FARMACOLOGIA DEL DOLOR ACTIVIDAD ANALGESICA

I.- MARCO TERICO El dolor ha sido definido por la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor como: Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un dao tisular existente o potencial, o descrita en trminos de ese dao. La nocicepcin es un mecanismo a travs del cual, estmulos nocivos son transmitidos al sistema nervioso central (SNC), el cual participa en la capacidad de analizar la naturaleza, localizacin, intensidad y duracin de la estimulacin nociceptiva. Hoy en da, entendemos el dolor como la integracin de tres componentes: El componente sensitivo, que hace referencia al impulso desencadenado desde los receptores perifricos de dolor. El componente cognitivo, que se relaciona con el aprendizaje cultural, entorno social y experiencias previas respecto al dolor, y con las conductas que se asocian a ste, involucrando conductas de evitacin, fbeas, agresin, etc. El tercer componente emotivo- afectivo, que hace referencia a las emociones frente a un impulso doloroso y la manera en que stas puedan influir en la interpretacin del mismo.1. CLASIFICACIN DE DOLOR: Existen mltiples clasificaciones del dolor, pero tal vez las ms utilizadas sean aquellas basadas en su evolucin (dolor agudo o crnico) y en la naturaleza de su origen (dolor somtico, visceral, neuroptico y psicognico. a) Dolor agudo: Es producido por un dao tisular importante y su duracin depende del lapso estimado como suficiente para que los tejidos sanen. Constituye un mecanismo fisiolgico de alarma para limitar el dao e iniciar los procesos de reparacin. Su curso temporal es propio de la lesin que lo origin. Este es el dolor observado despus de un trauma, intervenciones quirrgicas y en algunas enfermedades.

b) Dolor crnico: Se observa la persistencia del dolor an despus de que se ha reparado el dao del tejido que lo desencaden. El dolor crnico puede ser debido a la persistencia en la estimulacin de los nociceptores en reas donde ha ocurrido dao tisular en ausencia del estmulo desencadenante. Carece de propiedades biolgicas reparadoras.

c) Dolor somtico: Es aquel que aparece cuando un estmulo potencialmente daino para la integridad fsica excita los receptores nociceptivos de la piel, msculos o articulaciones. Es habitualmente bien localizado y el paciente no tiene grandes dificultades en describirlo.

d) Dolor visceral: El dolor visceral es producto de la estimulacin de receptores de dolor que inervan estructuras viscerales tales como intestinos, rganos internos etc. Clsicamente es referido por el paciente como un dolor inespecfico de localizacin difusa, mal definido.

e) Dolor neuroptico: Es el resultado de lesiones o alteraciones crnicas en vas nerviosas perifricas o centrales. Puede desarrollarse y persistir en ausencia de estmulo nocivo evidente, e involucran al sistema nervioso central.

f) Dolor psicognico: Ocurre cuando el paciente describe problemas sicolgicos como ansiedad o depresin. Si bien el dao estuvo o est presente, el problema central es la amplificacin y distorsin de esos impulsos perifricos por el estado psicolgico.

2. Fisiopatologa del dolor: Para percibir el dolor es necesaria una estructura perifrica que acte como receptor, una sinapsis en la mdula espinal, vas de conduccin desde la mdula espinal hasta los centros superiores y una va descendente desde los centros superiores de la mdula, adems de un centro de integracin que involucra a las reas superiores del sistema nervioso central. 2.1 Estructuras perifricas: Las vas involucradas en la transmisin de los impulsos dolorosos comienzan en receptores especiales denominados nociceptores, que son terminaciones nerviosas libres que se encuentran en diferentes tejidos corporales como son piel, vsceras, vasos sanguneos, msculo, etc. Constituye una neurita de una neurona perifrica, cuyo soma se encuentra en el ganglio espinal adscrito a la raz dorsal de los nervios espinales. Es el receptor ms simple. Estos receptores transmiten la informacin a travs de fibras nerviosas que son clasificadas dependiendo de su dimetro y grado de mielinizacin en fibras A y C. Las fibras A se subdividen a su vez en los tipos , , y . De todos estos tipos, solo los tipos A y C conducen los impulsos nociceptivos. Las fibras tipo A transmiten impulsos de origen mecnico y trmico que son correlacionadas con el dolor agudo; mientras que las fibras de tipo C conducen dolor crnico proveniente de estmulos que son fundamentalmente de naturaleza qumica . Las fibras A y 7 C terminan en neuronas de segundo orden en el cuerno dorsal de la mdula espinal, donde los neurotransmisores secretados por las fibras aferentes primarias, para la sensacin dolorosa son la sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). 2.2 Estructuras centrales y vas del dolor: La va general del dolor es la termalgsica, que es la va que conduce el dolor y la temperatura. Una vez que las fibras nociceptivas entran a la mdula espinal hacen sinapsis en el asta posterior. Las astas dorsales se clasifican segn su histologa en lminas que van desde I a VI. Las fibras de tipo A terminan en las lminas I y V y las de tipo C lo hacen en las lminas I y II. La lmina II y parte de la lmina III corresponden a la sustancia gelatinosa (4). La prolongacin central de la neurona pseudounipolar hace sinapsis en el asta dorsal, desde all una segunda neurona cruza la lnea media y asciende junto a la informacin que viene de niveles inferiores a travs del tracto espinotalmico lateral, que asciende por el cordn lateral. Luego esta informacin llega al ncleo ventro-pstero-lateral del tlamo en donde hace sinapsis. A este ncleo llega la informacin de dolor y temperatura de todo el cuerpo, a excepcin de la cabeza. Desde all sale una tercera neurona tlamocortical que terminar en la corteza cerebral, especficamente al rea sensitiva primaria que se establece 8 en el giro postcentral o circunvolucin parietal ascendente, en donde se encuentra el homnculo sensitivo . Esta va consta por tanto, de tres neuronas, y es conocida como sistema neoespinotalmico, significa que es ms nuevo dentro de la evolucin. Esta va emerge de la lmina I a partir de las fibras A, es polisinptico, de conduccin rpida (fibras mielinizadas), produce un dolor agudo y de localizacin precisa ya que llega a la corteza e indica en forma somatotpica el tejido estimulado. Finalmente otra caracterstica es que no responde a morfina. A nivel de la sustancia reticular del bulbo esta va deja una colateral. Este sistema reticular contina ascendiendo producto de mltiples sinapsis, y se relaciona con el hipotlamo, quien finalmente comanda el sistema vegetativo. Se conecta tambin con los ncleos intralaminares del tlamo y desde all al circuito lmbico que es quien comanda las emociones, de manera que es un sistema que contribuye al procesamiento afectivo de la nocicepcin. All integra tambin la memoria y experiencias previas con respecto al dolor que determina una mejor o peor respuesta ante un estmulo. Este sistema se conoce como retculo espinotalmico o paleoespinotalmico que es ms antiguo, polisinptico, de conduccin ms lenta, percibe dolor de naturaleza ms difusa porque no llega a la corteza, responde bien a morfina, y desencadena respuestas circulatorias, 9 respiratorias y endocrinas, ya que est involucrando al sistema lmbico por un lado y al hipotlamo tambin, como comando vegetativo. Las vas descendentes que modifican la actividad de todos los sistemas ascendentes son las fibras corticoespinales, originadas en el lbulo parietal, las cuales terminan en el cuerno dorsal, y el tracto rafespinal, que se origina en neuronas de los ncleos del rafe de la formacin reticular de la mdula oblonga. La mayor parte proviene del ncleo magno del rafe y del ncleo paragigantonuclear. Los axones amielnicos de este tracto bajan por el cordn posterolateral de la mdula espinal y se postula que su neurotransmisor es la serotonina. Causa analgesia profunda por medio de la liberacin de pptidos opioides. Se sugiere que las terminaciones de dolor de las fibras tipo C secretan dos neurotransmisores: el glutamato y la sustancia P. El glutamato es un aminocido de peso molecular bajo (PM: 147.1) que se sintetiza localmente en la terminacin nerviosa. Es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC, con una presencia estimada en ms del 70% de las sinapsis. La sustancia P es un neuropptido de alto peso molecular (PM: 1516) que se sintetiza e incorpora a las vesculas presinpticas en el soma de las neuronas para luego transportarse activamente a la terminal nerviosa desde donde se libera por exocitosis calcio dependiente desde vesculas presinpticas ancladas a la zona activa liberndose con mayor lentitud y su concentracin se eleva en un plazo de segundos o incluso 10 minutos. Se ha propuesto que la doble sensacin de dolor que se percibe despus de un estimulo doloroso podra obedecer a que el glutamato produce una sensacin de dolor agudo, mientras que la sustancia P transmite una sensacin ms lenta. 2.3 Fisiologa del dolor: Despus de toda injuria o lesin tisular se liberan diversos mediadores inflamatorios. Tal vez la causa ms importante de dolor clnico es la inflamacin, la cual da lugar a cambios qumicos bien definidos que ocurren en el lugar del dao tisular . El pH bajo y una variedad de mensajeros son los causantes del dolor. Los mediadores qumicos, entre otros, incluyen los derivados del cido araquidnico (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos); aminas vasoactivas (como la histamina y serotonina) y el xido ntrico, dentro de otros muchos que conforman un verdadero pool o sopa sensibilizante que median las diversas reacciones vasculares, celulares y el dolor . El xido ntrico (NO) es un gas simple que se ha visto implicado en la produccin de varios procesos fisiolgicos a nivel de todo el organismo. En los primeros estudios realizados en 1980 por Furchgott y Zawadzki se le denomin Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF). En estos estudios se demostr 11 que existan un sinnmero de acciones fisiolgicas, bioqumicas y patolgicas en las que el NO actuaba directa e indirectamente. En la actualidad est demostrado el papel esencial del NO en la regulacin de diversas funciones entre las que cuentan: participacin en el sistema cardiovascular, nervioso, muscular e inmune. Este hecho ha abierto grandes expectativas para el tratamiento de diversas enfermedades cuya etiologa est relacionada con la biodisponibilidad del NO.3. Analgsicos- antiinflamatorios no esteroidales: Los analgsicos antiinflamatorios no esferoidales (AINEs) constituyen un grupo farmacolgico muy heterogneo que tienen en comn su mecanismo de accin, caracterizado por inhibir la sntesis de prostaglandinas las cuales se liberan cuando hay dao tisular, presentes en los exudados inflamatorios, ejerciendo as un papel tanto en la sensibilizacin de los nociceptores, como en la mediacin de procesos de inflamacin, fiebre e interferencia en los mecanismos de agregacin plaquetaria .Por eso son usados en teraputica como: Analgsicos Antiinflamatorios Antipirticos Antiagregantes plaquetarios

3.1 Clasificacin de los AINEs: Los AINEs pueden ser clasificados segn estructura qumica en: a. Derivados del cido saliclico, Salicilatos: Aspirina, diflunisal.b. Derivados del para-aminofenol, anlicos: Acetaminofeno (paracetamol) c. Derivados pirazolnicos: Metamizol; fenilbutazona d. Derivados del cido actico: Diclofenaco; ketorolaco e. Derivados de cidos antralnicos, fenamatos: cido mefenmico, clonixinato de lisina f. Derivados enlicos: Piroxicam, tenoxicam, meloxicam g. Metanosulfonamidas: Nimesulida h. Derivados del cido propinico: Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprosina i. Alcanonas: Nabumetona j. Coxib: celecoxib, lumiracoxib3.2 Mecanismo de accin de los AINEs:El mecanismo de accin de los AINEs clsicos consiste principalmente en la inhibicin de las enzimas ciclooxigenasas (COXs) de manera que impiden la sntesis de eicosanoides a partir del cido araquidnico, el cual se encuentra esterificado a los fosfolpidos de membrana .Frente a la injuria de los tejidos existe destruccin celular y ruptura de membranas liberndose fosfolpidos y lisosomas. La liberacin de lisosomas conlleva a la aparicin de mltiples mediadores como histamina y bradiquinina. A su vez, cuando se produce la agresin de los tejidos por diferentes agentes, se activa la enzima fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima hidroliza el enlace ster de los fosfolpidos de membrana con la liberacin de cido araquidnico. El cido araquidnico puede seguir dos vas; la va de la ciclooxigenasa o la va de la lipooxigenasa (LOX). Injuria Fosfolpidos cido Araquidnico Lisosomas

II.- OBJETIVOS: Evaluar la Actividad analgsica (pre-tratamiento) de 3 Frmacos Conocidos en Los Ratones Que se les aplicarn los estmulos dolorosos.

Compare Dicha actividad con los ejemplares de "control", los Cuales no tendrn Previo Tratamiento analgsico, relacionando Tiempo de Reaccin al estmulo trmico, y Nmero de contracciones ante los estmulos Qumicos.III.- MATERIALES: 06 Ratones Material Biologico. Balanza. Cocina elctrica. Plancha de zinc. Jeringas 1ml.Reactivos: Suero fisiolgico. Solucin tramadol 5mg / ml Solucin ketorolaco 3mg / ml Solucin de cido actico 2%. Solucin de morfina 1mg / ml(codena 5 mg /ml) Solucin de metamizol 10mg /ml. Solucin de paracetamol 5mg /ml.