Factores fisiológicos que condicionan la respuesta a los fármacos

Embarazo

La utilización de fármacos en el embarazo ha de tener en cuenta dos aspectos: a) los efectos sobre el feto de los fármacos administrados a la madre y b) la influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos.

Efectos sobre el fetoLos efectos de los fármacos administrados a la madre sobre el feto pueden ser de tres tipos: a) efectos teratógenos que se producen principalmente en el primer trimestre del embarazo; b) efectos sobre el desarrollo que pueden producirse durante todo el embarazo, y c) efectos secundarios sobre el feto y el neonato que se producen en el tercer trimestre, especialmente en torno al parto.

Efectos sobre la madre.

Se producen de forma gradual, se acentúan en el tercer trimestre del embarazo y vuelven a los valores basales unas semanas después del parto.

Absorción.

Durante el embarazo se observan una disminución del 40 % en la secreción ácida y un aumento de la secreción de moco (que elevan el pH gástrico), un alargamiento del 30-50 % en el vaciado gástrico y en el tránsito intestinal (atribuido al aumento de progesterona) y un au-mento del flujo sanguíneo intestinal por aumento del gasto cardíaco (aunque puede estar disminuido por estasis venosa). Sin embargo, aunque la absorción de la digoxina al parecer está aumentada y la de la clorpromazina reducida, no se han descrito alteraciones clínicamente relevantes de la absorción de los fármacos por vía oral. Más importante suele ser la influencia de los vómitos y del reflujo gastroesofágico que suele haber en el embarazo. La acción de los fármacos inhalatorios (anestésicos o b2-adrenérgicos) está aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto y del flujo sanguíneo pulmonar en el 30 %. La absorción intramuscular está aumentada por vasodilatación y aumento del gasto cardíaco, pero en el tercer trimestre del embarazo puede estar reducida en los glúteos por estasis.

Distribución

En el último trimestre del embarazo aumentan la volemia el 50 %, el gasto cardíaco el 30 % y el flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino, pero no el hepático. El agua total aumenta unos 8 l, de los que el 60% corresponde al feto, la placenta y el útero, y el 40 %, a otros tejidos maternos. La unión a las proteínas plasmáticas disminuye debido a la reducción progresiva de la albúmina en 10 g/l (fenobarbital, fenitoína y diazepam), a la disminución de la a1-glucoproteína (bupivacaína, lidocaína y penbutolol), al aumento de inhibidores endógenos como los ácidos grasos (diazepam, fenitoína, propranolol y valproato), a la disminución de la afinidad (salicilatos) o a la variación del volumen de distribución (teofilina). Todos estos factores tienden a aumentar el volumen de distribución (tabla 7-3) y reducir los niveles séricos totales, aunque la concentración de fármaco libre puede ser similar.

Excreción

El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan el 50% al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de la filtración glomerular se acompaña de un incremento del aclaramiento de creatinina y de los fármacos que se excretan por el riñón, como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, litio o digoxina. Los estrógenos pueden

producir colestasis que, unida a cierta retención urinaria, reduce la eliminación biliar de la rifampicina

Metabolismo

Aumenta progresivamente el metabolismo de fármacos que dependen de la capacidad metabólica hepática (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y teofilina), lo que se ha atribuido a la acción inductora de laprogesterona (máxima al final del tercer trimestre). Por el contrario, no varía el flujo sanguíneo hepático, ni por tanto el aclaramiento de fármacos con alta fracción de extracción, como labetalol, petidina, midazolam o propranolol. Además, hay una disminución del metabolismo del diazepam o cafeína que se ha atribuido al aumento de estrógenos.

En general, tanto el incumplimiento como el aumento del volumen de distribución y del aclaramiento tienden a reducir los niveles séricos, lo que puede ser causa de ineficacia y requerir mayores dosis de antibióticos o antiepilépticos: el aumento del volumen de distribución requiere una dosis de choque mayor, mientras que el aumento del aclaramiento precisa una dosis de mantenimiento mayor. En las infecciones urinarias no se requiere un aumento de las dosis. Es importante tener en cuenta que estos cambios, máximos al final del embarazo, revierten con rapidez después del parto y que, si se ha aumentadola dosis al final del embarazo, ésta debe reducirse tras el parto para evitar su toxicidad.Cambios farmacodinamicos

Durante el embarazo disminuye la acción de la heparina, por lo que se requieren dosis más altas. Hay mayor sensibilidad a la acción hepatotóxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la acción de la insulina.

Nutrición

La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional. Las dietas carentes de calcio, potasio, ácido ascórbico y proteínas, incrementan la sensibilidad a los fármacos, debido a una inhibición del sistema microsomal hepático.Además, los fármacos se unen de modo variable a las proteínas, especialmente, a la albúmina, así que los factores dietarios que disminuyen la concentración de las proteínas plasmáticas potencian tanto los efectos terapéuticos como los tóxicos.La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal especialmente de las especies monogástricas constituye un factor determinante; no sólo puede reducir la velocidad de absorción, sino que además pueden disminuir la cantidad de fármaco absorbido, secundario a la formación de quelatos o complejos con los compuestos de los alimentos, como sucede con ciertos antibióticos como las Tetraciclinas, la Lincomicina y el Ketoconazol entre otros. En contraste, algunos medicamentos como la Griseofulvina, la Eritromicina y la Nitrofurantoina pueden aumentar notablemente.

Peso corporalEs importante considerar que la tasa metabólica de un individuo obeso es virtualmente idéntica a la de un individuo normal; sin embargo, el individuo obeso es difícil de anestesiar porque tejido adiposo acumula anestésico, lo cual disminuye su nivel en S.N.C.Además, se tiende a sobredosificar a los animales obesos porque la dosis en función del peso es mayor.Por otra parte, los animales delgados son más susceptibles a las intoxicaciones agudas con insecticidas organoclorados y organofosforados porque no poseen buena capacidad de almacenamiento en grasa y el nivel sanguíneo es mayor; esto facilita la toxicidad en elS.N.C. (organoclorados) o en la placa neuromuscular (organofosforados) .

Los efectos farmacológicos dependen de la concentración de la droga en el organismo, que está dada por la relación entre la dosis y el peso corporal; por esta razón, en farmacología experimental, se ofrece la dosis en mg/kg.En los animales obesos el porcentaje de tejido adiposo es mayor y el de masa muscular es menor, lo que altera la distribución de numerosos medicamentos.En sujetos obesos con función renal normal, la eliminación renal de los aminoglucósidos y la biotransformación hepática de los corticoides aumentan. Algunos medicamentos liposolubles como las ivermectinas tienden a depositarse en el tejido graso, por lo tanto, la dosis en animales con mayor porcentaje de grasa como los suinos debe ser más alta que la utilizada en animales con menor cantidad de grasa corporal como los bovinos.