fenÓmenos tautomÉricos en sistemas heterocÍclicos...
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FENÓMENOS TAUTOMÉRICOS EN SISTEMAS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS.
William Alberto Robledo Prada
Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias
Maestría en Ciencias - Química Bogotá, D.C., Colombia
2015
FENÓMENOS TAUTOMÉRICOS EN SISTEMAS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS.
William Alberto Robledo Prada
Trabajo Final presentado para optar al título de: Magister en Ciencias Química
Director:
AUGUSTO RIVERA UMAÑA, Dr.Sc.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias Maestría en Ciencias - Química
Bogotá, D.C., Colombia 2015
(Dedicatoria y Agradecimientos)
A Dios por ser fuente de sabiduría.
A mi abuela Carmen González por todo el empeño y esfuerzo para educarme.
A mi esposa Luz Romero, a mi hijo
William Alejandro por su apoyo incondicional y por ser los pilares de mi vida.
Agradecimientos
Agradecimiento especial al Dr. Augusto Rivera Umaña, docente de la Maestría en
Ciencias Química, Universidad Nacional sede Bogotá, por sus valiosos conocimientos en
área de química orgánica específicamente en la línea de compuestos heterocíclicos
aromáticos y su orientación en la realización de este trabajo.
A los Doctores de la Maestría en Ciencias Química, Jaime Ríos, Jesús Valencia, Mauricio
Maldonado, Carlos Mario Meléndez, Jorge Trillera y Farrha Cañavera. Muchas gracias
por permitirme ingresar al maravilloso mundo de química avanzada.
Resumen y Abstract IX
Resumen
Los tautómeros son isómeros de compuestos orgánicos que se interconvierten
fácilmente por una reacción química llamada tautomerización, esta reacción consiste en
la migración formal de un átomo de hidrógeno o protón, acompañada por una
modificación de enlaces simples y dobles adyacentes. La prototropía es la forma más
común de tautomería y puede considerarse como un conjunto de estados de protonación
isomérica de comportamiento ácido-base.
Esta revisión se limita a describir ejemplos de fenómenos tautoméricos en compuestos
heteroaromáticos.
En la primera parte se definen los fundamentos de la tautomería y una reseña histórica
de la misma. Posteriormente se presentan los principales tipos de tautomería
prototrópicos y no prototrópicos. Finalmente se muestran algunos aspectos dinámicos de
la tautomería.
Palabras clave: Tautomería heteroaromática, prototropía, tautomería ceto-enol
Abstract Tautomers are isomers of organic compounds which are easily interconverted by a
chemical reaction called tautomerization, the reaction consists in the formal migration of a
hydrogen atom or Proton, accompanied by a change of single and double adjacent
bonds. Prototropy is the most common form of tautomerism and may be considered as a
set of isomeric protonation states of acid-base behavior.
This review is limited to describing examples of tautomeric phenomena in heteroaromatic
compounds.
X Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
In the first part the foundations of tautomerism and a historical review of it are defined.
Subsequently the main types of tautomerism prototropic and not prototropic are shown.
Finally some dynamic aspects of tautomerism are defined.
Keyrwords: Tautomerism heteroaromatic, Prototropy, tautomerism Keto-enol
Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Lista de esquemas ........................................................................................................ XII
Lista de tablas ............................................................................................................... XII
Lista de figuras ............................................................................................................. XV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Definición, alcances y reseña histórca de la tautomería ....................................... 3 1.1 Momentos significativos en la historia de la tautomería ................................... 5
2. Tautomería de compuestos heterociclicos ............................................................ 8 2.1 Tautomería prototrópica ................................................................................... 8
2.1.1 Tautomería ceto-enol ............................................................................ 8 2.1.2 Tautomería imina-amina primaria ........................................................ 11 2.1.3 Tautomería nitrilo-isonitrilo .................................................................. 12 2.1.4 Tautomería anular ............................................................................... 13 2.1.5 Tautomería cadena-anillo (ring-chain) ................................................. 15
2.2 Tautomería no prototrópica ............................................................................ 17 2.2.1 Tautomeria de enlace valencia ............................................................ 18 2.2.2 Acilotropías ......................................................................................... 19 2.2.3 Metilotropías ....................................................................................... 20 2.2.4 Clorotropías ........................................................................................ 21 2.2.5 Metalotropías ...................................................................................... 22
3. Aspectos dinamicos de la tautomería .................................................................. 23 3.1 Equilibrio tautomérico .................................................................................... 23
3.2 Causas de reversion en forma tautomérica: Resonancia aromática ............... 26
4. Conclusiones .......................................................................................................... 28
Bibliografía .................................................................................................................... 29
XII Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Lista de esquemas
Esquema 1: Tautomerización de la guanina. ................................................................ 3
Esquema 2: Formas tautómeras utilizadas por Pauling y Watson-Crik. ........................ 4
Esquema 3: Formas tautómeras de las bases nitrogenadas del ADN. ......................... 4
Esquema 4: Mesomería y tautomería. .......................................................................... 5
Esquema 5: Tautomerización del acetoacetato de etilo ............................................... 6
Esquema 6: Compuestos historicamente pertinentes. .................................................. 6
Esquema 7: Tautomería ceto-enol y la estabilización de la forma enol a través del
enlace de H intramolecular................................................................................................ 8
Esquema 8: Ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos heterocíclicos con
anillos de cinco miembros……. ....................................................................................... 10
Esquema 9: Formas tautoméricas de uracilo. La forma lactama predomina a pH
7,0…………………. ......................................................................................................... 11
Esquema 10: Tautomería de melamina. ....................................................................... 11
Esquema 11: Tautomería amina-imino y lactama-lactima en las bases nitrogenadas . 12
Esquema 12: Equilibrio tautomérico nitrilo-isonitrilo. .................................................... 12
Esquema 13: Tautómeros 1H y 2H indazol. ................................................................. 13
Esquema 14: Ejemplos de tautomería cadena-anillo. ................................................... 16
Esquema 15: Ejemplos de tautomería cadena-anillo sin participación directa de
sustituyentes…………… ................................................................................................. 16
Esquema 16: Ejemplos de tautomería cadena-anillo con la participación de
sustituyentes….. ............................................................................................................. 17
Esquema 17: Tautomerización no prototrópica del 1- y 2-(aminometil N, N-disustituido)
benzotriazoles………. ..................................................................................................... 17
Esquema 18: Ejemplos de tautomería de enlace de valencia. ..................................... 18
Esquema 19: Tautomería de 2,3-di-ter-butil-4- mesitilazete. ........................................ 18
Esquema 20: Tautomería de valencia de diazabiciclo [4.2.0] octatrienos. .................... 19
Contenido XIII
Esquema 21: Acilotropía: migración intermolecular del grupo CONHC6H5................... 20
Esquema 22: Migración de un CH3 entre el azufre y el nitrógeno del benzotiazol. ....... 20
Esquema 23: Ejemplos de clorotropías ....................................................................... 21
Esquema 24: Migración de un grupo SnR3 en el pirazol. ............................................. 22
Esquema 25: Acidez y basicidad del 4(5)-nitroimidazol ............................................... 24
Esquema 26: Ejemplo de un equilibrio tautomérico ..................................................... 25
Esquema 27: Tautomería en algunas cetonas y amidas alicíclicas y aromáticas. ....... 27
Contenido XIV
Lista de tablas
Tabla 2-1: Combinación simple de tautomería anillo-anillo………………...................15
Contenido XV
Lista de figuras
Figura 2-1: Tautomería ceto-enol catalizada por una base……………………………….9
Figura 2-2: Tautomería ceto-enólica catalizada por un ácido…………………………...10
Figura 3-1: Los seis dominios de la tautomería prototrópica……………………………23
Introducción
Los principales fenómenos tautoméricos presentes en los sistemas heterocíclicos
orgánicos conjugados son de gran interés en la ciencia, debido a su composición química
y su actividad biológica [1a-d], desde los que involucran transferencia protónica
intramolecular, que por definición se asocian con cambios en la distribución de
electrones, como los no protónicos en los que se estudia la migración de grupos metilos,
halógenos, metales entre otros.
La tautomería ceto-enol, propia de compuestos con presencia de grupos carbonílicos con
hidrógenos en posición alfa, que pueden actuar como ácidos débiles eliminando un
protón del carbono alfa para formar un ión enolato estabilizado por resonancia con la
carga negativa repartida entre el átomo de carbono y el átomo de oxígeno. La
interconversión puede producirse en el átomo de carbono alfa (regresando a la forma
ceto) o en el átomo de oxígeno dando lugar a un alcohol vinílico (forma enólica) [2].
El tautomerismo cadena-anillo implica la interacción intramolecular entre un nucleófilo y
un electrófilo. Ocurre en reacciones de algunas moléculas que tienen un sistema de
cadena dando lugar a una molécula adicional más estable y la consecuente
transformación de anillo.
Los ejemplos de tautomería no prototrópica son menos comunes, sin embargo, se
describen algunos de ellos como la tautomería del enlace de valencia, en la que se
observan cambios en la geometría molecular de la molécula debido a la reorganización
de los electrones de enlace, las acilotropías que implican la transferencia de un grupo
acilo, metilotropías con transferencia de un grupo metilo, halogenotropías en la que
ocurre una migración de un halógeno generalmente el cloro (clorotropías), metalotropías
en las que se presenta transferencia de un metal.
2 Introducción
En general, la deslocalización de los electrones juega una función importante en los
sistemas tautoméricos y afecta dicho equilibrio, de igual forma otros factores tales como,
estabilidad de grupos funcionales, aromaticidad, efecto del sustituyente, uniones de H
intermoleculares, e influencias externas (luz, temperatura, acidez, solvente, etc.)[3].
Este trabajo es una revisión de la amplia literatura que describe los fenómenos
tautoméricos en compuestos heteroaromáticos, a través del cual se presentan al lector
ejemplos y descripciones de los principales tipos de tautomería.
La mayoría de los ejemplos corresponden a los casos de prototropía, la tautomería más
importante, sin dejar de lado otros tipos. La atención se centra en los aspectos
metodológicos que resumen los mecanismos de algunos ejemplos seleccionados.
1. Definición, alcances y reseña histórica de
la tautomería.
Dentro de las propiedades estructurales de la mayoría de compuestos heterocíclicos
están los fenómenos tautoméricos, que juegan un papel muy importante en la reactividad
química de estos compuestos.
La tautomería es un tipo especial de isomería, originada por el cambio de posición de
uno o más átomos en una molécula con modificación simultanea de la distribución
electrónica, dando como resultado cambios en la estructura molecular[4].
El término tautomería (griego: tauto = igual; meros = partes) fue utilizado por Laar[5] en
1885 para describir el fenómeno de una sustancia que reacciona químicamente según
dos estructuras posibles. También se conoce como Desmotropía (Desmos = enlace y
tropos = de vuelta).
En solución, los isómeros correspondientes, llamados tautómeros se encuentran en
equilibrio y la interconversión de estos se denomina tautomerización (Esquema 1).
Esquema 1. Tautomerización de la guanina.
4 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
La comprensión del mecanismo de muchas reacciones y procesos bioquímicos,
incluyendo las mutaciones presentadas en los ácidos nucleicos, requiere un
entendimiento exhaustivo del proceso de tautomerización [6]. Por ejemplo, para la
estructura del ADN, Pauling utilizó el tautómero enólico (1a) de la timina mientras que
Watson y Crick utilizaron el tautómero cetónico (1b), que finalmente se comprobó que
correspondía al real [7] (Esquema 2).
Esquema 2.Formas tautómeras utilizadas por Pauling y Watson-Crick.
De hecho, las cuatro bases del ADN pueden existir en al menos dos formas tautómeras
debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro átomo puede migrar a una posición
vecina (Esquema 3).
Esquema 3. Formas tautómeras de las bases nitrogenadas del ADN.
Tautomería de compuestos heterocíclicos 5
Otro aspecto importante para una buena comprensión de los fenómenos tautoméricos es
tener claridad en la diferencia que existe entre mesomería y tautomería (Esquema 4).
En la mesomería o resonancia solamente existe una clase de moléculas con una
distribución electrónica entre dos o más posibilidades estructurales, mientras que en la
tautomería existe un verdadero equilibrio de reacción entre clases de moléculas
diferentes. Hay que recordar que la resonancia sólo implica los electrones: los núcleos
deben permanecer en el mismo sitio [8].
Esquema 4. Mesomería y tautomería
1.1 Momentos significativos en la historia de la
tautomería.
Es difícil registrar cuando y como se descubrió exactamente la tautomería, sin embargo,
con base en el escrito de Taylor y colaboradores [9], a continuación se describen los
momentos más significativos de la misma a través de la historia.
1863 Geuther, fue quizás el primero en notar el fenómeno de tautomería en sus trabajos
con acetoacetato de etilo y de hecho se acepta que este es el primer compuesto
tautomérico descrito (Esquema 5).
1882 Baeyer y Oekonomides, encontraron que la isatina (2) produce dos derivados (N- y
O-) metílicos isómeros. Definieron este hecho como una pseudomería que explicaron
como la posibilidad de que un compuesto tenga más de una estructura generada en el
proceso de interacción, la que, por ser inestable, se convierte muy rápidamente a la
configuración estable.
6 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Esquema 5. Tautomerización del acetoacetato de etilo.
1884 Zincke y Bindewald, obtuvieron (3a) por condensación de fenilhidrazina con 1,4-
naftoquinona. Observaron que existía un equilibrio móvil (3a) y (3b), fenómeno calificado
por ellos como ortisomería, pero en realidad es una tautomería (Esquema 6).
1885 Laar, utilizó por primera vez el término tautomería para explicar el fenómeno de
una sustancia que reacciona químicamente según dos estructuras isoméricas. Con esto
surgió la discrepancia entre los conceptos pseudomería, ortisomería y tautomería.
Esquema 6. Compuestos Históricamente pertinentes.
1896 Claisen, resolvió la disputa anterior cuando aisló acetildibenzoilmetano como dos
formas sólidas separadas, cada una con diferente punto de fusión y diferentes
propiedades químicas. Claisen diagnosticó correctamente las formas ceto y enol que
tienen las estructuras (4a) y (4b).
Tautomería de compuestos heterocíclicos 7
1899 Hartley y Dobbie, realizaron el primer estudio espectroscópico, que demostró la
constitución de isatina y otros compuestos tautómeros por comparación de sus curvas de
absorción con las de sus derivados de nitrógeno y de oxígeno de metilo.
1908 Von Liebig, estudió la fluorescencia de los tintes orgánicos, algunos de los cuales
son tautoméricos.
1931 Dadieu y Kohlrausch estudiaron el efecto Raman exhibido en la tautomería de
éster acetoacético.
1953 Fue publicado el primer estudio en el que se empleó RMN para investigar
tautomerismo. Ese mismo año Shoolery estudió el efecto del disolvente sobre el
tautomerismo ceto-enólico en compuestos β-dicarbonílicos.
1967 Primeros intentos para aplicar la espectrometría de masas en el estudio
estructural de compuestos tautómeros.
1973 Metzler y colaboradores, estudiaron los equilibrios tautómeros cuantitativos de dos
componentes entre la forma neutra (5a) y el ión (5b) dipolar de 3-hidroxipiridina en agua
y agua/metanol mezclas binarias a diversas temperaturas mediante el uso de análisis de
banda-forma.
8 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
2. Tautomería de compuestos heterocíclicos
Los sistemas heterocíclicos conjugados son de gran interés en la ciencia, debido a su
composición química y actividad biológica [10a-d]; se han aplicado ampliamente en
diferentes áreas como la farmacéutica, agrícola, industrial y la química. Por ejemplo, se
ha encontrado que varios tiadiazoles pueden ser activos como fungicidas, bactericidas,
herbicidas y reguladores de la producción vegetal. A continuación se explicarán algunos
fenómenos tautoméricos en los sistemas heterocíclicos aromáticos.
2.1 Tautomería prototrópica
La tautomería prototrópica es la más común y estudiada, implica el traslado de un átomo
de hidrógeno y un enlace doble, una de las más conocidas es la ceto-enol.
2.1.1 Tautomería ceto-enol.
Los compuestos carbonílicos como las cetonas que tienen átomos de hidrógeno en sus
carbonos alfa se interconvierten en forma rápida con sus correspondientes enoles.
Los enoles son compuestos que tienen un grupo hidroxilo unido a un átomo de carbono
con un doble enlace carbono-carbono producto de la migración de un hidrógeno de un
carbono en posición alfa al oxígeno del grupo carbonilo.
Generalmente este equilibrio se desplaza a la forma ceto aunque la cantidad de cada
forma depende de la estabilidad relativa de ambos tautómeros; El aumento de la acidez
del hidrógeno alfa, los dobles enlaces conjugados y puentes de hidrógenos
intramoleculares afectan esta tautomería, favoreciendo la forma enol (Esquema 7).
Esquema 7. Tautomería ceto-enol y la estabilización de la forma enol a través del enlace de H
intramolecular.
Tautomería de compuestos heterocíclicos 9
Si bien los enoles son difíciles de aislar y en el equilibrio están presentes sólo en
pequeña cantidad, son extremadamente importantes e intervienen en gran parte de la
química de los compuestos carbonílicos.
Este tipo de tautomería puede ser catalizada tanto por ácidos como por bases, a
continuación se explican estos dos fenómenos de interconversión:
Interconversión ceto-enólica catalizada por una base
Durante este equilibrio la base elimina un hidrógeno ácido de la posición alfa del
tautómero ceto produciendo un anión enolato que tiene dos estructuras resonantes. La
protonación del anión enolato en el átomo de oxígeno produce el enol y regenera el
catalizador básico (Figura 2-1).
Figura 2-1. Tautomería ceto-enol catalizada por una base.
Interconversión ceto-enólica catalizada por un ácido
La protonación del átomo de oxígeno del grupo carbonilo por un catalizador ácido
produce un catión que puede ser representado por dos estructuras resonantes. La
perdida de H+ en la posición alfa por la reacción con el agua produce el tautómero enol y
regenera el catalizador ácido (Figura 2-2).
10 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Figura 2-2. Tautomería ceto-enólica catalizada por un ácido.
A continuación se presentaran ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos
heterocíclicos, observados en el estudio realizado por Erdem y Col [11].
2-hidroxi- y 2-mercapto-1,3,4-tiadiazoles y 1,3,4-oxadiazoles son las posibles formas
tautómeras de los compuestos estudiados (Esquema 8). Los datos de la literatura sobre
la base de técnicas espectroscópicas sugieren que estos compuestos existen
principalmente en las formas tautoméricas cetona o tiona [12]. Sin embargo, se sabe que
la posición del equilibrio tautomérico en compuestos heterocíclicos se ve afectada por la
sustitución, disolvente y temperatura [13].
Esquema 8. Ejemplos de tautomería ceto-enol en compuestos heterocíclicos con anillos de cinco
miembros.
El equilibrio ceto-enólico también es conocido como tautomería lactama-lactima, donde
un hidrógeno migra del átomo de nitrógeno al átomo de oxígeno del grupo oxo del
heterociclo (forma lactama) y viceversa (forma lactima). Por ejemplo las bases
nitrogenadas uracilo y timina pueden existir en dos o más formas tautoméricas
dependiendo del pH. El uracilo se encuentra en las formas lactama, lactima, y lactima
doble [14] (Esquema 9).
Tautomería de compuestos heterocíclicos 11
Esquema 9. Formas tautoméricas de uracilo. La forma lactama predomina a pH 7,0.
2.1.2 Tautomería imina-amina primaria
Este fenómeno tautomérico se presenta en compuestos heterocíclicos donde el
hidrógeno puede estar formando el grupo amino (forma amina primaria) o migrar al
nitrógeno adyacente (forma imina), puede observarse en algunas bases nitrogenadas
como la adenina y la citosina y en otros compuestos como la melamina (Esquema 10),
usada como un ingrediente para las resinas termoendurecibles sólidas [15].
Esquema 10. Tautomería de melamina.
Las formas tautómeras de cada base existen en equilibrio, pero los tautómeros amino y
lactama son los más estables, y en consecuencia predominan bajo las condiciones que
hay en el interior de las células [16].
La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran
tautomería doble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas
(Esquema 11).
12 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Esquema 11. Tautomería amina-imino y lactama-lactima en las bases nitrogenadas.
2.1.3 Tautomería nitrilo- isonitrilo.
El ion cianuro no solo tiene un par de electrones no compartidos sobre el átomo de
carbono sino también sobre el átomo de nitrógeno, ambos capaces de aceptar protones
según un proceso de equilibrio de disociación. La forma nitrilo normal del ácido
cianhídrico está en equilibrio tautomérico con una forma isonitilo por intermedio del ion
cianuro, común a ambas formas [17] (Esquema 12).
Esquema 12. Equilibrio tautomérico nitrilo-isonitrilo.
2.1.4 Tautomería anular
Este es un caso especial de tautomería prototrópica, donde un H puede ocupar dos o
más ubicaciones posibles en un sistema heterocíclico. Por ejemplo, el indazol, que puede
tener 1H y 2H tautómeros [18a-b] (Esquema 13).
Tautomería de compuestos heterocíclicos 13
Esquema 13. Tautómeros 1H y 2H indazol
Tomando como referencia el texto de Rivera [19], a continuación se ilustran varios tipos
de tautomería prototrópica teniendo en cuenta los átomos entre los que migra el H+.
a. Un nitrógeno anular y un átomo adyacente al anillo:
b. Un carbono del ciclo y un átomo adyacente al anillo:
14 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
c. Dos átomos adyacentes al anillo:
d. Dos átomos de nitrógeno del anillo, bien sea moléculas neutras o ácidos conjugados:
e. Dos átomos de carbono del anillo:
f. Carbonos y nitrógenos del anillo, ya sean moléculas neutras o ácidos conjugados:
Tautomería de compuestos heterocíclicos 15
g. Reagrupamiento de Dimroth y otros rearreglos:
2.1.5 Tautomería cadena-anillo (ring-chain)
La tautomería anillo-cadena (cadena anillo, A B) es esencial para la comprensión
de algunos aspectos generales de la química heterocíclica [20,21]. Su estudio es
importante en relación con problemas de apertura del anillo y reciclización. Estas
transformaciones anillo-cadena normalmente se producen a través de una adición
intramolecular reversible de grupos OH, NH, SH, por algún tipo de enlace múltiple polar.
En este caso, cuando hay más de dos porciones que reaccionan en una sola molécula,
es de esperar que los dos procesos de anillo- cadena competirán y al hacerlo dan lugar a
un equilibrio de tres miembros, el anillo (B) -cadenas (A) -anillo (C), es decir: B A C.
Si la estabilidad termodinámica de la cadena A es pequeña, una superposición de este
tipo puede conducir a una situación nueva, a un equilibrio en el que sólo se observan los
tautómeros cíclicos, a la aparición de una tautomería anillo-anillo (B C) [22].Una
comparación de los tipos de tautómeros más simples de anillo-anillo o de anillo-cadena-
anillo, con la participación simultánea de tres centros de reacción (enlaces múltiples C=O
y C=N sobre un lado, y OH, NH y grupos SH en el otro), muestra que es posible realizar
mínimo 21 combinaciones (Tabla 1).
2 Nucleófilos + 1 Electrófilo Electrófilos + 1 Nucleófilo
C=O
2 OH 2 NH 2 SH
OH 2 C=O 2 C=N C=O, C=N OH, NH
OH, SH
NH,SH
C=N
2 OH 2 NH 2 SH NH
2 C=O 2 C=N C=O, C=N
OH, NH OH, SH
NH,SH
SH
2 C=O 2 C=N C=O, C=N
Tabla 2-1.Combinacion simple de tautomería anillo-anillo.
16 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Un ejemplo de tautomería cadena-anillo se observa en los aldehídos 1,2,4-triazinona en
su cadena lateral (6a) que existen en equilibrio con las formas cicladas (6b). Otro ejemplo
son las α-azidoazinas que se encuentran en equilibrio con los sistemas tetrazol
fusionado: así, 3-azido-1,2,4-triazinas (7a) existen predominantemente como las
tetrazolotriazinas (7b) ( Esquema 14).
Esquema 14. Ejemplos de tautomería cadena-anillo.
En la literatura se encuentran muchos ejemplos conocidos de tautomería anillo-cadena, a
continuación se muestran algunos de estos ejemplos según Katritzky[23] divididos
convenientemente en dos grandes grupos:
Sin la participación directa de los sustituyentes
Las oxazolidinas (8, X = O) están sujetas a tautomerismo cadena- anillo. El proceso es
considerado como una adición nucleófila intramolecular reversible al enlace C=N. Una
variedad de oxazolidinas sustituidas en el estado sólido existen en la forma de cadena
abierta (9, X = O), (Esquema 15). En solución, las dos formas están en equilibrio, la
posición depende del disolvente y el sustituyente. En el caso de imidazolidinas (8, X =
NR), 1,3-tiazolidinas (8, X = S), así como benzimidazolinas y benzotiazolinas el equilibrio
prefiere la forma de anillo (probablemente debido a que un grupo NH2 o SH es más
nucleófilo en (9) en comparación con el grupo OH) y sólo en algunos casos pueden ser
detectados por RMN tautómeros de cadena abierta de tipo (9).
Esquema 15. Ejemplos de tautomería cadena-anillo sin participación directa de sustituyentes.
Tautomería de compuestos heterocíclicos 17
Con la participación de los sustituyentes
Un ejemplo de tautomería azido-tetrazol se observa en azoles parcialmente
hidrogenados e incluso para tetrazoles monocíclicos (Esquema 16).
Esquema 16. Ejemplos de tautomería cadena-anillo con la participación de sustituyentes.
Este último (10, X = NR1) pueden existir en equilibrio con una azida acíclico de imidoilo
(11, X = NR1). Este es también el caso de los sistemas (10) con X = O y S. Cuando (10,
X = O) predomina la forma azido (11) y en general cuando están presentes grupos
fuertemente aceptores de electrones en la azida de imidoilo, no se observa ciclación para
tetrazol. En (10, X = S) el sistema existe en la forma cíclica (10), cuando los sustituyentes
dadores de electrones están presentes, la azida de imidoilo (11) se cierra rápidamente a
la forma anillo para tetrazol (10, X = NH), siendo esta una de las principales rutas
sintéticas para tetrazoles.
2.2 Tautomería no prototrópica
La tautomería no prototrópica implica el traslado de un sustituyente distinto al hidrógeno,
por ejemplo, 1- y 2- (aminometil N, N-disustituido) benzotriazoles[24] (Esquema 17).
Esquema 17. Tautomerización no prototrópica del 1- y 2-(aminometil N, N-disustituido)
benzotriazoles .
Otras formas de tautomería no prototrópica incluyen la tautomería de enlace de valencia,
acilotropías, metilotropías, clorotropías, y metalotropías.
18 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
2.2.1 Tautomería de enlace de valencia
Este tipo de tautomería implica la reorganización de los electrones de enlace, lo que
resulta en cambios en la geometría molecular. Un ejemplo clásico es la tautomería entre
1,3,5-ciclo-octatrieno y biciclo octa-2,4-dieno (Esquema 9)[25]. Otro caso se presenta en
el bullvaleno, con 1.209.600 posibles tautómeros [26-27]. Los rápidos reordenamientos
del bullvaleno causan que todos los átomos de hidrógeno y carbono sean equivalentes y
sólo una señal se ve en el espectro de RMN 1H [28]. Un ejemplo adicional se presenta en
azida-tetrazol[29].
Esquema 18. Ejemplos de tautomería de enlace de valencia.
Algunas azetes cinéticamente estables por ejemplo 12, cuando R = butil (but) o mesil
(mes) pueden existir en forma de dos tautómeros que se diferencian por la posición de
los dobles enlaces del anillo (Esquema 19). Curiosamente, para la forma 2,3-di-ter-butil-
4-mesitilazete (12a) es termodinámicamente más estable [30].
Esquema 19. Tautomería de 2,3-di-ter-butil-4- mesitilazete.
Tautomería de compuestos heterocíclicos 19
Los diazabiciclo [4.2.0] octatrienos[31] como (13a) no parecen existir en equilibrio con
(13b) en solución a temperatura ambiente (Esquema 20). La estructura (13b) tiende a ser
más estable que (13c) en aproximadamente 33 kJ mol-1, y los cambios de entalpía que
acompañan a las isomerizaciones de (13b) a los biciclo [4.2.0] octatrienos (13a, d-g) son
0-13 kJ mol-1 más endotérmico que las isomerizaciones correspondientes del análogo
carbocíclico. Sin embargo, las reacciones térmicas y fotoquímicas de (13), así como su
fragmentación en el análisis espectral de masas, pueden ocurrir a través de la
intermediación de estos tautómeros de valencia.
Esquema 20. Tautomería de valencia de diazabiciclo [4.2.0] octatrienos.
2.2.2 Acilotropías
En este equilibrio tautomérico se presenta transferencia de un grupo acilo entre átomos
del heterociclo [32].
El mecanismo mostrado en el esquema 21 anterior implica la disociación en
fenilisocianato y 3,5-dimetilpirazol, es decir, una eliminación/adición, el balance es una
acilotropía [33]. Al descender a temperatura ambiente, las señales de los metilos se
vuelven diferentes (reversibilidad).
20 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Esquema 21. Acilotropía: migración intermolecular del grupo CONHC6H5
2.2.3 Metilotropías
Este tipo de tautomería no prototrópico se caracteriza por la transferencia de un grupo
metilo. Los heterociclos en los cuales el metilo está unido a un heteroátomo pueden ser
equilibrados (Esquema 22).
Esquema 22. Migración de un CH3 entre el azufre y el nitrógeno del benzotiazol.
El proceso de transferencia del metilo necesita un catalizador, la sal cuaternaria común a
los dos. Así, el 2-metil-tiobenzotizol (14a) se isomeriza en N-metilbenzotiazol-2-tiona
(14b) en presencia de la sal cuaternaria (15). En principio es posible efectuar la reacción
Tautomería de compuestos heterocíclicos 21
inversa, pero en el ejemplo del esquema anterior, la forma (14b) es mucho más estable
que la (14a).
2.2.4 Clorotropías
Es un tipo de tautomería poco común, en la cual se observa la transferencia de un cloro
de un átomo del anillo heteroaromático a otro (Esquema 23).
Esquema 23. Ejemplos de clorotropías.
El 1-cloroindol (16) se isomeriza en 3-cloroindol (17), lo que corresponde formalmente a
una clorotropía seguida de prototropía [34]. En la literatura se encuentra un ejemplo de
clorotropía [35]: según los autores, el 1-cloro-4,5-difenil-1,2,3-triazol (18) estaría en
equilibrio rápido y degenerado con una estructura idéntica (19). Más tarde se demostró
que el producto tenía la estructura (20) [36].
22 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
2.2.5 Metalotropías
Consiste en la transferencia de un átomo de metal o un grupo que contiene un metal. En
el caso del estaño (Esquema 24), la migración es muy fácil ya que el proceso es
intramolecular e implica una expansión de valencia (de 4 a 5) del átomo de estaño. Dado
que el átomo de estaño es muy voluminoso, conviene visualizar el proceso como si fuese
el pirazol el que se desplazase sobre la superficie del estaño. En cualquier caso, se trata
de un fenómeno muy rápido que conduce a la observación de señales promedio finas en
RMN de 1H.
Esquema 24. Migración de un grupo SnR3 en el pirazol.
3. Aspectos dinámicos de la tautomería
3.1 Equilibrio tautomérico
Tanto el equilibrio, como los estudios dinámicos en los fenómenos tautómeros presentan
una dificultad ya que es imposible separarlos. Para comprender la forma en que los
tautómeros se convierten unos en otros, se requiere información detallada sobre las
transformaciones dinámicas.
El estudio de la dinámica de la transferencia de protones es tan antiguo como el estudio
de la cinética de la reacción en sí. Una de las primeras reacciones estudiadas, fue la
inversión del azúcar por Wilhelmy [37] en 1850, en la cual se observó una transferencia
de protones como el paso elemental en la reacción.
Para el caso de la prototropía, hay seis dominios para ser explorados, teniendo en cuenta
las diferentes fases de la materia y la existencia de aspectos termodinámicos (constantes
de equilibrio K) y los aspectos cinéticos (constantes de velocidad k).Como se observa en
la figura 3-1, el porcentaje de las constantes de equilibrio en solución es, la actividad más
común.
Fig. 3-1. Los seis dominios de los tautomería prototrópico. Tomada de “Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy” 49 (2006) 169–206.
24 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
Los métodos físicos son los métodos más fiables para el estudio de los equilibrios
tautómeros. El método de valores de pKa es particularmente valioso, ya que puede ser
utilizado para la determinación de constantes de equilibrio tautomérico muy grandes o
muy pequeñas. El principio de este método se muestra en el Esquema 25.
Esquema 25. Acidez y basicidad del 4(5)-nitroimidazol.
Si dos compuestos tautómeros, (21) y (22), forman un catión común (24), la constante de
equilibrio tautómero (KT) se asocia entonces con la basicidad constantes K2 y K1 de (21) y
(22) por la relación KT = K1 / K2. Aunque K1 y K2 no se puede medir directamente, pueden
estimarse a partir de los valores fijo de pKa de los tautómeros metilados CH3 (21) y (22).
Para comprender los factores que afectan la posición de un equilibrio tautomérico de tipo
(25) (26) (Esquema 26), se debe hacer una distinción entre factores externos (como
la polaridad del disolvente y la posibilidad de la formación de enlaces de hidrógeno) y
factores internos. De estas últimas, dos son importantes: primero, la estabilidad de
ambos grupos funcionales tautoméricos, en este caso a los grupos (27) y (28); segundo,
la relación de energías de estabilización de la deslocalización de los sistemas de seis
electrones π en los anillos de (25) y (26).
Aspectos dinámicos de la tautomería 25
Esquema 26. Ejemplo de un equilibrio tautomérico.
Teniendo en cuenta las diferencias en las estabilidades de cada uno de los dos grupos
funcionales tautoméricos y determinando la diferencia en las energías entre los dos
tautómeros, entonces se puede determinar también las diferencias en las energías de
deslocalización aromática de los dos tautómeros.
A excepción de las transferencias de protones dentro y fuera de carbono, cuya tasa
depende del pH y a veces puede llevar semanas. La transferencia de protones en el
curso de tautomerización es normalmente un proceso muy rápido. El equilibrio entre
tautómeros es dinámico.
(3.1)
Donde el equilibrio constante KT, se da por:
(3.2)
Dado que las sumas de las tasas de avance y reversa (kobs = kf + kr) determina la
velocidad media como se indica en la ecuación (3.1) el que sea más rápido determinara
el proceso. Con la excepción indicada, kobs ≥ 106s-1 donde kf y kr son de magnitudes
similares y el límite de la difusión relativa aumenta mientras el desequilibrio entre ellos
disminuye. Esto es mientras que KT >> 1 o KT<< 1 en la ecuación (3.2)
26 Fenómenos tautoméricos en sistemas heterocíclicos aromáticos
En tales velocidades, simplemente no hay esperanza de '' congelar '' el proceso, y peor
aún, no hay manera de aislar un tautómero menor, como en el intento de aislamiento
sería instantáneamente transformado en el más importante.
La forma clásica de evitar esto es usando las propiedades, por ejemplo pKa de
“compuestos modelo'', elegidos que están tan cerca electrónicamente como sea posible
a las de el tautómero menor.
3.2 Causas de Reversión en forma tautomérica: Resonancia Aromática
Los Cambios de la aromaticidad en un sistema de anillo influyen en la posición del
equilibrio entre tautómeros. Esta puede ser la razón para que la transferencia de
protones en estado excitado reaccionen en derivados orto-hidroxibenzaldehído, donde el
estado excitado pierde aromaticidad, pero también es evidente en el estado fundamental
de un número de compuestos. Esto puede suceder en varios contextos pero
presentamos un solo caso. El esquema 27, muestra el efecto sobre (29a), en el cual el
enol (29b) es un tautómero[38] menor de la inserción de dobles enlaces carbono-
carbono para dar (30)[39], permitiendo así que el anillo convertido en aromático en (30b),
mientras que la inversión de la energía de los tautómeros acompañantes, en Δ log
KE=17.4 es equivalente a ΔG= -23.6 kcal mol-1 es decir, un valor no muy lejos de las
estimaciones actuales para la energía de resonancia ΔH de un benceno. Aquí, un
contraste importante es con (31) y (32), donde un estimado de piperidina 2-uno (31) se
contrasta con el valor (corregido) de 2-piridona (32). En ese caso, el aumento estimado
en el log Kf es solo Δ log KE= (32) dejando la última amida reducida pero intacta. La
explicación debe encontrarse en la conjugación presente en 2-piridona (32a) en sí,
mientras que menos de la aromaticidad de su iminol (32b), es suficiente para el
propósito, en contraste con (30a) que no posee ninguna conjugación a través de él.
Katritzky y colaboradores [40] han llamado la atención sobre la aromaticidad todavía
presente en 2-piridona y compuestos relacionados y se han hecho intentos de
cuantificarlo.
Aspectos dinámicos de la tautomería 27
Esquema 27. Tautomería en algunas cetonas y amidas alicíclicas y aromáticas.
4. Conclusiones
Después de realizar una revisión de la amplia y maravillosa literatura de los heterociclos
aromáticos se plantean las siguientes conclusiones:
Todos los equilibrios tautoméricos de los heterociclos incluyen uno o más tautómeros
aromáticos y/o no aromáticos. Un factor importante en la determinación de la medida en
que están implicados los tautómeros no aromáticos es la magnitud de la pérdida
potencial de energía de resonancia.
La tautomería no debe confundirse con la resonancia; estructuras de resonancia difieren
en las posiciones de electrones, mientras que la tautomería implica el movimiento de H o
de otro átomo y puede resultar en cambios en la geometría molecular.
La aromaticidad es al menos un fenómeno de dos dimensiones, independiente del nivel
del método de cálculo empleado.
La tautomería puede afectar a las reacciones químicas; como un ejemplo, la oxidación
de una cetona por un fuerte agente oxidante puede proceder a través de tautomerización
al enol. Los compuestos heterocíclicos que contienen azufre son más aromáticos que sus
análogos de oxígeno de acuerdo con las mediciones de aromaticidad geométricas.
Cada una de la bases nitrogenadas presenta dos o más posibles formas tautoméricas
que se encuentran en equilibrio e intervienen en la estructura y propiedades químicas de
los ácidos nucleicos, así como en procesos mutagénicos.
La mayor parte de este trabajo tiene una gran cantidad de ejemplos sobre los fenómenos
tautoméricos fundamentalmente en compuestos heterocíclicos. El estudio de tautómeros
seguirá siendo un campo amplio y difícil manejar durante algún tiempo.
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