Fluido Cerebroespinal (CSF)Fluido Cerebroespinal (CSF)Barrera HematoencefBarrera Hematoencefáálica (BBB)lica (BBB)

Regulación NeuroquímicaINPE 6998

Héctor L.Santiago, Ph.D.

MeningesMeninges

Consisten de 3 capas de membranas de Consisten de 3 capas de membranas de tejido conectivotejido conectivoProveen protecciProveen proteccióón al cerebro y cordn al cerebro y cordóón n espinalespinal

Duramadre Duramadre AracnoideAracnoidePiamadrePiamadre

Seno sagital superior Seno sagital superior –– formado por la formado por la separacion de la duramadreseparacion de la duramadre

VentrVentríículosculos

Cavidades huecas llenas de fluido dentro del Cavidades huecas llenas de fluido dentro del cerebrocerebro2 Ventr2 Ventríículos lateralesculos laterales–– Uno en cada hemisferio cerebralUno en cada hemisferio cerebral

33erer VentrVentríículoculo–– Canal estrecho a travCanal estrecho a travéés del ts del táálamolamo

44toto VentrVentríículoculo–– Entre PONS y Entre PONS y MedullaMedulla–– Continuo con el canal central del cordContinuo con el canal central del cordóón espinaln espinal

ForamenesForamenes

Foramen Foramen IntraventricularIntraventricular de de MonroeMonroe–– VentrVentríículos laterales 3culos laterales 3erer ventrventríículoculo

Acueducto CerebralAcueducto CerebralAcueducto de Acueducto de SylviusSylvius–– 33erer →→ 44toto ventrventríículoculo–– PorciPorcióón media del tallo cerebraln media del tallo cerebral

3 aperturas en el techo del 43 aperturas en el techo del 4toto ventrventríículoculo2 aperturas laterales2 aperturas laterales–– Permiten que el CSFPermiten que el CSF→→ Espacio SubarachnoideEspacio Subarachnoide

Foramen Foramen ofof MagendieMagendieForamen Foramen ofof DousckaDouscka

CSFCSF

Esta localizado en los ventrEsta localizado en los ventríículos, el canal culos, el canal central y el espacio central y el espacio subaracnoidesubaracnoideVolumen Volumen »» 20% peso cerebral (20% peso cerebral (BradburyBradbury, 1979), 1979)Volumen Volumen »» 140 140 mlml en humanosen humanosTurnoverTurnover raterate »» 1 1 hrhr (rata) y de 5 (rata) y de 5 hrhr (humanos)(humanos)La concentraciLa concentracióón de la mayorn de la mayoríía de las a de las molmolééculas es mayor en el cerebro que en el culas es mayor en el cerebro que en el CSF creando un gradiente fisiolCSF creando un gradiente fisiolóógico entre gico entre ambos compartimientos.ambos compartimientos.

Plexo CoroideoPlexo CoroideoRed de capilares localizada en la parte Red de capilares localizada en la parte superior de cada ventrsuperior de cada ventríículoculoReciben sangre de pequeReciben sangre de pequeññas arterias en la as arterias en la piamadrepiamadreProduce y secreta CSF a los ventrProduce y secreta CSF a los ventríículosculosVentrVentríículos laterales culos laterales »» 60% CSF60% CSF3er & 4to VentrVentríículo culo »» 40% CSF40% CSFEstEstáá ttéécnicamente fuera del CNScnicamente fuera del CNSCCéélulas lulas endotelialesendoteliales de los vasos de los vasos sanguineossanguineos en el CNS difieren aquellas en el en el CNS difieren aquellas en el sistema sistema periferalperiferal

Movimiento del CSFMovimiento del CSFVentrículos Laterales

↓Foramen Intraventricular de Monroe

↓3er Ventrículo

↓4to Ventrículo

↓Foramen de Magendie & Loushka

↓Espacio Subaracnoideo

↓Vellosidad Aracnoidea

↓Seno sagital superior

↓Circulación General

BloodBlood BrainBrain BarrierBarrier (BBB)(BBB)

Barrera HematoencefBarrera Hematoencefáálica lica

HistoriaHistoriaPaulPaul EhrilchEhrilch (1885, 1906) y Edwin (1885, 1906) y Edwin GoldmanGoldman (1909, (1909, 1913) observaron que tintes solubles en agua 1913) observaron que tintes solubles en agua inyectados en la circulaciinyectados en la circulacióón n periferalperiferal no teno teñíñían el an el cerebro ni el CSF, sin embargo el plexo cerebro ni el CSF, sin embargo el plexo coroidecoroide se se tenia tenia Los mismos tintes inyectados en el espacio Los mismos tintes inyectados en el espacio subaracnoideosubaracnoideo coloraban el cerebro y el CSF pero no coloraban el cerebro y el CSF pero no los tejidos los tejidos periferalesperiferales..Estos estudios trajeron el concepto de una barrera Estos estudios trajeron el concepto de una barrera entre el cerebro y la sangre como tambientre el cerebro y la sangre como tambiéén entre la n entre la sangre y el CSFsangre y el CSFFriedemannFriedemann (1942) mostr(1942) mostróó que tintes altamente que tintes altamente solubles en lsolubles en líípidos eran capaces de penetrar el BBBpidos eran capaces de penetrar el BBBMostrMostróó que el cerebro se teque el cerebro se teñíñía por transporte directo a por transporte directo de los tintes a travde los tintes a travéés de la s de la microvasculaturamicrovasculatura cerebralcerebral

BloodBlood BrainBrain BarrierBarrier (BBB)(BBB)

TTéérmino que describe colectivamente los rmino que describe colectivamente los mecanismos que controlan el medio mecanismos que controlan el medio ambiente ambiente úúnico del cerebronico del cerebroCapilares cerebrales los cuales limitan la Capilares cerebrales los cuales limitan la entrada de substancias al cerebroentrada de substancias al cerebroComparados con otros capilares estos estComparados con otros capilares estos estáán n modificados en 3 formas:modificados en 3 formas:–– Sus paredes carecen de porosSus paredes carecen de poros–– La cLa céélulas de la pared celular estlulas de la pared celular estáán solapadas o n solapadas o

entrelazadas aumentando asentrelazadas aumentando asíí el grosor de la el grosor de la paredpared

–– Los capilares estLos capilares estáán envueltos por n envueltos por ““Astrocyte Foot Astrocyte Foot ProcessesProcesses”” y de una Membrana Basaly de una Membrana Basal

ÓÓrganos rganos CircunventricularesCircunventriculares

Alrededor de los ventrAlrededor de los ventríículosculosPosen capilares fenestrados Posen capilares fenestrados ÁÁrea postremarea postremaÓÓrgano rgano subcomisuralsubcomisuralÓÓrgano rgano subfornicalsubfornicalLLáámina terminalmina terminalEminencia MedialEminencia MedialNeurohipNeurohipóófisisfisisGlGláándula Pinealndula Pineal

Transporte de Substancias al CerebroTransporte de Substancias al Cerebro

La habilidad de una sustancia en particular en La habilidad de una sustancia en particular en atravesar el BBB y entrar al cerebro depende de atravesar el BBB y entrar al cerebro depende de varios factores:varios factores:–– ConcentraciConcentracióón entre compartimientosn entre compartimientos–– TamaTamañño de la molo de la moléécula (peso molecular)cula (peso molecular)–– Flexibilidad y conformaciFlexibilidad y conformacióón de la moln de la molééculacula–– ComposiciComposicióón de AAn de AA–– ““Lipid Partition CoefficientLipid Partition Coefficient””–– Estabilidad Estabilidad enzimenzimááticatica–– Afinidad para mecanismos de Afinidad para mecanismos de eflujoeflujo–– Potencial de enlace de hidrogenoPotencial de enlace de hidrogeno–– Afinidad por mecanismos de transporteAfinidad por mecanismos de transporte–– Efecto de condiciones patolEfecto de condiciones patolóógicasgicas

La BBB es un sistema especializado de La BBB es un sistema especializado de ccéélulas capilares lulas capilares endotelialesendoteliales que que protegen el cerebro de sustancias protegen el cerebro de sustancias dadaññinas en el torrente sanguinas en el torrente sanguííneo neo mientras suple al cerebro con los mientras suple al cerebro con los nutrientes requeridos para su funcinutrientes requeridos para su funcióón n propiapropia

Al contrario de los capilares Al contrario de los capilares periferalesperiferalesque permiten el intercambio libre de que permiten el intercambio libre de sustancias a travsustancias a travéés entre cs entre céélulas el lulas el BBB limita estrictamente el transporte BBB limita estrictamente el transporte al cerebro a traval cerebro a travéés de barreras fs de barreras fíísicas sicas ((tighttight JunctionsJunctions) y metab) y metabóólicas licas (enzimas)(enzimas)El BBB es con frecuencia el factor El BBB es con frecuencia el factor limitante en determinar la limitante en determinar la permeablidadpermeablidadde drogas de drogas terapeuticasterapeuticas al cerebro.al cerebro.

Transporte BBBTransporte BBB

Mecanismos bMecanismos báásicos de transporte a travsicos de transporte a travéés s de membranasde membranas–– DifusiDifusióón simplen simple–– DifusiDifusióón facilitadan facilitada–– DifusiDifusióón simple a travn simple a travéés de canales s de canales

acuosos en la membranaacuosos en la membrana–– Transporte activo a travTransporte activo a travéés de un s de un

transportador proteicotransportador proteico

DifusiDifusióón Pasiva y Facilitadan Pasiva y Facilitada

Transporte ActivoTransporte Activo

BBB Transport SystemsBBB Transport SystemsTransport SystemTransport System Representative SubstrateRepresentative Substrate

MonocarboxilicMonocarboxilic AcidAcid LactateLactate

Hexose's (GLUT 1)Hexose's (GLUT 1) GlucoseGlucose

Neutral AANeutral AA PhePhe, , LeuLeu, , TyrTyr, , IsoIso, , TrpTrp, Val, DOPA, , Val, DOPA, CysCys, His, , His, LeuLeu

Basic AABasic AA ArgArg, , OrnOrn, , LysLys

Acidic AAAcidic AA Asp, Asp, GluGlu

AmineAmine CholineCholine

PurinePurine AdenineAdenine

NucleosideNucleoside AdenosineAdenosine

Thyroid HormonesThyroid Hormones TT3 3 and Tand T44

•Glut1•Glucosa• ↑ [gradiente]

•Sistema L•AA NG•Leu, Val•Independiente de Na• ↑ [gradiente]

•Sistema A•AA NC•Ala, Ser•ATP y Na

•Sistema ASC•ATP y NA•Ala, Ser, Cis

•Enzimas•DOPA Decarboxilase•MAO

A plot of % clearance of radiolabeled substances A plot of % clearance of radiolabeled substances vsvs lipid/water partition coefficient during the lipid/water partition coefficient during the course of single brain passage following carotid arterial injectcourse of single brain passage following carotid arterial injection. Drugs with a partition ion. Drugs with a partition

coefficient greater than about 0.03 show nearly complete clearancoefficient greater than about 0.03 show nearly complete clearance. The encircled substances ce. The encircled substances on the left which have minimal lipid affinity yet show appreciabon the left which have minimal lipid affinity yet show appreciable clearances are brain le clearances are brain

metabolites which penetrate the BBB by virtue of specific transpmetabolites which penetrate the BBB by virtue of specific transport systems related to lipid ort systems related to lipid affinity.affinity.

Amino Amino AcidAcid BrainBrain UptakeUptake

0

10

20

30

40

50

60

14C

Am

ino

Aci

d U

ptak

e

Phe Leu Tyr Ile Trp Met His Arg Val Lys Thr Ser Ala Pro Glu Asp Gly

Esencial No Esencial

Brain Uptake of Biogenic Amines. Brain uptake of radiolabeled Brain Uptake of Biogenic Amines. Brain uptake of radiolabeled amino acids, amines, and amino acids, amines, and hexoseshexoses after arterial injection.after arterial injection.

0

20

40

60

80

100

BU

I (%

)

HOH ReferencePhenylalaninep-MethoxyphenylalanineTryptamine3,4-dimethoxyphenethylamineGlutamineMescalineNEACHDOPATyramine5-HTEPIHIS