taller práctico sobre actividad de renina plasmática (arp) y concentración plasmática de renina
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Taller práctico sobre Actividad de Renina Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de Renina. Laura Sánchez Nefrología. El sistema renina-angiotensina representa el mecanismo más importante de regulación fisiológica de la homeostasis cardiovascular. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Taller práctico sobre Actividad de Renina Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de Renina
Laura SánchezNefrología
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2
El sistema renina-angiotensina representa el mecanismo más importante de regulación fisiológica de la homeostasis cardiovascular.
Desarrollado para defender al organismo frente a una pérdida volémica, ha ido adquiriendo un creciente interés en los últimos años como uno de los principales implicados en la aparición y progresión de la enfermedad arteriosclerótica.
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3
ECA
Retención de Na+/H2OVasoconstricción
Hipertensión
Renina
Angiotensinógeno
Ang I
Receptor AT1
Ang II
Sistema renina-angiotensina (SRA)
Retroalimentaciónnegativa
IECA
ARA II
IDR
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
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4
ANGIOTENSINA II
Se une al receptor AT1: Aumenta tono de la fibra muscular lisa: vasoconstricción
Sobre receptores centrales y renales: Promueve retención hidrosalina
Es un mediador de acciones inflamatorias, proliferativas, oxidativas, proagregantes y procoagulantes: importante en la formación de placa de ateroma, disfunción endotelial y proliferación vascular
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5
IECA (años 70)
Impiden el paso de angiotensina I a angiotensina II (la inhibición de la formación de A. II no es completa ni específica).
Hay un aumento de angiotensina I.
La ECA interviene en la degradación de bradicinina: los IECA incrementan la vida media plasmática de la bradicinina, pudiendo causar tos o angioedema.
La A II se puede formar a través de otras enzimas como la cimasa y catepsina, cuya actividad se incrementa en situaciones patológicas o uso de IECA (fenómeno de escape de la A II, que puede contrarrestar en parte sus efectos farmacológicos).
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6
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7
ARA 2 (años 90)
Son antagonistas de los receptores AT1 de la A II, que median la mayoría de sus acciones vasculares.
Es una interrupción del SRA más específica al actuar sobre el efector final de la cascada.
No hay aumento de kininas, por lo que no producen tos pero pierden el efecto adicional vasodilatador.
Aumentan los valores de A II, que se unen al receptor AT2, cuya estimulación da lugar a vasodilatación (quizá cause algunos de los efectos de los ARA 2).
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8
Se desconoce el efecto de la A II sobre los receptores AT 2, AT3 y AT 4.
Al disminuir la producción de angiotensina II, los IECA reducen el efecto sobre los receptores AT 1 y AT2.
La producción de angiotensina II por medio de otras enzimas distintas de la de la ECA, es inhibida por los ARA2 pero no por los IECA.
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INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA
Reduce la formación de angiotensina I y angiotensina II sin afectar al metabolismo de las cininas y sin fenómeno de escape de la A II.
Produce un bloqueo más completo del SRA en general y muy especialmente intrarrenal. Hay receptores específicos para renina en región mesangial y subendotelial, cuyo estímulo por A II, inducen un estado procoagulante y proliferación de células lisas. Podría tener un mayor efecto para impedir la progresión de la nefropatía.
El aliskiren se une al sitio activo de la renina impidiendo su unión al angiotensinógeno.
Reduce la ARP y la concentración de A I, A II y aldosterona y incrementa la renina (mejor marcador de inhibición del eje SRA).
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AngiotensinógenoAliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina
Renina
Aliskiren
Adaptado de Wood JM, et al. 2003.
Aliskiren inhibe la renina directamente
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¿Qué se entiende por actividadde renina plasmática (ARP)?
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La ARP mide la capacidad de la renina plasmática para producir angiotensina I a partir de angiotensinógeno.
Es la forma habitual de medir la actividad del SRA, de forma que valores altos significan que el SRA está activado.
¿Qué se entiende por actividad de renina plasmática (ARP)?
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ECA
Retención de Na+/H2OVasoconstricción
Hipertensión
Aldosterona
Renina
Angiotensinógeno
Ang I
Receptor AT1
Ang II
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
ARP
Retroalimentaciónnegativa
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
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¿Es lo mismo concentración plasmática de renina
(CPR) que actividadde renina plasmática (ARP)?
¿Qué relación existe entre ellas?
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La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas.
CPR
Mide la concentración de renina circulante en plasma
La medida se expresa en pg/mL o ng/L
ARP
Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo
La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr
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La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP)
Toda la renina circulante es activa y existe relación directa entre CPR y ARP.
El incremento de la secreción de renina, con independencia de la causa que lo produzca, provoca un aumento de la ARP.
La hipotensión arterial y la baja ingesta de sodio son desencadenantes de la secreción de renina y por tanto aumentan la CPR y la ARP.
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¿Existe relación entre ARPy enfermedad cardiovascular?
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20
ARP e infarto agudo de miocardio
0
2
4
6
8
10
12
14
16
PAS < 130 mmHg PAS 130-148 mmHg PAS > 148 mmHg
ARP Baja
ARP Media
ARP Alta
ARP Baja (< 572 pmol/l/h)
ARP Media (572-1016 pmol/l/h)
ARP Alta (> 1016 pmol/l/h)
IAM
po
r 10
00 p
or
año
Alderman MH. Heart 1996; 76 (Supplement 3): 18-22
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ARP <5,48 nmol/l/h
ARP >5,48 nmol/l/h
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Sup
ervi
venc
ia a
cum
ulad
a
050
01.
000
1.50
02.
000
2.50
03.
000
n= 517
n= 147
p <0,001
Seguimiento (días)
ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca
Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008; 29 Supl: 393.
699 pacientes (fracción de eyección <50%)
Tratamiento óptimoSeguimiento medio 22,3 meses
(BB 76%; IECA/ARA II 81%;espironolactona 54%)
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ARP y albuminuria
Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999; 56: 1.499-1.504.
90 hipertensos no tratados67 H/23 M; 51,4 + 6,2 años
Sin otros FRCV120 nmol NaCl
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¿Hay diferencias,en cuanto al efecto sobre la ARP,
entre los IDRy otros inhibidores del SRA?
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Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Efectos biológicos
ECA
IECAARP
Bloqueo del SRA con IECA
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
Vías no ECA
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25
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Efectos biológicos
ECA
ARA II
ARP
Bloqueo del SRA con ARA II
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
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26
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Efectos biológicos
ECA
Bloqueo del SRA con IDR
ARP
Inhibidor directo de la renina
Adaptado de: Müller DN, Luft FC, 2006.
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27
↓↑↓↓Aliskiren
↑↑↑↑ARA II
↑↑↓↑IECA
ARPReninaAng IIAng I
Ciclo de retroalimentación
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinógeno
Ang II
Inhibidor directo de la renina
ARA
ECA
Vías no ECA
IECA
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina
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28
Efectos sobre los componentes del SRA
↓↓↓Aliskiren
↑↑↑↑ARA II
↑↑↓↑IECA
ARPReninaAng IIAng I
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La renina es una enzima y puede medirse su concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no deben confundirse ambas medidas.
CPR
Mide la concentración de renina circulante en plasma
La medida se expresa en pg/mL o ng/L
ARP
Mide la cantidad de Angiotensina I generada por unidad de tiempo
La medida incluye el tiempo y se expresa en ng/mL/hr
Durante el tratamiento con IDR no existe relación directa entre CPR y ARP porque CPR mide la renina inactiva (bloqueada por aliskiren) como la activa (no bloqueada).
Existe relación directa entre CPR y ARP
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30
Conclusiones
La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo mismo aunque existe relación directa entre ellas.
La ARP puede ser un factor de riesgo independiente o, al menos, un marcador o predictor de riesgo cardiovascular.
Todos los antihipertensivos, excepto los bloqueadores beta adrenérgicos, incrementan la ARP.
Los inhibidores directos de la renina disminuyen la ARP.
En presencia de inhibidores directos de la renina no hay relación entre concentración de renina y ARP.
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31
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Vaidyanathan S, et al. 2006
Vida media de aproximadamente 40 horas• apoya la posología de una dosis diaria
Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis
Vía principal de eliminación:• La mayor parte de su eliminación es fecal• Cociente de extracción hepática ~12%• Eliminación renal <10% • El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o
hepática• No necesario ajuste dosis en > 65 años• Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98
Perfil farmacocinético de aliskiren
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33
Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP
No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos:
• warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino
• los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)
Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual
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34
Aliskiren, eficacia en combinación
•Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista
•Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA
•Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)
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No a todo paciente HTA.
Recomendaciones:
• Pacientes HTA con una o más de los siguientes:
- Hipokaliemia, incluidos los pacientes en tratamiento con diuréticos tiazídicos a bajs dosis.
- HTA severa grado 2 o 3 o resistente al tratamiento. (HTA secundaria)
- Incidentaloma suprarrenal, especialmente si existe HTA.
- Historia Familiar de HTA en edades tempranas o ACV en <40 años.
- Evidencia de lesión de órgano diana (LOD): HVI, microalbuminuria, aterosclerosis carotídea, disfunción endotelial.
- Familiares hipertensos de pacientes con hiperaldosteronismo primario.
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
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36
Enfoque Inicial:
• Ante pacientes con HTA e Hipokaliemia:
- Niveles de potasio plasmático: baja especificidad
- Iniciamos con medida de ARP y [Ald]p.
- ARP:• En pacientes con exceso mineralocorticoide: <1ng/mL/h• En HTA+Hipokaliemia: ARP, puede deberse a tratamiento con diuréticos, enf renovascular o
HTA maligna, o más infrecuente tumor secretor de renina.
- Cociente [Ald]/ARP. • Guía de la Sociedad de Endocrino de 2008, recomiendan el uso del cociente [Ald]/ARP para la
detección del Hiperaldosteronismo primario.
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
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Cociente [Ald]/ARP.• Los niveles de potasio deben ser NORMALES (hipopotasemia disminuye
aldosterona).
• Es dependiente de denominador (ARP)
• Influenciado por fármacos
- Espironolactona/eplerenona y diuréticos (falsos -)- IECAS y ARAII (falsos -)- Betabloqueantes (falsos +)
• Modificado por otros factores: edad, raza, postura, potasemia, ritmo circadiano
MEJOR TEST DE SCREENING.• Requiere: Aldosterona plasmatica >15 ng/dl + ARP< 1ng/ml/h+ Ratio Aldo/ARP
Incrementado>30.
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
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38
Efecto de antihipertensivos en ALD y Renina.
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39
Para realizar cociente [Ald]/ARP:
• Dieta libre en sodio
• Corregir hipopotasemia
• Considerar la influencia de fármacos
• Extracción a la misma hora y tras un tiempo postural idéntico (por la mañana (9-10), 1-2 horas en bipedestación)
• Nivel de corte > 20-30 ng/dl por ng/ml.h + aldosterona > 15-20 ng/dl
• Establecer valores normales de cada laboratorio.
• Cociente >100 se consideran diagnósticos.
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
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40
• ARP está suprimida.
• [Ald] está anormalmente aumentada
• [Ald]/ARP elevado.
• Ambas (ARP y [Ald] están aumentadas.
• [Ald]/ARP <10
• Ambas (ARP y [Ald] están suprimidas.
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.
Hiperaldosteronismo Primario
Hiperaldosteronismo Secundario
Estimulación del receptor
Mineralocorticoide por otras sustancias