farmacología del sistema nervioso central

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁNFACULTAD DE QUÍMICA

FARMACOLOGÍA APLICADA

UVIIADA4FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

EQUIPO VERDECahún Tuyú Abraham

Canché Bautista EdwinEncalada Salazar Raí

Gorocica Vázquez ClaudiaJacinto Arjona Amayrani

FECHA DE ENTREGA: 19/Abril/2016

6° SEMESTRE. QFB.

CONTENIDO1. Generalidades del Sistema Nervioso.

I.1. Sistema Nervioso Central.I.2. Neuronas.I.3. Potencial de acción.I.4. Tipos de sinapsis.1.5. Sinapsis química.1.6 Remoción de los neurotransmisores.

2. Control farmacológico de la ansiedad y el sueño. 2.1. Ansiedad.2.1.2. Activadores de receptores GABA.2.1.3 Receptores GABA y mecanismo de acción.2.1.4.Benzodiacepinas: diazepam, midazolam.2.1.5. No benzadiacepínicos: zolpidem, buspirona.

CONTENIDO3. Control farmacológico del estado de ánimo (antidepresores).

3.1 Depresión.3.1.1. Trastorno de depresión mayor.3.1.2. Fisiopatología de la depresión mayor.3.2. Inhibidores del transportador de serotonina dependiente de Na+. (Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina): fluoxetina.3.3. Inhibidores de los transportadores de norepinefrina y dopamina dependientes de Na+: duloxetina. 3.4. Inhibidores del transportador de norepinefrina dependiente de Na+: bupropión.

4. Control farmacológico de la psicosis. 4.1. Psicosis.4.1.2. Esquizofrenia.3.1. Inhibidores de receptores de dopamina: clorplomazina (típico), clozapina (atípico).

CONTENIDO5. Control farmacológico de la epilepsia.

5.1. Epilepsia.5.2. Bloqueadores del canal de Na+ dependiente de voltaje: carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina.5.3. Inhibidores del canal del Ca2+ tipo T dependiente de voltaje: etosuxamida, Ac. Volproato. 5.4. Activadores de receptores GABAA: fenobarbitol, clonazepam, valproato.5.5. Estimulantes de la actividad gabaérgica: tiagabina.

6. Control farmacológico del movimiento involuntario (antiparkinsonianos). 6.1. Fisiología de la respuesta motora.6.1.2. Transmisión de la respuesta motora.6.1.3. Vía piramidal.6.1.4. Vía extrapiramidal.

CONTENIDO6.2. ¿Qué es el parkinson?6.3. Agonistas dopaminérgicos D2: levopa, bromocriptina, pargolida, ropinirol.6.4. Inhibidor de la DOPA descarboxilasa: carbidopa, benzerazida.6.5 Antagonistas colinérgicos y de acciones múltiples: biperideno, prociclina.

7. Referencias.

GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSOConsiste en una red intrincada y altamente organizada de miles de millones de neuronas y células gliales. Función sensitiva: receptores sensitivos

detectan estímulos internos y externos, la información es transportada por neuronas aferentes al encéfalo y médula espinal.

Función integradora: la información recibida es procesada y toma decisiones para efectuar las respuestas apropiadas.

Función motora: neuronas eferentes generan la respuesta motora.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Procesa información

sensitiva

Fuente de pensamientos, emociones y

recuerdo

NEURONASResponsables de la sensibilidad, pensamiento, recuerdos, control de la actividad muscular y regulación de la secreción glandular.

POTENCIAL DE ACCIÓN

TIPOS DE SINAPSIS

SINAPSIS QUÍMICAPotencial excitatorio postsináptico: Na+, K+, Ca2+

Potencial inhibitorios postsináptico: Cl-, K+

REMOCIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES

DifusiónDegradaci

ón enzimátic

aRecaptación celular

ANSIEDAD La ansiedad es una respuesta fisiológica normal ante situaciones

estimulantes nuevas, intensas o amenazantes del ambiente, que permite al organismo adaptarse, ofreciendo una respuesta que lo prepara y adapta frente a dichos estímulos.

Demasiado intenso

Mayor duración Sin estímulo

Respuesta inadecuado al

estimulo

Estímulos que normalmente no generan respuesta

ESTADO PATOLÓGICO

ANSIEDAD Es el resultados de una activación excesiva del sistema nervioso o

de algunos de sus núcleos. Niveles reducidos de GABA. Lleva a estados de insomnio.

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABAA

La ansiedad y el insomnio pueden tratarse con diferentes grupos de fármacos que actúan activando los receptores GABA

Fármacos

Benzodiacepinas No benzodiacepínicos

Zolpidem, zaleplón y eszopiclona

RECEPTORES GABA Existen tres tipos de receptores GABA: GABAA, GABAB y GABAC. El receptor GABAA ubicado en la membrana postsináptica está

relacionado con los receptores de las benzodiacepinas. Sitio

benzodiacepínico Ubicación Acciones

GABA-benzodiacepínico 1

(ω1)Cerebelo Ansiolíticas e

hipnótico-sedantes


(ω2)

Cuerpo estriado y espinal dorsal Relajación muscular


(receptor periférico)Riñón -

MECANISMO DE ACCIÓNGABA + benzodiacepina

Entrada de Cl-

Hiperpolarización

Menos susceptible a los estímulos activadores

Inhibición neuronal

BENZODIACEPINAS Las benzodiacepinas se clasifican según en el número de átomos de N y su ubicación:

1, 4-benzodiacepinas

1, 5-benzodiacepinas

Triazolobenzodiacepinas

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Presentan diversos efectos en función de la dosis empleada:

Ansiolíticas

Relajantes muscular

Hipnóticas

Anticonvulsivante

Dosis

FARMACOCINÉTICA

REACCIONES ADVERSASDependencia

Síndrome de abstinencia: ansiedad creciente, inquietud, irritabilidad, temblor insomnio, cefalea, mareo, confusión, convulsiones.

En pacientes con otras dependencias y/o con personalidad adictiva.

Tolerancia

Pérdida de eficacia

DESARROLLO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y LA TOLERANCIA

Uso crónico1. Disminución de los receptores GABAA.

2. Inhibición de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato (excitador), con la consecuente aumento de estos receptores.

3. La inhibición de los receptores NMDA disminuye el flujo de calcio y esto a su vez impide la activación de los canales de calcio dependiente de voltaje (VOCC). Como respuesta incrementa la expresión de VOCC.

4. Los cambios adaptativos persisten durante la abstinencia ocasionando hiperexcitabilidad.

OTRAS REACCIONES ADVERSAS Sedación excesiva Disminución de reflejos Somnolencia Confusión Depresión respiratoria Hipotensión Paro cardíaco

NO BENZODIACEPÍNICOSDebido a su mayor selectividad al sitio GABA-benzodiacepínico 1 son empleados para el tratamiento del insomnio (actividad hipnótica).

Zolpidem

Presentan menor riesgo de dependencia.

Zaleplón

Eszopiclona

NO BENZODIACEPÍNICOSAgonistas selectivos a los receptores 5-HT1A

•Empleados como antidepresivos y ansiolíticos.

•No tiene efecto sedante.

•Posibilidad de no generar dependencia y tolerancia.

Producen efecto inhibidor en las neuronas

DEPRESIÓNEn general, la depresión se clasifica como:

Depresión mayor (depresión unipolar) Depresión bipolar (enfermedad maniacodepresiva)

TRASTORNO DEPRESIVO MAYORLa depresión es un trastorno mental frecuente, donde los episodios depresivos se caracterizan por: Estado de animo deprimido o triste Preocupación pesimista Interés disminuido en las actividades

normales Concentración disminuida Insomnio o sueño aumentado

Disminución o incremento de peso debido a trastornos de la alimentación y la actividad física

Sentimientos de culpa y falta de autoestima

Dolor somático

Estos síntomas se presentan casi todos los días durante un periodo de al menos dos semanas

FISIOPATOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN MAYORLos factores del crecimiento, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), son críticos para la regulación de la plasticidad y capacidad de recuperación neurales, así como la neurogénesis.

Se sugiere que la depresión se vincula con la pérdida de apoyo neurotrófico y que los tratamientos antidepresivos eficaces aumentan la neurogénesis y la conectividad sináptica.

HIPÓTESIS NEUROTRÓFICA HIPÓTESIS DE LAS MONOAMINASSe sugiere un déficit de la función o la cantidad de monoaminas: serotonina (5-HT), noradrenalina (NE) y dopamina (DA) corticales y límbicas.Todas las clases de antidepresivos parecen incrementar la disponibilidad sináptica de serotonina, noradrenalina o dopamina.

Hasta la fecha, ambas hipótesis están incompletas

HIPÓTESIS NEUROTRÓFICA DE LA DEPRESIÓN MAYOR

A. Los cambios en los factores tróficos (en especial BDNF) y las hormonas parecen tener una participación importante en la aparición de la depresión mayor.

B. El tratamiento exitoso produce cambios en estos factores.CREB: elemento de respuesta a cAMP.

HIPÓTESIS DE LAS MONOAMINAS

La depresión parece vincularse con cambios en las señales de serotonina o noradrenalina en el cerebro (o ambos) y efectos significativos anterógrados.

Serotonina

Noradrenalina

Dopamina

Regulación del sueño y apetito, estado de ánimo, presión arterial, excreción de hormonas, actividad motora y sexual,

modulación del movimiento.

Funciones

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) representan una clase químicamente diversa de fármacos cuya acción primaria es la inhibición del transportador de serotonina (SERT).

Antidepresivos de uso más frecuente: Fluoxetina Sertralina Citalopram Paroxetina Fluvoxamina Talopram

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA DEPENDIENTE DE Na+

Fluoxetina Norfluoxetina

(metabolito activo)

MECANISMO DE ACCIÓN

Flouxetina

PRESINÁPTICA

POSTSINÁPTICA

FARMACOCINÉTICA Los citocromos CYP2D6 y CYP2D9 están implicados en el

metabolismo de la mayoría de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y éstos, son al menos moderadamente inhibidores potentes de esta isoenzima.

Metabolito activo de la fluoxetina: norfluoxetina.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía oral: tabletas o cápsulas de 20 mg. Dosis inicial: 20 mg/día administrada por la mañana. Dosis por arriba de 20 mg/día: una vez al día (por la mañana), o dos veces al día

(por la mañana y tarde), y no deberá exceder una dosis máxima de 80 mg/día.

EFECTOS ADVERSOS Náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea. Disminución de la función y el interés sexual. Pérdida de la libido, retraso del

orgasmo o diminución de la excitación. Incremento de la cefalea y el insomnio o la hipersomnia.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS


SSRI Otros fármacos Efectos

Fluoxetina

Antidepresivos tricíclicos (imipramina)

Aumento de la concentración de

antidepresivos tricíclicos Inhibidores selectivos de

monoaminooxidasa (fenelzina,

tranilcipromina)

Mejoran los efectos de los SSRI debido a la

inhibición del metabolismo de

serotonina

Metilendioximetanfetamina (“éxtasis”)

Síndrome de serotonina: libera serotonina

directamente a las terminales nerviosas

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI) incluyen duloxetina y venlafaxina, su metabolito desvenlafaxina.

INHIBIDORES DE LOS TRANSPORTADORES DE SEROTONINA-NOREPINEFRINA DEPENDIENTES DE Na+

Venlafaxina

Desvenlafaxina

(metabolito activo)

Duloxetina


Los SNRI aumentan la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica por bloqueo del transportador de noradrenalina y serotonina hacia las terminales presinápticas (transportador de noradrenalina [NET], transportadores de serotonina [SERT]).

Duloxetina

SNRI

La liberación de los transmisores ocurre con la despolarización de la varicosidad, lo que permite la entrada de Ca2+ a través de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje.

NE puede interactuar con los receptores adrenérgicos α y β para producir la respuesta característica del efector.

Puede disminuir (α2) o facilitar (β) su propia liberación y la de los cotransmisores.

El ATP produce sus efectos al activar receptores P2X o P2Y.

FARMACOCINÉTICA Presenta metabolismo oxidativo amplio a través de CYP2D6 y

CYP1A2. La duloxetina tiene una semivida de 12 horas.


VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía oral: tabletas o cápsulas de 30 o 60 mg. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg

una vez al día, con o sin comidas.

EFECTOS ADVERSOS Elevación de la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca. Insomnio ansiedad y agitación; síndrome de abstinencia. Náusea, estreñimiento, insomnio, cefaleas y disfunción sexual.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS


SNRI Otros fármacos Efectos

Duloxetina

Antidepresivos tricíclicos (imipramina)

Aumento de la concentración de

antidepresivos tricíclicos

Inhibidores selectivos de monoaminooxidasa

(fenelzina, tranilcipromina)

Síndrome de serotonina: libera

serotonina directamente a las

terminales nerviosas

El bupropión inhibe la recaptación de norepinefrina, dopamina y serotonina.Incrementa la disponibilidad presináptica de norepinefrina principalmente.No inhibe a la MAO.Empleado para la depresión mayor y el tabaquismo.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE NOREPINEFRINA DEPENDIENTE DE NA+

Bupropión

FARMACOCINÉTICA Biotransformado a tres metabolitos activos hidroxibupropión,

treohidroxibupropión y eritrohidroxibupropión. Implicada la CYP2B6.

Excretado principalmente por la orina.Biodisponibilidad t1/2

Volumen de distribución Unión a proteínas

70% 11 – 14 hrs 20 – 30 L/kg 84%

EFECTOS ADVERSOSTaquicardia Insomnio

Hipertensión Temblores

Alucinaciones Problemas de concentración

Paranoia Crisis convulsivas

PSICOSIS Los trastornos psicóticos incluyen la

esquizofrenia, la fase maníaca de la enfermedad bipolar (maniacodepresiva), las enfermedades psicóticas idiopáticas agudas y otros trastornos caracterizados por agitación intensa.

DefiniciónTrastorno cualitativo de la personalidad, global y por lo general grave, el enfermo psicótico no tiene conciencia de su enfermedad y/o no efectúa una crítica de ella.

ESQUIZOFRENIA La esquizofrenia es una enfermedad

psicótica multisintomática que afecta el pensamiento, la percepción, la emoción y la voluntad.

Es la más importante de las enfermedades psicóticas, debido a su prevalencia (1% a nivel mundial); a su comienzo en edades jóvenes (adultos jóvenes); y a su naturaleza crónica e incapacitante.

CausasLos factores que intervienen en todos estos procesos son de diferente naturaleza: Factores genéticos (predisposición

genética) -Factores psicológicos (personalidad) -Factores sociales (ambiente social que rodea al individuo).

Factor desencadenante. Existen teorías asociadas a los

neurotrasmisores Dopamina, Glutamato, GABA y Serotonina.

INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE LA DOPAMINA

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOSLas principales categorías son: Antipsicóticos “típicos” clásicos:

Clorpromacina Haloperidol Otros: droperidol, trifluoperazina,

flufenacina, tioridacina, glupentixol, clopentixol.

• Antipsicóticos “atípicos” recientes: • Clozapina• Risperidona • Sertindol

• Acción distribuida en el SNC. • Disminuir la ansiedad, la excitación motora, trastorno del sueño y depresión.

• Pero principalmente la psicosis y esquizofrenia. • Actúan sobre los receptores de dopamina en todo el encéfalo y el cuerpo.

INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE LA DOPAMINAMECANISMO DE ACCIÓN

Los antipsicóticos bloquean a nivel central los receptores dopaminérgicos D2. En concentraciones terapéuticas bloquean también los receptores de serotonina 5-HT2 y, con diferente sensibilidad, algunos otros subtipos de receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos. Por tanto, además de la acción antipsicótica, poseen otras acciones farmacológicas

CLORPROMAZINA• Prototipo de los antipsicóticos. • Descubierta accidentalmente en 1952 por el

doctor francés Henry Lobori. • Nombres de patente: Largactil®,Thorazine ® • Grupo: Fenotiazina alifática. • Antipsicótico típico de baja potencia. • Presentaciones: Tabletas de 10 y 100 mg.

Ampollas de 25 mg/ml.

• Dosis: 200 a 800 mg/día. Máximo: 1 g/día.

• Indicaciones: • Esquizofrenia. • Psicosis • Episodios maniacos.

Efectos adversos frecuentes: Extrapiramidalismo. Hiperprolactinemia. Efectos anticolinérgicos. Sedación y aumento de peso por efecto antihistamínico. Mareos, sedación, hipotensión


En los antipsicóticos típicos o clásicos (clorpromacina), el bloqueo postsináptico de los receptores de dopamina D2, a nivel mesolímbico, se correlaciona con la acción antipsicótica y a nivel nigroestriado, con la producción de efectos extrapiramidales (EEP).


CLOZAPINA• Nombres de patente: Leponex®,Clozaril ®

Prototipo de los antipsicóticos atípicos. • Funciona también como regulador del

humor. • Requiere estrictos controles de laboratorio

(hemogramas). • Presentaciones: Tabletas de 25 y 100 mg.

• Dosis: 300 a 450 mg/día.

• Indicaciones: Esquizofrenia resistente. Reducción de riesgo suicida en pacientes con esquizofrenia, y trastorno esquizoafectivo

Efectos adversos frecuentes: Leucopenia/Agranulocitosis. Sedación y aumento de peso por efecto antihistamínico. Mareos, sedación,Aumento de peso, dislipidemia, diabetes.


La clozapina, que pertenece a los atípicos, tiene alta afinidad por el receptor D4 y menos por el D2 y forman parte de su mecanismo, su bloqueo sobre los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5 (especialmente D4), serotoninérgicos 5-HT: 5-HT2, 5HT3 (especialmente 5-HT2), noradrenérgicos (á1 y á2), histamínicos y colinérgicos.

EPILEPSIA La epilepsia es un trastorno frecuente del

SNS que está caracterizado por la repetición de episodios súbitos y transitorios (crisis) de fenómenos anormales de origen motor (convulsiones), sensorial, autónomo o psíquico.

La crisis epiléptica es una descarga paroxística, hipersincronica, excesiva e incontrolada de gran numero de neuronas que se propagan por el encéfalo a partir del foco.

EPILEPSIATipos de epilepsia

Idiopáticas (primaria)

• Se desconoce la causa anatómica (traumatismo o neoplasia).

• Pueden ser consecuencia de anomalía hereditaria SNC.

Sintomáticas

(Secundarias)

• Causadas por doras, tumores, traumatismos, hipoglucemias, infecciones meníngeas o abstinencia aguda en alcohólicos.

BLOQUEADORES DEL CANAL DE NA+ DEPENDIENTE DE VOLTAJE

Los fármacos que actúan sobre el canal de Na+ estabilizan la membrana neuronal, evitan la potenciación postetánica, limitan el desarrollo de la actividad epiléptica máxima y reducen la progresión de la crisis.Fundamentalmente son:

Carbamazepina Fenitoína Oxcarbazepina Lamotrigina Valproato y topiramato Zonisamida

BLOQUEADORES DEL CANAL DE NA+ DEPENDIENTE DE VOLTAJE

Los canales de sodio existen en tres estados: 1) Reposo (permiten paso de sodio a la célula).2) Activados (permiten el aumento del flujo de

iones de Na+ hacia la célula).3) Inactivados (no se permite el paso de iones

hacia la célula).Durante el potencial de acción, se encuentran en estado activo, cuando cesa el estímulo, un porcentaje queda inactivado durante un tiempo (periodo refractario).

Los FAE que actúan sobre estos canales, evitan que vuelvan al estado activo, estabilizando la forma inactiva y previniendo así que los axones generen potenciales de acción de forma repetitiva.


CARBAMAZEPINAFarmacocinéticaSu absorción oral es lenta e incompleta. Se une al 75% a la albuminaSuspensión > Tabletas > T. Liberación prolongadaConcentraciones máximas en plasma: 4 – 24 horasSe distribuye rápidamente por los tejidosVida media: 5 – 26 horas (Inicial: 25 – 65 horas, Dosis posteriores: 12 – 17 horas) Se metaboliza a 10,11-epoxicarbamazepinaSe elimina probablemente por hemodiálisis

Efectos secundariosEn general es bien tolerada. Al comienzo puede producir nauseas, cefaleas, mareo, somnolencias, diplopía e incoordinación. las reacciones adversas graves son el vértigo, ataxia, astenia,

Vías de administración y dosisOral: Capsulas, suspension, Tabletas. Adulto 500 mg/día , Niños 250 mg/día

CARBAMAZEPINA: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

INHIBIDORES DEL CANAL DEL CA2+

TIPO T DEPENDIENTE DE VOLTAJE La entrada de calcio en la terminación facilita la liberación de neurotransmisores y da

lugar a la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización de las células que actúan como marcapasos.

Los acanales T intervienen en la actividad marcapasos de las neurona talámicas relacionadas con los ritmos de 3 ciclos por segundo que se observa en el EEG. Estos canales son inhibidos por: Etosuximida Zonizamida Valproato

Los canales de calcio existen en tres formas en el cerebro humano: L, N, y T.

Son pequeños y se inactivan rápidamente.

Las corrientes de Ca2+ en el estado de reposo producen una despolarización parcial de la membrana, facilitando la génesis de un potencial de acción tras una despolarización rápida de la célula.

Funcionan como marcapasos de la actividad cerebral normal, especialmente en el tálamo. Los canales T de calcio intervienen en la

generación anómala de las descargas de punta-onda a 3 Hz, típica de las epilepsias generalizadas.


INHIBIDORES DEL CANAL DEL CA2+

TIPO T DEPENDIENTE DE VOLTAJE

ETOSUXIMIDAFarmacocinéticaLa absorción oral es rápida y casi completa. Se distribuye por todos los tejidos, con excepción del tejido adiposo. Se elimina por vía hepática.No se une a proteínas. Tiene una depuración corporal muy baja (T2 40 horas).

Efectos AdversosMolestias gástricas (dolor, nausea, vomito)También han sido reportados síntomas parkinsonianos y fotofobia. Los trastornos de conducta como agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrarse, etc., suelen ocurrir en pacientes con antecedentes de desórdenes psiquiátricos.

ETOSUXIMIDAVías de administración y dosisOral: capsulas, jarabeEl fármaco se puede administrar en dosis única diaria si no fuese por los efectos secundarios gastrointestinales, es frecuente su dosificación cada 12 oras

Interacciones farmacológicas

La administración de etoximida con acido valproico causa decremento en la depuración de la primera y una mayor concentración en equilibrio debido a la inhibición de su metabolismo

ÁCIDO DE VALPROATOFarmacocinéticaSe absorbe bien y rápido por vía oral. La ingestión de alimentos puede retardar su absorción por el tracto gastrointestinal. Las mayores concentraciones plasmáticas se obtienen entre 1 y 4 h después de su administración oral. Se excreta por la orina y las heces fecales, en su mayoría en forma de metabolitos conjugados. El t2 de eliminación esta alrededor de 15 h.

Efectos AdversosLas manifestaciones digestivas son las más frecuentes, aparecen en un 16 % de los pacientes tratados.A nivel del SNC pueden aparecer sedación y tremor, pero son poco frecuentes y disminuyen al disminuir la dosis. La alopecia o el empobrecimiento del cabello y el incremento del apetito y de peso, son relativamente frecuentes.

ÁCIDO DE VALPROATOVías de administración y dosisPuede presentarse en tabletas de valproato de magnesio con 190 mg y en jarabe de valproato de sodio 125 mg/5 mL. Las dosis recomendadas en adultos son de 15-25 mg/kg/d y en niños, de 20-30 mg/kg/d. La dosis diaria se debe repartir en 3 a 4 tomas.

Interacciones farmacológicas

La administración conjunta con clonazepam se ha relacionado con la aparición de estado de mal epiléptico de ausencias, aunque es muy poco frecuente. • En cuanto a interacciones con otros fármacos no AE, se ha

observado un incremento del riesgo de hemorragia cuando se administra con aspirina o warfarina y potencia la depresión del SNC producida por alcohol.

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA

• Fenobarbital• Mefobarbital• Metarbital• Eterobarbo

Barbitúricos

• Diazepam• Lorazepam• Clonazepam• Clobazam

Benzodiacepinas

Son grupos de fármacos encargados de interactuar con los receptores GABAa para incrementar la concentración intracelular de iones cloro originando hiperpolarización


FenobarbitalFacilita la acción del GABA uniéndose al canal de cloro situado en el receptor GABAA, prolongando su tiempo de apertura. A mayor concentración es capaz de inhibir el canal de sodio y la propagación de descargas paroxísticas e inhibe los canales de calcio para reducir la liberación de neurotransmisores exitadores e inhibidores.



Unión a proteínas en proporción de 40-60 %

El 25 % es excretado por la orina

Metabolizado por el CYPP2C9 y CYP2C19 en menor cantidad

Induce actividad de UGT y subfamilias de CYP2C y CYP3A

FARMACOCINÉTICA

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: FENOBARBITAL

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía oral: comprimidos de 15, 50 o 100 mg. Vía intravenosa: 200 mg/2 mL. Dosis:

EFECTOS ADVERSOS Dosis alta: sedación, somnolencia, torpeza Dosis muy alta: depresión e hiperexcitabilidad

Inicial Mantenimiento

Adultos

100 mg una vez al día 150-300 mg/día

Niños 3 mg/kg una vez al día 3-5 mg/kg/día

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABABENZODIACEPINAS

A concentraciones mayores, inhibe los canales de sodio reduciendo descargas de alta frecuencia. Y de calcio para reducir la liberación de neurotransmisores.

Se fijan al receptor GABAA para aumentar su afinidad por el GABA incrementando la frecuencia de apertura del canal.

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: BENZODIACEPINAS

Unión a proteínas clonazepam 85 %

Vida media del clonazepam casi un día.

Metabolizado por enzimas del citocromo P450

Excreción renal y por leche materna.

FARMACOCINÉTICA

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: BENZODIACEPINAS (CLONAZEPAM)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral comprimidos de 0,5, 2 y 10 mg.

Vía intravenosa: 2.5 mg/mL. Dosis.

EFECTOS ADVERSOS Somnolencia, letargia, cansancio inicial,

incoordinación muscular. Hipersalivación y broncorrea en niños.


Adultos 1 mg 2 veces al día 1,5-6 mg/díaNiños 0,05 mg-0,1 mg/kg 3

veces al día0,05-0,2 mg/kg/día

ESTIMULANTES DE ACTIVIDAD GABAÉRGICALos fármacos estimulantes de la actividad gabaérgica son aquellos que aumentan la acción de GABA ya sea incrementando su concentración o disminuyendo su degradación. Entre éstos destacan:

ESTIMULANTES DE ACTIVIDAD GABAÉRGICA

Estimulan a la enzima ácido glutámico-descarboxilasa aumentando la síntesis del GABA e inhibe a las enzimas ácido succínico deshidrogenasa y GABA-transaminasa para reducir la degradación del GABA a succilsemialdecído y ácido succínico.


ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: VALPROATO

Absorción en ayunas se retrasa dos horas y de 4 a 8 horas con alimentos.

Se une el 95 % a proteínas.

Tiene una vida media de 6-18 horas.El 95 % del fármaco es metabolizado en el hígado por CYP2C19 y CYP2C9

El metabolito 2-en-valproico posee efecto antiepiléptico y 4-en-valproico hepatotóxico

El 5 % es excretado sin cambios por vía renal.

FARMACOCINÉTICA

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: VALPROATO

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral tabletas de 500 mg. Vía

intravenosa: 400 mg/4 mL, 500 mg/5 mL Dosis.

EFECTOS ADVERSOS Anorexia, náusea, vómito. Sedación, ataxia y temblor.

Inicial MantenimientoAdultos Cronoa 500 mg 2

veces/día; normal 200 mg 3 veces/día

1 000-3 000 mg/día

Niños 15 mg/kg 20-60 mg/kg/día hasta 200 mg grave

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: VIGABATRINA

No se une a proteínas plasmáticas

El 85 % del fármaco es excretado por vía renal.

Tiene una vida media de 5-8 horas.

FARMACOCINÉTICA

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: VIGABATRINA

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral tabletas de 300 o 500 mg. Dosis:

EFECTOS ADVERSOS Sedación, fatiga, cefalea, mareo, confusión,

ataxia, diplopía.

Inicial MantenimientoAdultos 500 mg 2 veces/día 2 000- 4 000 mg/díaNiños 40 mg/kg 2 veces/día 40-80 mg/kg/día

hasta 200 mg en síndrome de West.

ESTIMULANTES DE ACTIVIDAD GABAÉRGICA: TIAGABINA

Inhibe el transportador del GABA (GAT-1) para reducir la captación de GABA hacia las neuronas y neuroglia


Vigabatrina

Buena absorción por vía oral.

Se une el 80-90 % a proteínas.

Tiene una vida media de 8 horas.

98 % aprox. Es metabolizado en el hígado por CYP3A


FARMACOCINÉTICA

ESTIMULANTES DE ACTIVIDAD GABAÉRGICA: TIAGABINA

ACTIVADORES DE RECEPTORES GABA: TIAGABINA

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral comprimidos de 2 mg, 4 mg, 12

mg y 16 mg. Dosis.

EFECTOS ADVERSOS Mareos, somnolencia, temblor.


Adultos 5 mg 3 veces al día

30-70 mg/día

Niños mayores de 12 años

5 mg 3 veces al día

15-30 mg/día


Buena absorción por vía oral.

Se une el 80-90 % a proteínas.

Tiene una vida media de 8 horas.

98 % aprox. Es metabolizado en el hígado por CYP3A


FARMACOCINÉTICA


VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral comprimidos de 2 mg, 4 mg, 12

mg y 16 mg. Dosis.

EFECTOS ADVERSOS Mareos, somnolencia, temblor.


Adultos 5 mg 3 veces al día

30-70 mg/día

Niños mayores de 12 años

5 mg 3 veces al día

15-30 mg/día

FISIOLOGÍA DE LA RESPUESTA MOTORA

Actividad motora voluntaria: serie de movimientos perfectamente coordinados regulados por el SNC.

Procede de la corteza cerebral.

Intención de realizar la acción.Corteza motora.Corteza promotora.

Dos vías regulan la respuesta motora:

VÍAS DE TRANSMISIÓN DE LA RESPUESTA MOTORA

SISTEMA PIRAMIDAL SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL

PUTAMEN

NUCLEO CAUDADO

CUERPO ESTRIADO

SUSTANCIA NEGRA

NUCLEO SUBTALÁMIC

OGPi

GPe

TALAMO

SNpr

SNpc

VÍA PIRAMIDAL Emplea 2 neuronas: una

proviene de la corteza cerebral, la segunda del asta anterior de la médula espinal.

Estimula una respuesta motora torpe y poco precisa.

VÍA EXTRAPIRAMIDAL Sistema de ganglios basales.

Circuito motor. Regula la orden motora que llega a

la médula, aumenta el control y la precisión del movimiento resultante.

¿QUÉ ES EL PARKINSON? Síndrome clínico que abarca cuatro aspectos

cardinales: bradicinesia, rigidez muscular, temblor en reposo y transtorno del equilibrio postural.

Enfermedad de causa idiopática, otras causas son problemas neurodegenerativos, accidentes apopléticos e intoxicación con antagonistas de los receptores de dopamina (haloperidol, torazina, procloperazina).

Pérdida del 70-80 % de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra.

Complicaciones que inducen la muerte: neumonía por broncoaspiración o embolia pulmonar.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 Son aquellos fármacos que inducen la actividad de los receptores

dopaminérgicos D2 que incrementan la actividad dopaminérgica central.

PergolidaRopinirol

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2

La levodopa es un fármaco precursor de la dopamina, por lo que para que lleve a cabo su acción es necesario que se metabolice a dopamina en las terminaciones presinápticas.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 Inhibe la formación

de AMPc que disminuye la actividad de la PKA que fosforila las sinapsinas I Y II, por lo que las vesículas tienden a estar unidas al citoesqueleto la apertura de los canales de calcio reduciendo la fusión de las vesículas.


AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 (LEVODOPA)

Se absorbe en el intestino delgado y se retrasa cuando se ingieren alimentos ricos en proteínas.

Alcanza su concentración plasmática máxima en una hora.

Tiene una unión a proteínas del 70 %.

Es metabolizado por acción de la COMT o MAO.

El 70-80 % es excretado sin cambios por vía renal.

FARMACOCINÉTICA


VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral es administrado con inhibidores

periféricos de LAAD. Carbidopa/Levodopa 25/250 mg.

Dosis.

EFECTOS ADVERSOS Náuseas, vómitos, hipotensión. Psicosis, somnolencia, insomnio, discinesias.


Adultos 5l día 30-70 mg/díaNiños mayores de 12 años

5 15-30 mg/día

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 (BROMOCRIPTINA, PERGOLIDA,

ROPINIROL, PRAMIPEXOL)

Se absorben por vía oral

Poseen una vida media de 8 a 24 horas

Tienen una biodisponibilidad del 6 %.

Es metabolizado por acción de la CYP3A4.

Su excresión es biliar (95 %).

FARMACOCINÉTICA


VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS Vía: oral comprimidos de 2,5 mg. Dosis.Bromocriptina 15-160 mg/díaPergolida 1,5- 6 mg/díaRopinitrol 3-6 mg/díaPramipexol 3-6 mg/día

EFECTOS ADVERSOS Náuseas, vómitos, hipotensión.

INHIBIDORES DE LA DOPA DESCARBOXILASA Son fármacos de acción periférica dirigidos a la inhibición de la descarboxilasa de

L-aminoácidos aromáticos (AAD, DOPA descarboxilasa). Dopa descarboxilasa es una enzima encargada de descarboxilar a la levodopa

para formar Dopamina.

Tejidos periféricos: enzimas de la mucosa intestinal, hígado, capilares cerebrales. Dopamina periférica: No atraviesa la barrera hematoencefálica, produce efectos

gastrointestinales adversos y vómito.

DOPA descarboxilasa

INHIBIDORES DE LA DOPA DESCARBOXILASA Los fármacos más utilizados son Carbidopa y Benzerazida.

Dosis diaria: 75 mg. Se administra en combinación con Levodopa: Carbidopa/Levodopa 25/100 mg (3 o

más comprimidos al día). En ocasiones algunos pacientes requieren el uso de Carbidopa complementaria sola.

INHIBIDORES DE LA DOPA DESCARBOXILASA

Carbidopa y Benserazida NO penetran en el SNC. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa en grado notable la fracción de

Levodopa administrada que queda sin metabolizarse y disponible para cruzar la barrera hematoencefálica.

Mecanismo de acción:

OTROS INHIBIDORES ENZIMÁTICOSInhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa).

Bloquean la conversión periférica y central de la Levodopa en 3-O-metil DOPA (metabolito inactivo).

Tolcapona (TASMAR): de acción prolongada, 2-3 días

Entacapona (COMTAN): de acción corta, 2-3 horas

Inhibidores selectivos de MAO-B (monoaminooxidasa B).

Inhiben la isoenzima MAO-B predominante en el cuerpo estriado que oxisa a la Dopamina en ácido 3,4-dihidroxifenilacétido.

Selegilina (ELDEPRYL): 10 mg al día o menos.

Rasagilina AAD: descarboxilasa de L-aminoácidos

DA: dopamina DOPAC: ácido 3.4-dihidroxifenilacétido MAO: monoaminooxidasa 3MT: 3-metoxiltiramina 3-O-MD: 3-O-metil DOPA

INHIBIDORES DE LA DOPA DESCARBOXILASAEfectos adversos: Estos fármacos no frenan el curso de la enfermedad, su eficacia va

reduciéndose a lo largo de los años de tratamiento. Al cabo de 5 años cerca de la mitad de los pacientes pierden la eficacia

terapéutica o sufren grandes e imprevistas oscilaciones horarias en su sintomatología.

En el aparato cardiovascular, el aumento de dopamina en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipotensión postural y supinal.

A nivel periférico la activación de receptores dopaminérgicos situados en terminaciones noradrenérgicos inhibe la actividad simpática, pudiendo originar bradicardia y vasodilatación.

En la zona quimiorreceptora del bulbo,, la estimulación de receptores dopaminérgicos provoca náuseas y vómitos.

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Y DE ACCIONES MÚLTIPLES

Antes que se definiera el papel central de la Dopamina en el control nigroestriado, los anticolinérgicos de acción central constituyeron el eje central del tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

En la actualidad presentan una utilidad restringida, pero bien delimitada.

Son fármacos que poseen especial selectividad por receptores muscarínicos centrales.

Anticolinérgicos puros Trihexifenidilo, Biperideno, Cicrimina y Prociclidina

Anticolinérgicos con actividad antihistamínica

Benzatropina, Difenhidramina y sus derivados Clorfenoxamina y Orfenadrina, y Mometazina

Fenotiazinas Etopropazina o Profenamina


La hipofunción dopaminérgica repercute en hiperactividad colinérgica.

El aumento de la actividad colinérgica en el estriado agrava la sintomatología parkinsoniana y el bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas.

Las neuronas colinérgicas influyen sobre la vía indirecta.

Mecanismo de acción:


Prociclidina (Kemadren)PO

7.5 md día

Biperideno (Akinetón)IV,PO,rectal

2 mg/día

Trihexifenidilo (Artane)PO, rectal4 mg día


Efectos adversos Sequedad de boca, estreñimiento, ligera borrosidad de la visión, retención

urinaria, retardo del vaciamiento gástrico. La reacción adversa más grave es el estado orgánico de confusión mental con

pérdida de memoria reciente, el peligro de su aparición aumenta con la edad.Eficacia y utilización clínica: Dirigidos principalmente al tratamiento de la rigidez y sobre todo al temblor. Se utilizan al comiezo del tratamiento. Su eficacia dura de 1 a 6 horas.

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farmacología del sistema nervioso central

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