factores que condicionan los efectos de los fármacos adminis- tración de f concentración a nivel...
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Factores que condicionan los efectos de los fármacos
Adminis-
tración de
F
Concentración a nivel R
(Receptor)Complejo
FR
Transferencia E
Estímulo
(E)Efecto
LADME
Mecanismos reguladores
Interacciones con otros receptores
Mapa conceptual que guía proceso de enseñanza aprendizaje de las unidades 1-2-3
Farmacodinamia Todos los M actúan sobre la materia viva de dos formas:
No selectivos
selectivos
La selectividad de los M es siempre relativa
¿Como actúan los F no selectivos?
F como anestésicos generales inhalatorios, barbitúricos, cresol , fenol y otros pocos actúan según PRINCIPIO DE FERGUSON: “ En los F que actúan en forma no selectivo , su actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica”
µ = R. T ln C / Cs
µ =actividad termodinámica; R= constante universal de los gases. T= temperatura absoluta; C= concentración actual de vapor de agua; Cs= concentración máxima posible en estado de saturación. Cociente C / Cs= grado de saturación
La µ es una función que representa el grado de saturación de una sustancia en un sistema. Es un concepto análogo al de humedad relativa ambiente. Un principio de la termodinámica dice que si varias fases están en equilibrio con otras, la µ de una sustancia es la misma en cada fase. Por ejemplo: en la anestesia corporal varias fases corporales están en equilibrio. Midiendo la µ en la sangre o en el aire alveolar podemos determinar la actividad termodinámica en biofase. El efecto de anestesia se debe a modificaciones de tipo físico-químicas como cambios en las propiedades de adsorción, potencial redox, permeabilidad de memebranas, formación de complejos, etc. No dependen de la estructura química puesto que los anestésicos inhalatorios son de diferentes estructuras.
¿Como actúan los F no selectivos?
F como anestésicos generales inhalatorios, barbitúricos, cresol , fenol y otros pocos actúan según PRINCIPIO DE FERGUSON: “ En los F que actúan en forma no selectivo , su actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica” µ = R. T ln C / Csµ =actividad termodinámica; R= constante universal de los gases. T= temperatura absoluta; C= concentración actual de vapor de agua; Cs= concentración máxima posible en estado de saturación. Cociente C / Cs= grado de saturación
La µ función q´ representa el grado de saturación de 1 sustancia en un sistema. Un principio de la termodinámica dice que si varias fases están en equilibrio con otras, la µ de una sustancia es la misma en cada fase. Ej: en la AG varias fases corporales están en equilibrio. Midiendo µ en sangre o en el aire alveolar podemos determinar la µ en biofase. El efecto de anestesia se debe a modificaciones de tipo físico-químicas como cambios en las propiedades de adsorción, potencial redox, permeabilidad de memebranas, formación de complejos, etc. No dependen de la estructura química puesto que los anestésicos inhalatorios son de diferentes estructuras.
¿ Como actúan los F selectivos? Interacción F- R
Fuerzas Intermoleculares
Electrostáticas
Puente de hidrógeno
De van der Waals
hidrofóbicas
respuestaF R T F R T
+ +F R
K+ 1
K - 1
K+1/K-1= K A
K-1/K+1= KD en equilibrio
Eficacia o actividad intrínseca de F: capacidad para alterar la conformación de R de modo de producir una respuesta. Es la afinidad del complejo FR por el transductor
( KA= cte. de afinidad) ( KD= cte. de disociación )
Glosario de algunos términos farmacológicos más comunes
Afinidad: tendencia de ligandos y receptores a formar complejos entre sí
Agonista pleno: ligando q´al unirse a R inician una respuesta
Antagonista: ligando que tiene afinidad pero no eficacia
Agonista parcial: tienen afinidad pero actividad intrínseca menor. Frente a un agonista pleno pueden comportarse como un antagonista
Agonistas alostéricos ( activadores): unión a sitios receptores distintos del agonista endógeno
Coagonista: correlato con el anterior. Ej.:) glicina + glutamato (agonista principal
Receptor: macromolécula celular implicada directa y específicamente en la generación de señalización química que se produce entre células como en el interior de la célula
Receptor huérfano: receptor para el cual aún no se han identificado ligandos endógenos
Eficacia: representa la capacidad de la actividad intrínseca de agonistas
Potencia: expresión de la actividad de un fármaco en términos de dosis para producir un efecto determinado. También puede ser con referencia al efecto máximo que se puede alcanzar con el ( poco recomendable)
Agonistas, antagonistas, eficaciaAgonistas, antagonistas, eficacia
Drogas pueden ser agonistas o antagonistasLos agonistas inician cambios en función celular, los
antagonistas se unen a receptor pero no producen estos cambios.
La potencia de un agonista radica en la afinidad y la eficacia.
La eficacia del antagonista es 0.
Antagonistas FarmacológicosAntagonistas Farmacológicos
Clasificación según mecanismo de acción:Clasificación según mecanismo de acción: Antagonistas QuímicosAntagonistas Químicos Antagonistas FarmacocinéticosAntagonistas Farmacocinéticos Antagonistas FisiológicosAntagonistas Fisiológicos Antagonistas por bloqueo del receptorAntagonistas por bloqueo del receptor
CompetitivosCompetitivos No-competitivosNo-competitivos
• ReversiblesReversibles• IrreversiblesIrreversibles
Dianas principales de acción de los M. Nomenclatura y ubicación
Enzimas : proteínas solubles o unidas a membranas con actividad catalítica. (COX; MAO)
Canales iónicos dependientes de voltaje (Na; K; Cl)
Receptores de membranas:
- 7TM acoplados a proteínas G (metabotrópicos) ( α; β otros) Pre o postsináptico
- 4TM X 5 oligómeros (ionotrópicos): intrínsecos al receptor ( GABA A; otros)
- 1TM : actividad tirocincinasa intrínseca ( R de insulina; citocinas otros)
R intracelulares: proteínas citoplasmáticas ( cortisol; tiroides; otros)
Proteínas Transportadores: 12 TM Membranas o en vesículas intraneuronales. IRS .
Otras proteínas: diversas funciones celulares. ( vincristina, ciclosporina)
Otras dianas no proteicas : ADN ( muchos antitumorales y ATB)
Relaciones entre la concentración y el efecto de un Fármaco en A o
Su fijación a receptores en B
Curva dosis-efecto• La ecuación de Langmuir describe la relación entre el efecto máximo (o la
ocupancia de un receptor por el fármaco) y la concentración de fármaco libre. Al ser graficada entrega una hipérbola rectangular.
• E = Emax X C de donde F = Fmax X C• C + CE 50 C + K D
Unión a receptores
Unión fármaco - receptor obedece a la ley de acción de masas.
En equilibrio, la ocupancia se relaciona con la concentración de la droga (ec. Langmuir).
A mayor afinidad de la droga por el receptor, menor será la concentración necesaria para saturar los receptores.
Los mismos principios se aplican a la competencia entre dos o más drogas por un receptor.
Demostración de R “no ocupados” en presencia de diferentes C de antagonista irreversible
Cambios en las curvas Efecto- Concentración ( D-R) de un agonista competitivo en A
En B cambios producidos por un antagonista competitivo
A. % de ocupación de R que resulta de un agonista total a C única en presencia de C diferentes de un agonista parcial
B. Curvas de administración por separado de agonista total y parcial
C. Representa la respuesta total a la suma de agonista total y parcial
¿ Como un agonista puede ser parcial
R R´
LR LR ´
L L
EfectoNingún efecto
R= receptor; L = ligando; R´= receptor activado
Modelo de dos estadosModelo de dos estados El receptor existe en dos El receptor existe en dos
estados, estado de reposo y estados, estado de reposo y estado activado.estado activado.
En ambos estados el receptor En ambos estados el receptor puede estar unido o no unido a puede estar unido o no unido a fármaco.fármaco.
Ambos estados pueden unir Ambos estados pueden unir fármaco.fármaco.
En equilibrio el receptor libre En equilibrio el receptor libre se encuentra mayoritariamente se encuentra mayoritariamente como receptor en reposo.como receptor en reposo.
Para que un fármaco sea Para que un fármaco sea agonista debe tener mayor agonista debe tener mayor afinidad por el estado activado afinidad por el estado activado del receptor.del receptor.
Para que un fármaco sea Para que un fármaco sea antagonista debe tener mayor antagonista debe tener mayor afinidad por el estado de afinidad por el estado de reposo.reposo.
¿ Como puede verse modificado el efecto de un M por la administración de otro? La cuestión de sinergismo y antagonismo.
Antagonismo Sinergismo
M activo ( agonista)
L.A.D.M.E.
Recep. I Recep. A Recep. A ´
Efector Efector Efector
Químico neutralización
Bioquímico(-) intercepción
Farmacológico competencia
Fisiológico activación
De potenciación
Suma
Adición de efectos
+
Como pueden ser los tipos de sinergismo?
Magnitud del Denominación Mecanismo Ejemplo
Efecto total
1+1=2
El total = a la
suma de los
Individuales
1+1=3
El total= a la
suma de los
individuales
Sinergismo Suma actúan en mismo Acetilcolina
de suma receptor + metacolina
Adición actúan en distintos Acetilcolina
receptores + histamina
(bronquios)
Sinergismo de
potenciación
Actúan en
distinto sitio
Anestésicos
Locales
¿ Como pueden ser los tipos de antagonismos
Denominación Mecanismo Ejemplo
A. Químico reacciona directamente
con el agonista= sustancia antiácidos
inactiva
• Bioquímico interfiere con la Fcinética Ca y tetraciclinas
Farmacológico competición por el mismo Histamina y antihista
o competitivo receptor mínicos
• Fisiológico o actúa sobre otros receptores adrenalina respecto a
de efecto con efectos opuestos a los la acción de histamina
del agonista