Interés (ROIs) sobre la imagen: Curvas Actividad-Tiempo (TAC)

Modelos cinéticos

Introducción

Método de reconstrucción

- Directos o analíticos: Filtered Back Projection (FBP)

Método tradicional para estudios dinámicos: algoritmo rápido, resultados cuantitativos fiables

Calidad de imagen pobre y baja relación señal-ruido

Factores que influyen en la cuantificación de imágenes PET

- Estadístico-Iterativos: Ordered Subset Expectation Maximization (OSEM)

Proporciona mejor resolución y relación señal-ruido que FBP

Su capacidad cuantitativa está puesta en duda

Su aplicación en estudios PET dinámicos es todavía limitada

1) Comprobar mediante simulaciones (entorno controlado) las propiedades cuantitativas de un escáner microPET avanzado (SUINSA/ARGUS) en función del método de reconstrucción empleado

2) Estimar los parámetros de modelos cinéticos a partir de imágenes simuladas y reconstruidas con distintos métodos. Determinar las diferencias y estimar su incertidumbre

3) Aplicación a un caso real: cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Objetivos

1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción

2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos

3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Estructura del trabajo

SIMULADOR PeneloPET

ESCÁNER SIMULADO

SUINSA ARGUS / GE eXplore Vista

RECONSTRUCCIÓN

ALGORITMOS PARÁMETROSCORRECIONES

RANDOMS SCATTER

3D-OSEM 1iteración 25 subsets NO NO

2D-OSEM 2 iteraciones 16 subsets NO NO

FBP Filtro Hanning (frecuencia 0.5) NO NO

SIMULACIONES

TIPO DE ADQUISICION DINÁMICA (20 FRAMES)

RADIOISÓTOPO 18F

VENTANA DE COINCIDENCIA 400-700 keV

TIEMPO SIMULADO 60s / frame 5s / frame

Nº DE CUENTAS TOTALES POR FRAME 9.500.000 800.000

ACTIVIDAD TOTAL alrededor de 290 µCi

% TRUES 81

% RANDOMS 4

% SCATTER 8

Materiales y métodos

Generación de imágenes PET dinámicas mediante simulaciones

Modelo Simulado con PeneloPET: QC-NEMA

21 1

2 2

( ) (4 ) k tk kC t Ca Ca e

k k

1 2

( )( )

dC tk Ca k C t

dt

21

2

( ) k tkC t Ca B e

k

C(t)k1 k2

Cilindro HOT ( 0) 4C t Ca

11

12

0.01 min

0.05 min

k

k

Cilindro COLD( 0) 0C t

11

12

0.05 min

0.01 min

k

k

21 1

2 2

( ) k tk kC t Ca Ca e

k k

Zona Uniforme: 12.4 /Ca cte Ci ml

Tiempo (s)

Cuantificación: Simulaciones 60s

OSEM 3D: 3%OSEM 2D: 2% FBP: 2%

OSEM 3D: 25-75%OSEM 2D: 25-75%FBP: 17-40%

OSEM 3D: 12%OSEM 2D: 8% FBP: 8%

HOT COLD

Desviación respecto al valor teórico

Desviación respecto al valor teórico

Nivel de ruido: Con la apropiada elección del tamaño de la ROI los tres métodos de reconstrucción reproducen adecuadamente los datos simulados

Número de iteraciones: 1 iteracion 25 subiteraciones

Coincidencias aleatorias y dispersadas: No afectan en estas adquisiciones

Cuantificación

Conclusiones (I)

Los tres métodos de reconstrucción estudiados proporcionan resultados cuantitativos válidos en regiones calientes o de elevada actividad con un error máximo del 9% (dado por FBP) en adquisiciones de poca estadística

La cuantificación de regiones inferiores a 4 µCi/ml se desvía respecto al valor real de forma considerable. Estos errores han de ser tenidos en cuenta al analizar los resultados cuantitativos que se obtengan de esas zonas

Por encima de 5 µCi/ml el error de los tres métodos es similar. Esto indica que se podrían cuantificar regiones de relativa baja actividad, de forma aceptable con los tres métodos de reconstrucción

1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D)




Determinación de las constantes cinéticas

Determinación de parámetros: Algoritmo genético

Entrada: tiempo, concentración de actividad en cada cilindro y su error

21 1

2 2


k k

21 1

2 2

( ) k tk kC t Ca Ca e

k k

Modelos a ajustar:

HOT

COLD

Salida: k1, k2

Función a minimizar: 2

22

1

( )Ni i

i i

y y x

Determinación de la incertidumbre de k1 y k2:

- Elipse de confianza a partir del test χ2

- Bootstrapping: subconjuntos de la muestra original

Determinación de las constantes cinéticas

Relación entre el rango de tiempos del estudio y las constantes cinéticas

21 1

2 2


k k

Param (min-1)

Media(min-1)

Desv.(min-1)

Desv. Valor Teórico (%)

k1 4.9E-02 3.8E-02 79

k2 6.59E-02 1.4E-03 20

HOT

Param.(min-1)

Media(min-1)

Desv.(min-1)

Desv. Valor Teórico (%)

k1 (0.01) 8.8E-03 7E-04 13

k2 (0.05) 5,02E-02 2.0E-03 0.4

Determinación de las constantes cinéticas: Simulaciones 60s

COLD

Ajuste considerando sólo errores estadísticos

Ajuste considerando además errores de cuantificación

Efecto de los errores de cuantificación en las constantes cinéticas deducidas

k1=4.85E-02 min-1

k2=9.5E-03 min-1

k1=4.99E-02 min-1

k2=1.01E-02 min-1

ParametroV. teórico

(min-1)V. ajuste

(min-1)

Desv. Valor teórico

(%)/dof

3D-OSEM

k1 5.00E-02 4.85E-02 3.029

k2 1.00E-02 9.5E-03 -5.3

2D-OSEM

k1 5.00E-02 5.44E-02 0.818

k2 1.00E-02 1.24E-02 19

FBP

k1 5.00E-02 5.20E-02 43

k2 1.00E-02 1.11E-02 9

ParametroV.

teórico(min-1)

V. ajuste(min-1)

Desv. Valor teórico

(%)/dof

3D-OSEM

k1 5.00E-02 (4.99±0.07)E-02 -0.20.67

k2 1.00E-02 (1.01±0.04)E-02 1

2D-OSEM

k1 5.00E-02 (5.01 ± 0.04)E-02 0.2

0.88k2 1.000E-02 (1.001 ± 0.015)E-

02 0.1

FBP

k1 5.00E-02 (5.08 ± 0.09)E-02 1.60.5

k2 1.00E-02 (1.04 ±0.05) E-02 4

k1=0.05 min-1, k2=0.01 min-1

Determinación de las constantes cinéticas: Error en los parámetros

Elipse de confianzaIndica bajo una cierta probabilidad la incertidumbre de los parámetros

90% de confianza: χ2 = 1.3 (por grado de libertad, 34 grados de libertad)

Bootstrapping : Intervalo de confianza basado en t Student

media ± /2

St

n

.

90% de confianza y n=8 /2 1.895t

Bootstrapping Elipse de confianza

Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 60s

k deducido/ k verdadero

Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 5s

Bootstrapping Elipse de confianza

k deducido/ k verdadero

Conclusiones (II)

El algoritmo de reconstrucción 3D-OSEM no es inferior que FBP en la estimación cuantitativa de los parámetros de un modelo cinético

El mejor valor de las constantes cinéticas y la estimación más consistente de su incertidumbre se obtienen de las imágenes reconstruidas con 3D-OSEM

Es posible estimar las constantes cinéticas con precisión mejor que el 10%

1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D)




Cuantificación de la función de entrada de un modelo cinético a partir de imágenes PET

Modelos matemáticos que describen la relación entre los datos medidos en la imagen PET y los parámetros fisiológicos que influyen en la fijación y metabolismo del trazador

Modelo de la excreción urinaria de FDG

k1 k2

C1(t) C2(t) C3(t)Sangre Riñón Vejiga

C1(t): concentración de actividad en sangre, función de entrada

C2(t) y C3(t): concentraciones de actividad en riñón y vejiga

CR(t): concentración de actividad en el riñón medido sobre la imagen

k1 y k2: ctes. de transferencia. Fracción de radiotrazador que abandona el compartimento por unidad de tiempo

f: fracción de actividad medida que procede de la sangre

2 22 1 1 2

2 1

( ) ( ) ( )

( ) (1 ) ( ) ( )

k t k to

R

C t k e C t C t e

C t f C t f C t

21 1 2 2

( )( ) ( )

dC tk C t k C t

dt

Método tradicional (Humanos): Cateterismo seguido de muestreo sanguíneo. Procedimiento invasivo

No siempre posible en animales pequeños

Método alternativo: Regiones de Interés (ROIs)

Problemas:

- Pequeño tamaño de los órganos Extremadamente difícil en ratones

- Movimiento del corazón

Determinación de la concentración de actividad en sangre

Adquisición: Ratón 33g, 750uCi. 37 frames

3D-OSEM

FBP

Sangre=Ventrículo Izquierdo - *Miocardio

= 0.3

CAVIDAD VI CAVIDAD VI

MIOCARDIOMIOCARDIO MIOCARDI0MIOCARDI0



3D-OSEM

3D-OSEM

1) ROIs en el corazón

2) ROIs en vena cava

3D-O

SE

MF

BP

FBP

3D-OSEM

FBP

Obtención de los parámetros del modelo

k1 (s-1) k2 (s-1) f X2/dof

3D-OSEM 0.119±0.018 0.118±0.006 0.034±0.005 0.8

FBP 0.158 0.161 0.061 1.8

3D-OSEM FBP

2 22 1 1 2

2 1

( ) ( ) ( )

( ) (1 ) ( ) ( )

k t k to

R

C t k e C t C t e

C t f C t f C t

Obtención de los parámetros del modelo

Conclusiones (III)

La buena resolución y alta sensibilidad alcanzadas con el escáner SUINSA ARGUS junto con el software de reconstrucción 3D-OSEM empleados, permite cuantificar y estimar de forma no invasiva la función de entrada sanguínea a partir de ROIs trazadas en el corazón.

A partir de esta función de entrada sanguínea es posible obtener los parámetros de un modelo cinético.

La pobre resolución del método de reconstrucción FBP no permite obtener funciones de entrada a partir de ROIs en el corazón.

Conclusiones generales

La estimación mediante las elipses de error basadas en el test χ2 proporcionan bandas de error razonables para los parámetros.

En un caso real, el método de 3D-OSEM, por su mejor resolución, permite resolver estructuras más pequeñas que las que se obtienen con FBP y por tanto obtener a partir de la cavidad ventricular izquierda, por primera vez, la función de entrada en pequeños ratones, lo que resulta en una mejor determinación de los parámetros de modelos cinéticos.

El método de reconstrucción 3D-OSEM se muestra más preciso y exacto que FBP. Los parámetros de los modelos puedan estimarse de manera correcta y con incertidumbres inferiores al 10%, incluso con adquisiciones breves, de 5 segundos.

Parte de los resultados que se muestran en este trabajo han sido presentados en el congreso de la European Society for Molecular Imaging, 4th European Molecular Imaging Meeting, Barcelona (27-30 Mayo)

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