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4-8-2014 Farmacología Farmacología Farmacología Farmacología práctica práctica práctica práctica Mecanismos de acción y efectos de los fármacos Edgar Paúl Silvestre Grau UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES, FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

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Page 1: Fármaco

4-8-2014

Farmacología Farmacología Farmacología Farmacología

prácticaprácticaprácticapráctica Mecanismos de acción y efectos de

los fármacos

Edgar Paúl Silvestre Grau UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES, FACULTAD DE

MEDICINA HUMANA

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Informe de farmacología práctica

TAREA Nº 1: Acción de las vías de administración en los efectos de los fármacos.

Introducción:

Fármaco: Diazepam, sol. 10 mg en 2 ml.

Especie: Ratón.

Software: Software Virtual Pharmacology Lab, Ing. José Mujica, Ing. Yelinna Pulliti, Dept. Of

Medicine and Dept. of Electronic Engineering, San Martin de Porres University.

El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. El diazepam es la benzodiazepina de

absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorción después de una inyección IM

es lenta y errática. El diazepam administrado por vía rectal se absorbe bien con una

biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90% con respecto a la inyección intramuscular.

Los efectos relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivos y ansiolíticos suelen ser evidentes

después de la primera dosis. El comienzo de la acción después de una dosis IV es 1-5 minutos. La

duración de algunos efectos clínicos (por ejemplo, sedación, actividad anticonvulsivante) es mucho

más corta de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la semi-vida muy larga, tanto del diazepam

como de su metabolito, desmetildiazepam. El metabolismo del diazepam es principalmente

hepático e implica la desmetilación (que implica principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-

hidroxilación (que implica principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al

metabolito desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3 hydroxydiazepam)

y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12 horas, y 5 -15

horas, respectivamente. En dosis terapéuticas, desmetildiazepam se encuentra en el plasma a

concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las concentraciones plasmáticas del oxazepam y

del temazepam son generalmente indetectable. La semi-vida del diazepam aumenta conforme lo

hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en función de la edad no es la eliminación,

sino el volumen de distribución. Todos los metabolitos son posteriormente conjugados por

glucuronidación y excretados en la orina.

Procedimiento:

Se administró a cada ratón, Diazepam 10 mg/Kg de peso, por las siguientes vías:

1. Oral.- Usando una cánula metálica.

2. Subcutánea.- debajo de la piel del lomo.

3. Intramuscular.- en el músculo cuádriceps.

4. Intraperitoneal.- Cuadrante inferior izquierdo del abdomen.

5. Rectal.- mediante una cánula.

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Resultados:

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Discusión:

� El diazepam actúa sobre el sistema límbico, tálamo e hipotálamo, induciendo efectos

tranquilizantes. El diazepam induce efecto ansiolítico y de relajación muscular

incrementando la disponibilidad y eficacia de la interacción de los neurotransmisores

inhibitorios glicina y, sobre todo, GABA con sus respectivos receptores que están asociados

a los canales de cloro.

� El Diazepam administrado por vía oral presenta una disponibilidad alta de llegar a la

circulación sistémica teniendo en cuenta que tiene que pasar por el hígado, donde se

metaboliza sufriendo demetilación y otras oxidaciones que dan lugar a metabolitos que

mantienen cierto nivel de actividad farmacológica, teniendo un efecto un poco largo y una

respuesta no tan fuerte.

� En la vía subcutánea se observó que el ratón presentó una respuesta mucho más larga en

un periodo de tiempo menor. Por otra parte, también se observó que a través de la vía

intramuscular, se tuvo un efecto mucho más rápido debido a que el sitio de efecto se

produjo en el músculo, causando la debilidad en el ratón.

� Sin embargo, la vía intraperitoneal fue la zona por la cual se desarrolló la mayoría de los

efectos de forma casi inmediata, debido a que no se metabolizó a través del hígado.

� Finalmente, la vía rectal no generó muchos efectos debido a que existe una disminución

de la concentración del fármaco.

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Conclusiones:

� Como resultado del experimento presentado, es posible concluir que existe una relación

entre las distintas vías de administración de fármacos (en este caso diazepam) y los

diferentes efectos que producen. A su vez, dichos efectos varían en el periodo de tiempo

que tardarán en presentarse; y en la intensidad en que se presentarán, pudiendo ser muy

fuertes, o muy débiles.

� También es importante destacar que la vía que tuvo mayor intensidad de efecto fue la vía

intraperitoneal.

TAREA Nº 2: Interacciones Farmacológicas.

Introducción:

Fármacos: Estricnina sol., al 0.1 % / Gelatina Sol. 15 % / Adrenalina Sol. 1% / Agua destilada.

Especie: Ratón.

Software: Software Virtual Pharmacology Lab, Ing. José Mujica, Ing. Yelinna Pulliti, Dept. of

Medicine and Dept. of Electronic Engineering, San Martin de Porres University.

La farmacología del receptor glicinérgico se ha desarrollado en buena parte merced a la

disponibilidad de un antagonista específico, la estricnina, alcaloide obtenido de la semilla de

Strychnos nux vómica. La estricnina se fija selectivamente a la isoforma alfa1 y compite

selectivamente en la fijación de la glicina al receptor. Por este motivo la estricnina sirve para

identificar en el SNC la existencia de los GlyR que contienen la isoforma alfa1, no así la de los que

contienen la alfa2. En la médula espinal, los receptores están en las láminas I, II, V y VII; hay también

en los núcleos bulbares y pontinos, y en menos grado en el mesencéfalo, el tálamo y la corteza. La

estricnina es también un antagonista de los receptores de acetilcolina, que se sabe que es homóloga

al receptor de glicina. En dosis bajas, puede actuar como un estimulante.

La estricnina se metaboliza rápidamente por el sistema de enzimas microsomales del hígado que

requiere NADPH y O2 – la estricnina compite con el neurotransmisor inhibitorio glicina que resulta

en un estado de excitación.

Procedimiento:

Se inyectó a un ratón por vía subcutánea (Blanco / 35 g), una dosis de estricnina (1.8 mg/Kg. de peso,

sol al 0.1 %, más 0.30 ml. de agua destilada). A un segundo ratón (Cabeza / 30 g), se le inyectó la

misma droga, a la misma dosis y por la misma vía, pero reemplazando el agua destilada por el

vehículo gelatina en sol al 15 %. A un tercer ratón (Lomo / 33 g), se le administró la misma droga,

por la misma vía y a la misma dosis, pero esta vez usando como vehículo una solución de adrenalina

al 1 o/oo. Se controló en los tres casos, el periodo de latencia y la intensidad del efecto, los cuales

se presentan en la tabla contigua.

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Resultados:

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Discusión:

� La estricnina es una neurotoxina que actúa como un antagonista de la glicina y de los

receptores de acetilcolina. Afecta principalmente a los nervios motores en la médula espinal

que controlan la contracción del músculo. Un impulso se activa en un extremo de un nervio

por la unión de los neurotransmisores a los receptores. En la presencia de neuroinhibidores,

una mayor cantidad de neurotransmisores debe unirse a los receptores antes de que haya

un potencial de acción generado. Un ejemplo de un neurotransmisor es la glicina, que actúa

principalmente como un agonista del receptor de glicina.

� En el ratón número 1 (Blanco) se le administro por vía subcutánea el fármaco principal que

es la estricnina y como vehículo el agua destilada. Debido a que el agua destilada no

presenta cambios significativos a nivel de la resistencia vascular sistémica, la estricnina llega

de forma rápida debido a su disolución rápida por el agua, luego actúa a nivel de la médula

espinal, inhibiendo la acción de la glicina. Al estar unido al agua destilada, su mecanismo de

acción va a ser rápido, como se puede apreciar en el experimento, el periodo de latencia

sería de 15 segundos.

� Al igual que el ratón anterior, al ratón número 2 (Cabeza) se le administró por vía

subcutánea el fármaco principal que es la estricnina y como vehículo la gelatina. Este

vehículo presenta la característica que es un retardante de fármacos debido al fenómeno

de solvatación que produce. El periodo de latencia para este caso es de 360 segundos. Esto

se debe a que la gelatina se disuelve en medio ácido, y al administrarse por vía venosa (pH

alcalino) no se disolverá. Es cuando llega al estómago, se disuelve la gelatina y la estricnina

quedará libre para actuar a nivel de la médula espinal, inhibiendo la acción de la glicina. Se

puede apreciar que la intensidad del efecto es la misma a pesar del largo periodo de latencia

presentado.

� Finalmente, como en los casos anteriores, al ratón número 3 (Lomo) se le administró por

vía subcutánea el fármaco principal que es la estricnina y como vehículo la adrenalina. Este

vehículo presenta la característica que es un alfa adrenérgico, por tanto, la absorción a nivel

del tejido celular subcutáneo es menor, haciendo que el periodo de latencia sea de 180

segundos.

Conclusiones:

� En el presente experimento, se puede observar que en los tres ratones se da la misma

intensidad del fármaco (estricnina) pese a que se administra con diferentes vehículos. Sin

embargo, el tipo de vehículo a usar, modifica el periodo de latencia del fármaco.

� Estos vehículos u otras sustancias administradas al mismo tiempo que el fármaco estudiado,

modifican en algunos casos la capacidad de absorción y en otros la distribución.

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TAREA Nº3: Sinergismo Cocaína – Adrenalina

Introducción:

Fármacos: Cocaína, Clorhidrato, solución al 1% / Adrenalina solución al 10/00

Especie: 1 Conejo albino grande.

Software: Software Virtual Pharmacology Lab, Ing. José Mujica, Ing. Yelinna Pulliti. Dept. Of

Medicine and Dept. Of Electronic Engineering, San Martin de Porres University.

Los psicoestimulantes como la cocaína, la anfetamina y la metanfetamina son drogas que producen

activación psicomotora y comportamental, frecuentemente acompañada de un aumento

delarousal y del estado de alerta. Son compuestos denominados simpaticomiméticos indirectos que

comparten una estructura molecular común (anillo bencénico con una cadena lateral de etilamina).

La cocaína administrada intranasalmente produce un incremento de la presión arterial, tanto

diastólica como sistólica. Una dosis intranasal entre 20-30 mg de cocaína produce efectos eufóricos

y estimulantes hasta unos 30 minutos. Rápidamente es metabolizada en el hígado (vía deaminación)

a benzoilecgonina y ecgonina, siendo excretada como glucorónido o glicina. La cocaína es un

estimulante que conduce a la rápida acumulación de catecolaminas y serotonina en el cerebro

mediante el bloqueo de la recaptación de serotonina, dopamina y noradrenalina principalmente en

el sistema mesocorticolímbico, por lo tanto la disponibilidad de estas monoaminas aumenta

significativamente. Los estudios acerca de la acción de la cocaína con modelos animales nos indican

que están relacionadas estructuras cerebrales implicadas con las funciones reforzantes, como son

el área tegmental ventral (ATV), el núcleo accumbens (NAc), la amígdala y el córtex prefrontal (PFC).

Procedimiento:

Se expuso las pupilas de un conejo a un mismo grado de iluminación, para no alterar el reflejo

fotomotor. Se separó los párpados de los conejos con los dedos pulgar e índice de la mano izquierda

y con la mano derecha, se acercó una regla graduada, evitando el contacto con las pestañas y se

determinó el diámetro pupilar en ambos ojos, como datos basales, como también el reflejo corneal

y el aspecto del saco conjuntival. Luego se aplicó en el saco conjuntival derecho 2 gotas de la

solución de cocaína al 1%, evitando el escape de la sustancia, durante 1 minuto; diez minutos

después, se midió nuevamente el diámetro de la pupila derecha, y seguidamente, se instilo en

ambos sacos conjuntivales, 2 gotas de Adrenalina en sol. al 1 °/oo, de modo que al final el ojo

derecho habrá recibido ambas drogas. Cinco minutos después de la última aplicación, se midió

ambas pupilas, el reflejo corneal y el aspecto del saco conjuntival. Los resultados del experimento

se muestran en la tabla contigua.

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Resultados:

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Discusión:

� Al aplicar cocaína y luego epinefrina, se produjo un sinergismo entre ambos, puesto que

más adrenalina se encontrará presente en el espacio sináptico y la cocaína evitará su

recaptación, con lo que se anula la culminación de los efectos adrenérgicos. Por este motivo,

la pupila del ojo derecho del conejo aumentó 8 mm más en su diámetro que el ojo izquierdo,

el cual sólo recibió epinefrina.

� La cocaína al inhibir la recaptación de noradrenalina, provoca su acumulación en el espacio

sináptico, aumentando sus efectos. Esto origina una sobre estimulación simpática a nivel

ocular que provoca midriasis, observada por el aumento del diámetro de la pupila en el

conejo.

� Asimismo la cocaína tiene propiedades anestésicas locales, sin embargo ya no es utilizado

por sus propiedades irritantes y porque produce esfacelo corneal.

Conclusión:

� El experimento refleja cómo la administración de cocaína junto con la de epinefrina dan un

efecto mucho mayor si es que solo se aplica cocaína. Ese detalle es importante para

comprobar el sinergismo entre dichos fármacos.

TAREA Nº4: Antagonismo Calcio-Magnesio.

Introducción: Fármacos: Sulfato de Magnesio, al 20 %. / Cloruro de Calcio, al 10 %.

Especie: 1 Conejo albino de 4 kg.

Software: Software Virtual Pharmacology Lab, Ing. José Mujica, Ing. Yelinna Pulliti, Dept. Of

Medicine and Dept. Of Electronic Engineering, San Martin de Porres University.

El sulfato de magnesio actúa como cofactor fisiológico en la bomba sodio-potasio de la membrana

de las células musculares. Deprime el SNC al inhibir la liberación de acetilcolina y bloquear la

transmisión neuromuscular periférica. Deprime la musculatura lisa, esquelética y cardíaca. Posee

además un suave efecto diurético y vasodilatador. Ayuda a la repleción del potasio intracelular al

mejorar el funcionamiento de la bomba Na-K, participando este proceso en el control de las

arritmias inducidas por digital. La concentración de magnesio sérico normal es de 1.5-2.2 mEq/l.

Tras su administración EV, el inicio de su acción es inmediato, siendo efectivo durante 30 minutos.

Tras su administración IM, el inicio de su acción ocurre en 1 hora, y dura unas 4 horas. La

concentración terapéutica para tratamiento de las convulsiones oscila entre 2.5-5 mEq/l. Excreción

urinaria. Se secreta con la leche materna. Atraviesa la barrera placentaria.

El calcio es el quinto elemento en abundancia en el cuerpo humano, desempeña función importante

en la regulación de muchos procesos fisiológicos y es esencial en la integridad de las células

nerviosas y musculares, en la función cardíaca, respiración, coagulación sanguínea, en la

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permeabilidad capilar y de la membrana celular, así como en la formación del hueso. Además, ayuda

a regular la liberación y almacenamiento de neurotransmisores y hormonas, la captación y unión de

aminoácidos, la absorción de vitamina B12 y la secreción de gastrina. La fracción principal (99 %) de

calcio está en la estructura esquelética, principalmente como hidroxiapatita, Ca10 (PO4)6 (OH)2;

también están presentes pequeñas cantidades de carbonato cálcico y fosfatos cálcicos amorfos.

Procedimiento:

Se inició el experimento tomando los parámetros basales en el conejo (ver tabla contigua).

Seguidamente, se inyectó por vía intravenosa, lentamente, Sulfato de Mg al 20 %, dosis de 5

mililitros, lo cual provocó manifestaciones que se reportan en la tabla contigua. Estando el conejo

bajo la influencia de los efectos del Sulfato de Mg, se le administró por vía endovenosa y lentamente,

Cloruro de Calcio al 10 %, dosis de 7 mililitros, y se observó nuevas reacciones del animal, los cuales

se reportan en la tabla contigua.

Resultados:

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Discusión:

� Una de las propiedades que tiene el magnesio es de bloquear el impulso del nervio motor

al músculo debido a que disminuye la cantidad de acetilcolina liberada en las terminaciones

nerviosas motoras al ocupar su sitio de acción, reduce la despolarización que produce la

acetilcolina sobre la placa motora terminal y deprime la excitabilidad de las fibras

musculares, lo cual conllevaría a una debilidad muscular y la incapacidad de ponerse de pie

o en todo caso le da la función de relajante muscular.

� Los canales selectivos de Ca2+, que representan el lugar de acción de los antagonistas del

calcio como en este caso es el magnesio, se hallan repartidos de manera extensa, pero

diferente, en los distintos tejidos como corazón, pulmones, vasos sanguíneos, útero,

bronquios, corteza cerebral y otras regiones del encéfalo.

� El magnesio puede bloquear las corrientes iónicas del calcio a través de los canales lentos

de la membrana celular e impedir la entrada de este ion al citoplasma, lo cual generaría una

menor contracción. A nivel del sistema cardiovascular produce sedación cardíaca,

disminuyendo la excitabilidad miocárdica, además de presentar propiedades

cardioprotectoras, antihipóxicas y antiisquémicas, esto se refleja en la disminución de la

contracción cardiaca.

Conclusiones:

� En el experimento se puede observar que los efectos que produjo el sulfato de magnesio,

fue contrarrestado por el cloruro de calcio una vez administrado, exceptuando la frecuencia

cardíaca que se mantuvo estable.

� Se concluyó el antagonismo entre el calcio y el magnesio.