Fisiopatología de la Hipertensión

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Vicente Lahera

Departamento de Fisiología.

Facultad de Medicina.

Universidad Complutense de Madrid

España

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN

Mecanismos que aumentan la PA

Factores determinantes de la Hipertensión

Presión Arterial

Media

Resistencia Vascular

Sistémica Total= X

Gasto

Cardíaco

Aumento de Gasto Cardíaco

Volumen Circulatorio

Excreción de Sodio

Fluido Extracellular

Actividad Miocárdica

Actividad Adrenergica

Aumento de

Vasoconstrictores

SNS

Angiotensina II

Endotelina-1

EDCFs (Tromboxano A2)

Disminución

Vasodilatadores

Oxido Nítrico

Prostaciclina

EDHF

Textor SC. Atlas of Kidney Diseases, 2001.

Órganos en el desarrollo y mantenimiento de la HTA

Hipertensión

SNS AGLRI

Tonovasomotor

SRAA Contractilidad Frecuencia

Retención de Na

Relevancia de las alteraciones de la función renal en el

desarrollo y mantenimiento de la HTA

Alteraciones Mecanismo

Presion/Natriuresis

Disminución Número y

Heterogeneidad de

Nefronas

Sensibilidad a la sal

Filtracion Glomerular

Excreción de Sodio

Fluido Extracellular

Volumen Circulatorio

La hiperactividad del SNS y del SRAA favorece

el mantenimiento de la HTA

S N S

SRAA

HTA

Retención de Fluído

Filtracion Glomerular

Excreción de Sodio

Fluido Extracellular

Actividad Nervios Renales

Aumento de Gasto Cardíaco

Frecuencia cardiaca

Contractilidad miocardica

Vasoconstricción

Múltiples factores y mecanismos implicados en la HTA y sus alteraciones

HTA

Disfunción endotelial

Activación SNS

Aldosterona

Vasopresina

Fibrosis CV

ContractilidadY frecuencia

cardíacas

Producción deEROs

Endothelina-1

Alteraciones dela función renal

HipertrofiaCV

Modified from Burnier & Brunner Lancet 2000

Inflamación

Activación SRA

Glomerulosclerosis

Órganos diana de la HTA

HTA

Remodelado

Fibrosis

Disfunción endotelial

Inflamación

Aterogénesis

Hipertrofia

Fibrosis

Inflamación

Apoptosis

Insuficiencia

Hipertensión Glomerular

Hiperfiltración

Inflamación

Fibrosis

Insuficiencia

Retinopatía

ACV / AIT

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Kidney

LVHHTN

Renin

1898 :Robert Tigerstedt and Per Bergman: kidney–hypertension-LVH.

A thermolabile peptide from kidney extracts (RENIN) injected into rabbits produced

Hypertension

1934, Harry Goldblatt observed a characteristic narrowing of the renal blood vessels in patients who had died of hypertension. It made him think about it ?????

Constriction of the major renal arteries of

dogs using a self-styled adjustable silver

clamp. Partial constriction of both renal

arteries resulted in a reproducible and

persistent rise in blood pressure, in the

absence of overt renal failure. Clamping

other large arteries—splenic or femoral—

had no effect, indicating that hypertension

resulted specifically from kidney ischemia

(Journal of Experimental Medicine-1934)

ANGIOTENSINOGENO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II

RENINA

ECA

PRO-RENINA

ALDOSTERONA

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

ANGIOTENSINOGENO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II

RENINA

ECA

PRO-RENINA

ALDOSTERONA

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Bradikinina

Sustancia P

Péptidos

inactivos

Sistema Renina-Angiotensina circulante o endocrino

• Barorreceptor de la arteriola aferente: Disminución de la Presión de perfusión renal,

aumenta secreción de Renina

• Mácula Densa: Células epiteliales del túbulo distal en contacto con las células

yuxtaglomerulares del glomérulo. El aumento de sodio y cloruro en el líquido del túbulo

distal, disminuye la liberación de renina.

• Estimulación de receptores beta-adrenérgicos por activación del SNS.

• Mecanismos hormonales: Feedback negativo de la Angiotensina II, Vasopresina (ADH)

inhibe, ANPs inhiben, PGS +/-.

Regulación de la secreción renal de

Renina

Presencia de los componentes fundamentales del

SRAA en diversos órganos y tejidos

Angiotensinogeno

Ang I

AT2R masR

Ang (1–9)

Ang (1–7) Ang (1–5)Ang II

ECA

ECAECA 2

ECA 2

EPNCAGECathepsina GQuimasa

Renina

ECA

AT1R

Aldosterona

Prorenina

Ang (2-8) III

AT4R

Ang (3-8) IV

Ap N

Ap A

t-PACalicreínaToninaPlasminaElastasaEDPAE

RR(P)

Ang (1–12)

Angiotensinogeno

Ang I

AT2R masR

Ang (1–9)

Ang (1–7) Ang (1–5)Ang II

ECA

ECAECA 2

ECA 2

EPNCAGECathepsina GQuimasa

Renina

ECA

AT1R

Prorenina

Ang (2-8) III

AT4R

Ang (3-8) IV

AP N

AP A

t-PACalicreínaToninaPlasminaElastasaEDPAE

RR(P)

Ang (1–12)

Retención Na+

Vasoconstricción

Proliferación

Fibrosis

Natriuresis

Vasorelajación

Antiproliferación

Antifibrótico

Aldosterona

AII

Receptores AT1

Corteza

G. Adrenal

Médula

Aldosterona Catecolaminas

Riñón

Vaso

Constricción

TFG

Túbulos

Renales

Na+,

Reabsorción

de H2O

Na+, Retención

de H2O

Arterias

Disf.Endotelial

Inflamación

Oxidación Vasoconstricción

Remodelado

Aterogénesis

SNC

SNS

ACTH ADH Sed

Reabsorció

n de H2O

Ingestión

de H2O

Resistencia

Arteriolar

Gasto

CardiacoH2O

Presión Arterial

Corazón

Contracción

Hipertrofia

Fibrosis

Acciones de la A II a través de los receptores AT1

Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la

Angiotensina II

Angiotensina II

Vasoconstricción

Activación SNS

Aldosterona

Vasopresina

ColágenoFibrosis

Contractilidadmiocárdica

PAI-1/Trombosis

AgregaciónPlaquetaria

Oxidación

Endotelina-1

CrecimientoCMLV

Crecimientocardiomiocitos

Inflamación

TabaquismoDiabetes

HTA

SRAA

Aterosclerosis

EnfermedadRenal

Resistencia InsulinaObesidad/SM

Ang II

(-) Flujo

(-) Secreción Insulina

Apoptosis

Inflamación

Estrés Oxidativo

Músculo PáncreasTejido Adiposo

Diferenciación adipocitos

Alt. señalización Insulina

Inflamación

Estrés Oxidativo

Alt. Adipoquinas

Alt. Lipolisis

Efectos de la Ang II sobre los órganos relacionados

con la homeostasis de la glucosa

(-) Flujo

(-) captación de Glucosa

Alt. señalización Insulina

Inflamación

Estrés Oxidativo

El SRAA actúa sobre los mecanismos y procesos implicados en el desarrollo de la Enfermedad Renal Crónica

Moleculas de Adhesión Factores Quimiotácticos Crecimiento celular Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1

Presión Glomerular

capilar

Hiperfiltración

InfiltraciónMacrófagos

Ang II

•Estrés mecánico•Cambios Mesangiales•Estrés Oxidativo•Proteinuria•Activación NFB

Glomerulosclerosis& Fibrosis

Túbulo-intersticial

Enfermedad

RenalPérdida de

Nefronas

Adaptado de Berk B. 2001.

Alteracionescontractilidad

Fibrosis

Apoptosis

Crecimiento miocitos

Modificaciones energética cardíaca

Inflamación

Estrés Oxidativo

Alteraciones funcionales y mecanismos implicados en el

desarrollo y progresión de la Hipertrofia cardíaca

Alteracionesdistensibilidad

SRAA

Efectos de la Angiotensina II sobre los factores

endoteliales vasoactivos

PGI2

c-AMP

TXA2ET-1

AA

/PGH2

Pre-pro-ET

Endotelio

CMLV

Contracción

ProliferaciónCa2+

AT1

A II

EDHF

K+

Relajación

Antiproliferación

c-GMP

L-Arg

NO

AT2

NAD(P)H ox

Xantina ox

COX 1/2

Respiración

Mitocondrial

. O2-

O2L-Arg

eNOS

ONOO-. NO

H2 O2

H2 O

. OH + OH-

SOD

Fe2+

+

CAT

GSHPx

GSHRed

HOCl

MPO Cl-

La Angiotensina II aumenta la producción de Especies

reactivas de oxígeno

A II

La Angiotensina II estimula los procesos y mecanismos de

desarrollo de la Aterosclerosis

Aterosclerosis

Inflamación

Estrés OxidativoDisfunción Endotelial

Ang II

Luz vascularMonocito

Circulante

Macrófago

VCAM-1

ICAM-1

Intima

Célula espumosa

E, P- Selectinas

Rolling

Adhesión

MCP-1

CCR-2

LDLox

M-CSF

TNF

Endotelio

CD36

SR-A

LDL

Angiotensina II y Aldosterona potencian el desarrollo

aterosclerótico desde sus fases iniciales

Ang II

Aldo

LD

LLuz vascular

Macrófago

IntimaEndotelio

LDL

LDLox

VLDL

CD3

6

SR-

A

MPO

12/15 Lox

iNOS

NADPHox

Oxidació

n

LPL

Remanente

Célula espumosa

Proteoglicanos

Angiotensina II y Aldosterona potencian la oxidación de las LDL y

su captación por los macrófagos

Ang II

Aldo

LDLLuz vascularMonocito

Macrófago

VCAM-1

CAM-1

MCP-1

PCR

Mediadores inflamatorios

(CD40/CD40L

TNF, IL-1, IL-6)

Intima

Célula espumosa

Endotelio

LDL

Ox-LDL

Angiotensina II y Aldosterona potencian los mediadores de la

Inflamación, que es el mecanismo principal en la progresión de la

Aterosclerosis

Ang II

Aldo

LDL

Luz vascular

Monocito

Macrófago

VCAM-1

CAM-1

PCR,

CD40/CD40L

TNF, IL-1, IL-6

Intima

Célula espumosa

Endotelio

LD

L

Ox-LDL

La Angiotensina II favorece la migración ,diferenciación y secreción

de las células musculares lisas

Media

Lámina

elástica

interna

Migración

Diferenciació

n

Células musculares lisas

Matriz

extracelula

r

Ang II

Luz vascular

Intima

Endotelio

La Angiotensina II favorece la vulnerabilidad de la placa y la

formación del trombo

MediaLámina

elástica

interna Células musculares lisas

Trombo

Núcleo

lipídico

Cápsula

fibrosa

Inestable

MMPs

Cristales de colesterol

FT, PAI-1

Ang II

Macrófago

Linfocitos T (Th1)

CD40

IFN

TNF, IL-1, IL-6

Reclutamiento Monocitos

MMPs

Células espumosas

Apoptosis y

necrosis

celular

Inestabilidad de la

lesión y rotura de

la placa

Interacciones entre linfocitos y macrófagos

Célula muscular

lisa

Matriz

extracelular IFN

Ang II

Ang II

Endotelio

MacrófagoMonocito

Célula muscular lisaLinfocitos T

Ang II

Aldo

Angiotensina II y Aldosterona actúan sobre todas las

células involucradas en el desarrollo aterosclerótico

VCAM-1

CAM-1

MCP-1

PCR

CD40/CD40

L

TNF

IL-1, IL-6

Diferenciación

TNF

IL-1, IL-6

EROs

IFN- EROs

Infarto de Miocardio

Insuficiencia Cardíaca

Enfermedad cardíaca terminal

Rotura de Placa

Factores de Riesgo

Hipertensión

Hiperlipidemia

Diabetes

Aterosclerosis

DisfunciónEndotelial

Enfermedad Coronaria

Dilatación/Remodelado

Ang II

Secuencia de la enfermedad Cardiovascular

Inhibidores del SRAA

ANGIOTENSINOGENO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II

RENINA

ECA

PRO-RENINA

ALDOSTERONA

IECAs

ARA II AT1

Inhibidores

directos de

Renina

Anatagonistas del

Receptor de

MineralocorticoidesReceptor Mineralocorticoide

β-bloqueantes

abg a

Na+

Na+

K

K+

K+

bb

Na+

Na+

K+

K+

SGK-1 ++

K+

ag a

ag a

+

ALDOSTERONA

Na+

Ca2+

NFB

FIBROSISTGF-

CTGF

MMP2/TIMP2

INFLAMACIÓNTNF-

IL-1

OXIDACIÓNNAD(P)H oxidasa

eNOS

++

++

HIPERTENSIÓN

++

HIPERTROFIA

CARDIOMIOCITOS

DISFUNCIÓN DIASTÓLICA

COLÁGENO

++

++

++

Factors and pathways involved in the regulation of Na+ reabsorption

and K+ secretion produced by Aldosterone in the distal nephron.

Lang F et al. Physiol Rev 2006;86:1151-1178

• Aldosterone binds to MR and stimulates

expression of SGK1, α-epithelial Na+

channel (αENaC), renal outer medullary

K+ channel (ROMK), and the Na+-K+-

ATPase.

• Activated SGK1 increases Na+

reabsorption in part by phosphorylation

of the ubiquitin ligase Nedd4–2. This

interaction prevents Nedd4–2-mediated

ubiquitination of the ENaC-PY motif and

thus internalization and degradation of

ENaC.

• SGK1 further stimulates ENaC directly,

and by iNOS inhibition of the inducible

nitric oxide synthase.

• In addition, SGK1 stimulates Na+-K+-

ATPase and K+ channels including

ROMK

Dual role of Aldosterone-stimulated SGK1 in the

maintenance of salt homeostasis and blood pressure

Lang F et al. Physiol Rev 2006;86:1151-1178

abg a

Na+

Na+

K

K+

K+

bb

Na+

Na+

K+

K+

SGK-1 ++

K+

ag a

ag a

+

ALDOSTERONA

Na+

Ca2+

NFB

FIBROSISTGF-

CTGF

MMP2/TIMP2

INFLAMACIÓNTNF-

IL-1

OXIDACIÓNNAD(P)H oxidasa

eNOS

++

++

HIPERTENSIÓN

++

HIPERTROFIA

CARDIOMIOCITOS

DISFUNCIÓN DIASTÓLICA

COLÁGENO

++

++

++

RALES,EPHESUS

RAS and NOS

Angiotensin II-nitric oxide interaction in the kidney Current Opi Nephrol Hypertens 16:61-51,2007

RAS and sympathetic regulation