Aunque el objetivo de la terapia farmacolgica es producir un efecto farmacolgico espe-cfico sin producir efectos adversos, con frecuencia es difcil predecir cun efectiva osegura puede ser una medicacin para un paciente en particular. Si el mismo frmacose administra a 10 pacientes con una enfermedad concreta, cada uno puede responder de mane-ra diferente respecto a la eficacia del frmaco y a la probabilidad de una reaccin adversa.Diversos factores pueden afectar la respuesta del paciente a la terapia farmacolgica, incluyen-do la edad del paciente, el estado de salud o enfermedad, las medicaciones concomitantes, laespecie y otros. Sin embargo, la consideracin de todos estos factores con frecuencia no es sufi-ciente para explicar el grado de variacin observada entre pacientes. La variabilidad observadaentre los pacientes con respecto a la respuesta a los frmacos puede ser resultado, principal-mente, de las diferencias determinadas genticamente en el metabolismo del frmaco, la distri-bucin del frmaco y las protenas diana del frmaco. La farmacogentica, el estudio de losdeterminantes genticos de la respuesta a la terapia farmacolgica, es probablemente el ltimomodo de establecer el frmaco y la dosis adecuados para cada paciente optimizando, por tanto,la eficacia y minimizando la toxicidad. A pesar del hecho de que esta rama de la farmacologatodava est en su infancia como ciencia, una serie importante de descubrimientos ya han con-tribuido a mejorar la farmacoterapia tanto en pacientes humanos como veterinarios.

HISTORIA DE LA FARMACOGENTICAEl concepto de que la heredabilidad puede explicar la variacin individual en la eficacia de losfrmacos y la susceptibilidad a las interacciones adversas de los frmacos se propuso en 1957.El trmino farmacogentica se introdujo poco despus, en 1959. Sorprendentemente, se reali-z poca investigacin farmacogentica durante las tres dcadas siguientes. La investigacin far-macogentica tuvo un resurgimiento coincidente con el advenimiento del Proyecto GenomaHumano en 1990. La investigacin en farmacogentica se ha expandido a un ritmo notabledesde entonces. Hay, por lo menos, dos revistas dedicadas exclusivamente a la investigacinfarmacogentica/farmacogenmica y muchas otras revistas mdicas y farmacolgicas que esti-mulan a enviar resultados sobre investigacin en farmacogentica. Despus de la finalizacindel Proyecto Genoma Humano (anunciada en 2003), el National Human Genome Research Ins-titute desafi a los investigadores a desarrollar abordajes basados en el genoma para predecir la

SAUNDERS

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CLNICAS VETERINARIASMEDICINA DE PEQUEOS ANIMALES

FarmacogenticaKatrina L. Mealey, DVM, PhDDepartment of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine,Washington State University, Pullman, WA 99164-6610, USA

Direccin electrnica: kmealey@vetmed.wsu.edu

Este trabajo ha sido subvencionado por una donacin de la Collie Health Foundation.

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respuesta a los frmacos. Esto ciertamente sienta las bases para el crecimiento continuado en elcampo de la farmacogentica.

CONCEPTOS BSICOS DE GENTICAEl genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de bases de nucletidos, querepresentan aproximadamente a 30.000 genes. Cuando se expresa un gen, el ADN se transcribedentro del ARN, que despus se traduce en protenas. Tres bases de nucletidos consecutivosforman un codn concreto, especificando un aminocido particular o una terminacin de cade-na de aminocido (codones de parada). Se dice que el cdigo gentico es redundante, lo quesimplemente quiere decir que puede haber dos o ms codones diferentes para un mismo ami-nocido. En los seres humanos, por ejemplo, GGA y GGC codifican para al aminocido glici-na. Un gen es, simplemente, la secuencia de ADN que representa una serie de codones queespecifican una protena concreta. La variacin que hay entre los individuos de una poblacines el resultado de mutaciones en genes especficos.

Una mutacin altera la secuencia de bases del ADN que, a su vez, altera al ARN que setranscribe y crea un codn diferente. Algunas mutaciones son silentes, y en ellas la mutacinresultante afecta a un cambio de base que conduce a un codn para el mismo aminocido (p. ej.,GGA en GGC) como en la secuencia original de ADN; no hay ningn cambio en la estructurani en la funcin de la protena. Sin embargo, si la mutacin produce un aminocido diferente ola creacin de un codn de parada, el cambio en la protena y la funcin de la protena puede serperjudicial. En cada locus de gen, un individuo tiene dos alelos: uno de cada padre. Un alelo sedefine como la secuencia de ADN en una determinada localizacin de un gen en el cromosoma.Si un individuo tiene dos alelos idnticos, se dice que el individuo tiene un genotipo homozi-gtico. Si un individuo tiene dos alelos diferentes, se dice que ese individuo tiene un fenotipoheterozigtico. El fenotipo de cada individuo respecto a un gen especfico es la manifestacinfsica externa de un determinado genotipo. La manifestacin fsica externa puede ser algo inme-diatamente obvio en un determinado individuo, como el color de los ojos, o puede no ser apa-rente hasta que se administra un frmaco determinado.

Las variaciones genticas en un gen determinado pueden estar presentes raramente en unapoblacin o en un nmero relativamente alto en una poblacin. Los polimorfismos se definencomo variaciones genticas que suceden con una frecuencia del 1% o ms en la poblacin(especies de inters). En los seres humanos, muchos de los genes que codifican las enzimas delcitocromo P450 son polimrficos (las mutaciones especficas estn presentes en ms del 1% dela poblacin), mientras que algunas enfermedades humanas hereditarias, como la fibrosis qus-tica, estn causadas por mutaciones raras que ocurren en menos del 1% de la poblacin. Laidentificacin de la mutacin especfica puede utilizarse para proporcionar regmenes especfi-cos de tratamiento y, en el caso de pacientes veterinarios, tambin para orientar las decisionesde cra. Sin embargo, muchas enfermedades humanas habituales, como la diabetes mellitus o lahipertensin, son polignicas; ms de un gen contribuye a la enfermedad. Para las enfermeda-des que son polignicas en la naturaleza, su patofisiologa es compleja, y los tratamientos espe-cficos basados en mutaciones particulares son mucho ms difciles de solucionar. Es probableque muchas enfermedades importantes en medicina veterinaria (p. ej., displasia de cadera, epi-lepsia, la mayora de tipos de cncer) sean tambin polignicas; por tanto, los genes ligados a lasusceptibilidad de la enfermedad no se tratan en este artculo. Ms bien, este artculo se enfocaen las variaciones genticas ligadas a respuestas a agentes farmacolgicos.

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FARMACOGENTICALa variacin gentica puede afectar a la farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo,excrecin del frmaco) y a la farmacodinmica (interaccin del frmaco con los transporta-dores y los receptores) de los agentes farmacolgicos. Actualmente, el mayor cuerpo de cono-cimiento respecto a la farmacogentica implica la variacin gentica del metabolismo del frmaco. De hecho, el concepto de farmacogentica se origin en la dcada de 1950 comoresultado de la observacin de que el frmaco primaquina para la malaria caus hemlisis enuna subpoblacin de individuos [1]. Se observ que estos individuos tenan niveles funcionalesdisminuidos de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, en comparacin con la mayora dela poblacin [1]. En aquel momento, la tcnicas biolgicas moleculares todava no se habandescubierto; por tanto, el campo de la farmacogentica estaba basado inicialmente slo en lasobservaciones fenotpicas (medicin de la funcin enzimtica). El descubrimiento de la muta-cin gentica especfica tendra lugar unas dcadas ms tarde.

Con el rpido avance de las tcnicas moleculares, la investigacin farmacognetica moder-na es bastante diferente de aquellas observaciones fenotpicas iniciales. Actualmente, implicala identificacin del fenotipo y la variacin gentica responsable. Los investigadores realizanbsquedas sistemticas para identificar variaciones funcionales significativas en la secuenciadel ADN en los genes que afectan a la disposicin de los frmacos. En muchos casos, la varia-cin gentica en un gen se identifica antes de que se conozca la consecuencia fenotpica. Lasecuenciacin del genoma humano, y ahora el genoma canino, acelerara el progreso en los des-cubrimientos farmacogenticos, facilitando el ltimo objetivo de la farmacogentica, que es laindividualizacin de la terapia farmacolgica.

Es importante destacar que la individualizacin de la terapia farmacolgica abarca dos impli-caciones clnicas distintas, aunque igualmente importantes. La primera es la capacidad de pre-decir aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar toxicidad al frmaco. Estos pacientes pue-den tener una mutacin en la enzima metabolizante del frmaco que provoca bajas tasas deeliminacin del frmaco. Para dichos pacientes, debera administrarse una dosis de frmaco msbaja o un frmaco alternativo. La segunda es la capacidad de predecir aquellos pacientes que tie-nen ms probabilidades de beneficiarse de un frmaco en concreto, gracias a las interacciones delreceptor adecuado. Los pacientes con mutaciones en los receptores de frmacos pueden respon-der mal a determinados agentes farmacuticos. Antes de utilizar un abordaje de ensayo y errorpara la terapia farmacolgica, un veterinario podra seleccionar un frmaco con ms posibilida-des de producir la respuesta farmacolgica deseada en un paciente en concreto, disminuyendoas el tiempo durante el cual el estado de la enfermedad del paciente est mal controlado.

En este artculo describe muchos descubrimientos recientes en farmacogentica veterinaria,y se proporcionan ejemplos de diferencias basadas farmacogenticamente en la absorcin, dis-tribucin, metabolismo, excrecin del frmaco e interacciones frmaco-receptor. Tambin sepresenta el papel de estos descubrimientos en medicina veterinaria clnica. Hasta la fecha, lamayora de los descubrimientos farmacogenticos clnicos relevantes afecta a los perros. Cuan-do es aplicable, tambin se incluye informacin sobre otras especies.

FARMACOGENTICA DE LA ABSORCIN ORAL DE LOS FRMACOSHasta hace poco, se consideraba que la biodisponibilidad sistmica de los frmacos adminis-trados por va oral dependa de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco y del posterior

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metabolismo heptico. Recientemente, se ha observado que una serie de otros factores tambintienen impacto sobre la capacidad de un frmaco para absorberse dentro de la circulacin sist-mica despus de su administracin oral. La fase intestinal I del metabolismo de los frmacos yla extrusin activa del frmaco mediante transportadores de flujo externo ahora estn conside-radas entre los determinantes ms importantes de la biodisponibilidad oral del frmaco. Portanto, la variacin gentica en las enzimas intestinales metabolizantes del frmaco y los trans-portadores del mismo afectaran mucho a la absorcin oral del frmaco.

En los seres humanos, el CYP3A se expresa en niveles ms altos en la punta de las vellosi-dades de los enterocitos maduros, que en los hepatocitos [2]. Dado que las vellosidades intesti-nales implican una superficie enorme, hay una gran posibilidad de que el frmaco absorbidointeracte con la enzima intestinal CYP3A, facilitando el metabolismo de primer paso. Se haestudiado la variabilidad entre pacientes de niveles de CYP3A intestinal en una pequea mues-tra de pacientes humanos. Se identificaron variaciones de 11 veces el contenido en la protenaCYP3A y variaciones de seis veces la actividad enzimtica, sugiriendo que existe polimorfis-mo de la CYP3A en la poblacin humana [3]. Aunque se cree que el metabolismo intestinal delos frmacos tambin es importante en pacientes veterinarios, se sabe relativamente poco res-pecto a la variabilidad entre pacientes en cuanto a la actividad enzimtica.

Tambin se sabe que los transportadores de frmacos desempean un papel importante en laabsorcin de stos. Muchos transportadores de frmacos se han identificado en las personas,pero el transportador de frmacos mejor caracterizado es la glucoprotena-P (gp-P), el produc-to del gen MDR1 (tambin conocido como ABCB1). El posible impacto de la farmacogenticade los transportadores sobre la farmacocintica de los frmacos est muy bien ilustrado por lagp-P. La gp-P es una protena de membrana que se describi primero en lneas de clulas tumo-rales altamente resistentes [4]. Las clulas tumorales que expresaban la gp-P mostraban resis-tencia cruzada a diversos agentes anticancergenos (antraciclinas, alcaloides de la vinca, taxa-nos y otros). Se ha observado que la gp-P acta como una bomba dependiente del ATP quetambin exporta frmacos desde las clulas no neoplsicas. En los tejidos mamferos normales,la gp-P parece funcionar de un modo protector. La gp-P se expresa en los canalculos biliares,las clulas epiteliales de los tbulos renales, la placenta, las clulas endoteliales de los capila-res cerebrales y el borde luminar de las clulas epiteliales intestinales [5]. En esas localizacio-nes, las bombas de pg-P eliminan los frmacos del organismo (hacia la bilis, la orina o el lumenintestinal) o fuera de los puntos protegidos (tejido cerebral, feto).

El papel significativo que puede desempear la gp-P intestinal en la determinacin de la bio-disponibilidad oral de los frmacos se ha demostrado en estudios con roedores. En ratonesknockout MDR1 (/), la biodisponibilidad oral de muchos frmacos sustrato de la gp-P (vin-blastina, paclitaxel, digoxina, loperamida, ivermectina, ciclosporina A y otros) es sustancial-mente ms elevada que en los ratones de tipo salvaje [6,7]. Del mismo modo, se ha demostradoque los polimorfismos MDR1 en los seres humanos provocan una biodisponibilidad oral alte-rada de los frmacos sustrato de gp-P. Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad dela digoxina, un sustrato de gp-P, es mayor en los sujetos con el genotipo MDR1 3435TT encomparacin con aquellos con genotipo MDR1 3435CC [8]. Del mismo modo, se ha demos-trado que la fenitona sustrato de gp-P tiene menor biodisponibilidad oral en sujetos con elgenotipo MDR1 3435CC [9].

La gp-P est bien caracterizada en los perros. La distribucin tisular de la gp-P en los perroses parecida a la de las personas [10], y se ha visto que contribuye a la resistencia de frmacos

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quimioteraputicos in vitro e in vivo [11-13]. Aunque su papel en la determinacin de la bio-disponibilidad oral de los frmacos no est bien caracterizado, hay alguna evidencia de que lagp-P es importante. La biodisponibilidad del agente anticancergeno (y sustrato de gp-P) doce-taxel estaba incrementado 17 veces cuando se administraba junto con un inhibidor de la gr-P.Tambin se ha descrito un polimorfismo del gen MDR1 en el perro, pero los resultados de losestudios que investigan el efecto de este polimorfismo sobre la biodisponibilidad oral del fr-maco an no estn disponibles.

El polimorfismo del MDR1 en el perro consiste en una mutacin por la supresin de cuatropares de bases. Esta supresin provoca una desviacin de la estructura de lectura, que generamuchos codones de parada prematuros [14]. Dado que la sntesis de protenas se acaba inclusoantes de que el 10% del producto proteico se haya sintetizado, los perros con dos alelos mutan-tes muestran un fenotipo nulo de gp-P, parecido a los ratones knockout MDR1 (/). Los perrosafectados incluyen muchas razas. Por ejemplo, aproximadamente el 75% de Collies en EstadosUnidos, Francia, y Australia tienen por lo menos un alelo mutante [15]. Otras razas afectadas,aunque en una frecuencia ms baja, incluyen Bobtail, Pastor Australiano, Sheltie, Pastor Ingls,Border Collie, Pastor Alemn, Silken Windhound, McNabs y Whippets de pelo largo [16]. Enel laboratorio del autor se estn realizando estudios que investigan el efecto de la mutacin dela supresin del MDR1 en la biodisponibilidad oral de los frmacos.

FARMACOGENTICA DE LA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOSLa distribucin de los frmacos, su liberacin desde la circulacin sistmica hacia los tejidos,puede estar muy afectada por la farmacogentica. El transportador de frmacos gp-P sirve comouna barrera importante para la distribucin de frmacos de sustrato para los tejidos selecciona-dos. Por ejemplo, la gp-P es un componente de la barrera hematoenceflica, la barrera hemato-testicular y la placenta. Por tanto, la distribucin de los frmacos de sustrato de gp-P a estos teji-dos est muy aumentada en los perros con la mutacin por supresin de MDR1. Los perroshomozigticos para la supresin (MDR1 [mutante/mutante]) experimentan efectos neurolgi-cos negativos despus de una dosis nica de ivermectina (120 g/kg). Los perros silvestres hete-rozigticos (MDR1 [tipo silvestre/mutante]) u homozigticos no son sensibles por neurotoxi-cidad a la ivermectina con una dosis de 120 g/kg, pero los animales heterozigticos puedenexperimentar neurotoxicidad con dosis superiores a 300 g/kg, especialmente si se administrandosis diarias (p. ej., protocolos para el tratamiento de la sarna demodcica). Los perros homo-zigticos para los alelos MDR1 normales (normal/normal) pueden recibir 2.000 g/kg en unadosis nica sin signos de toxicidad, y pueden recibir 600 g/kg/da durante meses sin signos detoxicidad. Los Collies afectados tambin parecen tener una susceptibilidad aumentada a losefectos neurolgicos negativos de otras ivermectinas, incluyendo la milbemicina, la selamecti-na, y la moxidectina [17].

Es interesante destacar que, un estudio retrospectivo llevado a cabo por un centro nacionalveterinario de envenenamiento document que los Collies estaban representados en exceso enlos casos de neurotoxicidad inducida por loperamida [18]. Muchos Collies manifestaron signosde toxicidad neurolgica despus de la administracin de dosis recomendadas rutinariamentedel agente antidiarreico loperamida. La loperamida es un opioide que, generalmente, est des-provisto de actividad en el sistema nervioso central (SNC), porque est excluido del cerebrodebido a la gp-P [19,20]. La neurotoxicidad de la loperamida se ha documentado recientemen-te en un Collie que haba recibido dosis rutinarias (0,14 mg/kg administrada por va oral) [21].

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El perro de este informe tena un genotipo MDR1 (mutante/mutante). Los perros silvestreshomozigticos (normal/normal) no muestran signos neurolgicos despus de recibir dosisincluso mayores de loperamida, lo cual indica que la gp-P desempea un papel importante en lamodulacin de la distribucin de los sustratos, como la loperamida al tejido cerebral canino.Hay menos informacin disponible respecto a la gp-P y a la barrera hematoenceflica en losgatos. El autor ha recibido informes anecdticos de toxicidad por ivermectinas en gatos despusde administrar dosis estndar, pero no se sabe actualmente si la causa subyacente es o no resul-tado de una expresin o funcin alterada de gp-P.

La distribucin de algunos frmacos a los testculos y al feto tambin puede estar limita-da por la gp-P. En pacientes humanos, esto crea un problema para tratar determinadas enfer-medades. Por ejemplo, los testculos y el cerebro se consideran puntos importantes para elVIH [22]. Debido a que los inhibidores de la proteasa VIH-1 son sustratos para la gp-P,el virus puede permanecer viable en estos puntos importantes, obstaculizando la terapia efec-tiva. Del mismo modo, la concentracin teraputica de determinados agentes quimioterapu-ticos puede no alcanzarse en los cnceres testiculares debido al flujo externo activo de la gp-P [23]. El efecto de la gp-P placentaria en la distribucin de frmacos al feto es un rea deinvestigacin activa en medicina humana [24]. La comprensin del papel de las hormonasrelacionadas con la gestacin en la regulacin de la expresin y la funcin de la gp-P es unaposible clave en el desarrollo de estrategias para administrar frmacos a la madre con unmnimo riesgo fetal.

FARMACOGENTICA DEL METABOLISMO DE LOS FRMACOSLa variacin farmacogentica puede afectar la actividad enzimtica metablica en la fase I y enla fase II. Una mutacin en la enzima seudocolinesterasa sirve de ejemplo de cmo la variacinfarmacogentica puede provocar diferencias espectaculares en la respuesta a los frmacos entrepacientes. Los pacientes con un genotipo seudocolinesterasa normal metabolizan la succinilco-lina y se recuperan del bloqueo neuromuscular rpidamente, mientras que aquellos con el geno-tipo mutante experimentan un bloqueo neuromuscular sostenido, que puede provocar una apneaprolongada y la necesidad de ventilacin mecnica [25]. Se han descrito numerosos polimor-fismos en las enzimas humanas del citocromo P450, resultando en muchos de stos profundasvariaciones en la respuesta clnica. Por ejemplo, la CYP2D6 es un patrn P450 altamente varia-ble en los seres humanos, con individuos que van desde la actividad indetectable (observada enel 6-10% de blancos) hasta la actividad ultrarrpida (observada en el 3-10% de europeos y en el 30% de la poblacin negra) [26]. El fenotipo ultrarrpido se atribuye a una duplicacingentica altamente inusual. Los frmacos que son sustrato para la CYP2D6 en las personasincluyen los receptores antagonistas (propranolol, timolol, metoprolol), antiarrtmicos (qui-nidina, flecainida), antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, fluoxetina, imipramina), neu-rolpticos y determinados derivados opioides. En funcin del genotipo CYP2D6 del paciente,puede ser necesario disminuir la dosis tpica de un frmaco sustrato (los metabolizadorespobres necesitan una dcima parte de la dosis estndar de nortriptilina, para evitar toxicidad) oaumentarla (los metabolizadores ultrarrpidos necesitan cinco veces la dosis estndar paraalcanzar las concentraciones teraputicas).

Se han descrito relativamente pocos polimorfismos en las enzimas metabolizantes de fr-macos en pacientes veterinarios, aunque es probable que esto cambie debido a la investigacinque se est realizando actualmente en esta rea. Sin embargo, se ha documentado la variacin

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en el metabolismo de algunos frmacos. Se ha visto que la CYP2B11 tiene por lo menos 14 variaciones de actividad en los perros mestizos [27]. Los Greyhounds han mostrado teneruna actividad CYP2B11 relativamente baja, lo que provoca concentraciones plasmticas soste-nidas de propofol y una recuperacin retardada, en comparacin con los perros mestizos [28].La alteracin gentica especfica responsable para la CYP2B11 reducida en Greyhounds encomparacin con otras razas de perros no se ha determinado. Hay alguna evidencia que sugie-re que la CYP2D15 tambin puede ser polimrfica en los perros. El frmaco antiinflamatoriono esteroideo (AINE) celcoxib se metaboliza mucho gracias al CYP2D15. La eliminacin delcelecoxib en Beagles es polimrfica, siendo aproximadamente la mitad de la poblacin meta-bolizadores extensos y la mitad restante metabolizadores pobres [29]. El celecoxib tiene unasemivida de 1,5 a 2 horas en los metabolizadores extensos, y de 5 horas en los metabolizadorespobres. Una variante gentica que se ha identificado en el gen canino CYP2D15, una supresindel exn 3, provoca un metabolismo indetectable del celcoxib. La frecuencia y la distribucinracial de este polimorfismo no se han determinado an. Sin embargo, es probable que tengaimportancia clnica para otros frmacos que sean sustrato del CYP2D15, incluyendo el dextro-metorfano, la imipramina y otros.

Se ha descrito una serie de otras mutaciones en enzimas metabolizadoras de frmacos, perola relevancia clnica de estas mutaciones, si la hay, an tiene que determinarse. Por ejemplo, el10% de los Beagles de un estudio eran deficientes en CYP1A2 debido a una mutacin que pro-voc la terminacin prematura de la sntesis de protenas [30]. La CYP1A2 no parece ser la res-ponsable de metabolizar los frmacos utilizados clnicamente en medicina veterinaria, pero seha estudiado con frecuencia la CYP1A2 en personas respecto a la susceptibilidad a determina-dos tipos de cnceres. Se ha identificado un polimorfismo felino heptico del CYP2E, pero nose ha descrito su importancia clnica [31]. Del mismo modo, se han descrito polimorfismos enmuchas enzimas metabolizadoras hepticas en el ganado [32], pero estos polimorfismos denucletido nico se utilizan como marcadores moleculares en el ganado para anlisis de vncu-lo, determinar el parentesco y la distincin de razas, ms que para predecir la respuesta a laterapia con frmacos.

Respecto a las enzimas metablicas de fase II, existe un defecto en toda la especie en la uri-dn difosfato (UDP)-glucuroniltransferasa en los gatos. Aunque esto no es un verdadero ejem-plo de faramacogentica, sirve como ejemplo de variacin gentica entre especies, ms quedentro de una especie, que afecta significativamente a la disposicin de un frmaco. Los gatos tienen un seudogn, ms que un gen glucuroniltransferasa funcional; por tanto, el acetamino-feno y otros frmacos no se conjugan con glucurnico como en otras especies. Otro defectometablico de fase II de toda la especie tiene lugar en los perros. La N-acetiltransferasa es laenzima responsable de metabolizar sulfonamidas, procainamida, hidralazina y otros frmacos.Ambos genes N-acetiltransferasa estn ausentes en el perro, lo cual aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad y de efectos negativos de estos frmacos en comparacin conotras especies [33].

Existe una variacin farmacogentica verdadera para la enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT). La TPMT es una enzima de fase II que es responsable de metabolizar la azatioprina ysus metabolitos activos para sus formas inactivas. Existe un rango de actividad de la TMPT denueve veces en perros, y el nivel de actividad de la enzima parece estar relacionado con la raza.Los Schnauzers gigantes tienen una actividad TPMT ms baja, mientras que los Alaska Mala-mute tienen una actividad TMPT elevada [34]. Se ha documentado que la actividad disminuida

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de TPMT est asociada con la susceptibilidad incrementada a la supresin de la mdula seapor la azatioprina.

FARMACOGENTICA DE LA EXCRECIN DE LOS FRMACOSLos frmacos se eliminan del organismo sin cambios o en forma de metabolitos. Las excrecio-nes renal y biliar son las vas ms importantes de eliminacin de frmacos, pero la excrecintambin puede tener lugar a travs de otras rutas. Como se ha dicho previamente, la gp-P seexpresa en las clulas de los tbulos renales y las clulas de los canalculos biliares, lo cualsugiere que desempea un papel en la excrecin de los frmacos. La administracin concomi-tante de un inhibidor de gp-P disminuye la eliminacin biliar y renal de doxorubicina en lasratas [35]. En otro estudio, la excrecin biliar y renal de digoxina y vincristina estn aumenta-das en las ratas despus de tratarlas con un inhibidor de gp-P [36]. Es necesaria ms investiga-cin para definir completamente el papel de la gp-P en la regulacin de la excrecin renal ybiliar de los frmacos en los pacientes veterinarios. Sin embargo, las excreciones biliar y renalalteradas pueden desempear un papel en la sensibilidad aparentemente incrementada de lasrazas a los frmacos quimioteraputicos que son sustrato de la gp-P. Por ejemplo, un Collie conlinfoma desarroll mielosupresin y toxicidad gastrointestinal (GI) despus de administrarletratamientos de vincristina o doxorubicina, incluso en dosis bajas, pero toler la ciclofosfami-da en dosis completas. El paciente se genotip posteriormente, y se determin que tena un alelomutante de MDR1 y un alelo normal de MRD1 [37]. Es posible que la gp-P deficiente en estepaciente provocara una excrecin renal o biliar retardada y la consiguiente toxicidad. Otrosinformes de sensibilidad importante a la doxorubicina o a la vincristina en Collies y otras razashan hecho aparecer grupos de discusin veterinaria en Internet. La mutacin del MDR1 puedeser una explicacin razonable para esta predileccin racial aparente de sensibilidad a los fr-macos quimioteraputicos (alcaloides de la vinca, antraciclinas).

FARMACOGENTICA DE LOS RECEPTORES DE LOS FRMACOSUn rea relativamente nueva de las investigaciones farmacogenticas afecta al polimorfismo delos genes que codifican los receptores de los frmacos y las protenas efectoras. En pacienteshumanos, los polimorfismos se han descrito en la enzima conversora de la angiotensina, losreceptores -adrenrgicos, el receptor de dopamina, el receptor de estrgenos y otros [38]. Losestudios funcionales in vitro sugieren que este polimorfismo tiene un significado funcional,pero los informes respecto a los efectos clnicos no estn disponibles. Se ha descrito un poli-morfismo en el receptor D4 de dopamina en el perro, pero no se conocen sus implicaciones cl-nicas, si es que hay alguna [39].

FARMACOGENTICA Y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADLas diferencias farmacogenticas en las vas metablicas no pueden afectar slo a las reaccio-nes adversas de tipo A a los frmacos (predecible, generalmente relacionada con la concentra-cin plasmtica del frmaco) sino que tambin afecta a las reacciones adversas de tipo B a fr-macos (idiosincrsico). La toxicidad idiosincrsica a las sulfonamidas es parecida en perros ypersonas, y puede caracterizarse por fiebre, artropata, discrasias sanguneas (neutropenia,trombocitopenia o anemia hemoltica), hepatopata consistente en colestasis o necrosis, erup-ciones de la piel, uvetis o queratoconjuntivitis seca [40]. En los seres humanos se ha visto quela acetilacin lenta por parte del NAT2 es un factor de riesgo en las reacciones de hipersensibi-

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lidad a las sulfonamidas. Se ha propuesto que la va metablica alternativa en estos individuosproduce metabolitos reactivos [41]. La unin covalente de los metabolitos reactivos de estos fr-macos con las macromolculas de las clulas provoca citotoxicidad y respuesta inmunitaria alos neoantgenos. Se est realizando una investigacin en un laboratorio farmacolgico veteri-nario (Department of Medical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wiscon-sin-Madison, Madison, Wisconsin, disponible en: latrepanier@svm.vetmed.wisc.edu) paracaracterizar perros con posibles reacciones idiosincrsicas a las sulfonamidas, utilizando nume-rosas tecnologas, incluyendo un ELISA para anticuerpos antifrmaco, immunoblotting paraanticuerpos dirigidos con las protenas del hgado, citometra de flujo de anticuerpos para anti-plaquetas dependientes del frmaco, y ensayos in vitro de citotoxicidad.

FARMACOGENTICA EN LA PRCTICA CLNICAEl inters cientfico en el campo de la farmacogentica humana ha aumentado cada ao parale-lamente al conocimiento del genoma humano. Sin embargo, el inters en este campo por partede los mdicos ha disminuido significativamente, quiz porque se pueden correlacionar relati-vamente pocas consecuencias clnicas significativas al vasto nmero de mutaciones farmaco-genticas descritas en la literatura cientfica. Existen dos razones principales para esta discre-pancia. Hasta este punto, los polimorfismos descritos en los pacientes humanos han tenidofrecuencias allicas bajas, o la relevancia clnica de un polimorfismo particular no ha sido sig-nificativa. Por ejemplo, se ha descrito un polimorfismo clnicamente relevante en el gen huma-no TPMT. La actividad metablica del TPMT en los pacientes afectados est bsicamenteausente; por tanto, estos pacientes experimentan una neutropenia grave despus de una dosisnormal de azatioprina. Dado que el polimorfismo del TPMT afecta aproximadamente al0,3% de la poblacin blanca, el anlisis farmacogentico no se realiza rutinariamente en la prc-tica clnica [42]. Por el contrario, se ha visto que la frecuencia allica de un polimorfismo gen-tico del gen humano MDR1 est asociada con niveles bajos de expresin de la gp-P en el duo-deno y en otros tejidos. Aunque la frecuencia allica de este polimorfismo concreto de MDR1es relativamente alto (> 10%), no parece tener un impacto clnico importante y predecible sobrela disposicin de los frmacos. La mayor parte de investigacin farmacogentica en medicinahumana no se ha extendido a la prctica mdica clnica.

Sin embargo, en medicina veterinaria, un laboratorio veterinario de farmacogentica comer-cial (Laboratorio Farmacolgico Clnico Veterinario, Universidad del Estado de Washington,Pullman, Washington; disponible en www.vetmed.wsu.edu/vcpl) est realizando genotipos deMDR1 canino para veterinarios, criadores de perros y propietarios. Razones importantes de porqu los anlisis farmacogenticos comerciales ya estn disponibles para pacientes caninos y nopara pacientes humanos es porque la mutacin del MDR1 en los perros tiene una frecuencia al-lica alta (55% en Collies, 42% en Whippets de pelo largo, y aproximadamente el 20% en Pas-tores Australianos), y porque el polimorfismo es altamente predecible en casos importantes defrmacos adversos no slo en un tipo de frmaco sino para numerosos tipos de frmacos. Unalista parcial de frmacos que son sustrato de la gp-P se describe en el cuadro 1 [43-47].

DIRECCIONES FUTURASEl campo de la farmacogentica, concretamente en medicina veterinaria, todava est en suinfancia. Sin embargo, se dispone de un arsenal creciente de herramientas moleculares que pue-den utilizarse para aumentar el conocimiento en farmacogentica. Ms an, con la finalizacin

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Cuadro 1: Sustratos seleccionados de glucoprotena P

Agentes anticancergenosDoxorubicinaDocetaxela

Vincristinaa

Vinblastinaa

Etopsidoa

MitoxantronaActinomicina D

Hormonas esteroideasAldosteronaCortisola

Dexametasonaa

Metilprednisolona

Agentes antimicrobianosEritromicinaa

KetoconazolItraconazola

TetraciclinaDoxiciclinaLevofloxacinaSparfloxacina

OpioidesLoperamidaMorfina

Frmacos cardacosDigoxinaDiltiazema

Verapamiloa

Talinolol

InmunosupresoresCiclosporinaa

Tacrolimusa

MiscelneaIvermectinaAmitriptilina

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reciente del proyecto del genoma canino en la elucidacin actual de sus datos, es posible quepronto se conozcan las secuencias de todos los genes virtuales que codifican las enzimas meta-bolizadoras de frmacos, transportadores de frmacos, receptores y otras dianas de frmacos.Con esta informacin, el abordaje farmacogentico tradicional (fenotipo a genotipo) es proba-ble que d va a un abordaje farmacogenmico (genotipo a fenotipo). En otras palabras, la varia-cin gentica identificada en un gen especfico puede investigarse para determinar si altera larespuesta farmacolgica. Aunque el ltimo objetivo de la farmacogenmica moderna, la indi-vidualizacin de la terapia farmacolgica, no puede conseguirse para todos los frmacos, cier-tamente tiene potencial para aumentar la seguridad y la eficacia de muchos frmacos.

Bibliografa

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Cuadro 1: Sustratos seleccionados de glucoprotena P (Cont.)

Terfenadinaa

OndansetrnDomperidonaFenotiazinasVecuronio

aSustrato de CYP3A.

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