Tema 1 Parte 1 Nomenclatura El lenguaje de la inmunologa

Evolucin del sistema inmuneUna perspectiva genmica

ComplementoCitocinas y sus receptoresReceptores de membrana para antgenos Molculas de histocompatibilidad

Poner tras la introduccin Primera clase 1-8Segunda clase 9-15Tercera clase1

Habis respondido 51Qu indicios llevaron a pensar que la evolucin gnica fue por dos rondas sucesivas de duplicaciones del genoma ancestral?2Rcombinaciones de genes repetidos en distintos cromosomasPor qu se produjeron las duplicaciones del genoma ancestral?2Rduplicacin cromosomica no seguida de divisin nuclear en clulas delinea germinal accidente con cosecuaencias favorables gasta el doble en DNA pero cada celula tiene varias popias de cada genEn que consiste el sistema 2R? si tenemos dos cromosomas de cada tipo, por que ha dos rondas de duplivcacin? en ese caso no tendramos 4 cromosomas de cada?2Rsignifica 2 rondas de duplica cin a partitr de iun coromosoma original se obienen cuatro que despues van evloclucionandoo Qu es exactamente el sistema VLR de amandibulados? Es el equivalente a nuestro sistema inmune adaptativo? (Ya se que ellos no lo tienen)Analogapero hecho con receptores de otras familia proteica como un ala de ave y una de insectoEl sistema VLR en amandibulados es comparable a nuestro sistema inmune adaptativo?anlogoes anlodgoQu hay que saber de la evolucin de las citocinas?citocinastu que crees piensa con mentalidad evolutivaQu diferencia hay entre oligoclonal y policlonal?clonalidadoligo pocos poli muchosque quiere decir que un reordenamiento sea oligoclonal?clonalidadQu quiere decir que los TCR gamma-delta son oligoclonales y los alfa-beta policlonales?clonalidadCul es la diferencia entre oligoclonal y policlonal?clonalidadSi han evolucionado poblaciones de linfocitos T alfa beta y linfocitos B2, por qu se han seguido conservando otras mas primitivas como los linfocitos Tgamma delta y B1, para reconocer antgenos y dar alarma mientras se produce el proceso de induccin de linfocitos T y B?conservacinporque tienen utilidadQu es el ensamblaje de receptores multicadena?Por qu el dominio Ig es el ms repetido en el genoma humano?CD1b y c presenta Ag lipdicos SOLO de mycobacterias a T alfa beta, o tambin pueden presentar otros Ag lipdicos?ensamblajepor que esta en muchos genes que necesitamosLos vertebrados mandibulados somos los nicos que tenemos inmunidad adaptativa, esto quiere decir que a proporcin el resto de animales perecern en mayor medida frente a los patgenos?ESPEno pueden hacerse tan grandesEs sistema inmune puede seguir evolucionando y llegar a ser algo diferente a lo que conocemos ahora?evolSi en funcin de nuevos virus yo aptogenos extraterrestreesPodemos hablar de seleccin de variantes por evolucin somtica si la recombinacin somtica no se hereda?evolporeso se habla de evolucin somtica por que ocurre en clulas somaticas y solo se transmite a su desdcencdencia somaticaActualmente estn apareciendo nuevos patgenos debido al modo de vida podra el sistema inmune empezar a adaptarse de forma acelerada y provocar alteraciones inmunitarias? actualmente el entorno en el que vivimos en os paises desarrolllados esta cambiando mucho como eso altera la funcin inmunne y la patologa de base inmuneevol entornobuena discusin de enganche o final que es Tgd de la diapo 12. Creo que es la primera vez que lo veo y no tengo ni idea que que es.gdPor qu los genes que codifican para los receptores antgeno especficos no se localizan en la lnea germinal? Ya que as se heredaran de generacin en generacin.germinal somticatenemos 30.000 genes producimos 10 elevado a 9 receptores distintos que pueden unirse a un numero mayor de AgsEn cierto momento del tema te dice que la hipermutacin somtica sirve para aumentar la afinidad de los BCR desde 10^7 hasta 10^9. sto que quiere decir?HMSSi introdujsemos citocinas de un perro (por ejemplo) en una persona, adems de la respuesta inmune de defensa, esa citocina podra inducir otra respuesta (por ejemplo, de atraccin de neutrfilos o alguna otra respuesta fisiolgica funcional)?homologasi depende de la homologa- Por qu son tan similares estructuralmente la CD1 y la MHC I? Es por que una deriv de la otra? O eso no tiene nada que ver?-Cmo hizo el vertebrado primitivo para adquirir los genes del procariota? Es decir, nosotros no somos como las bacterias, ellas por distintos mecanismos (transduccin, transformacin...) pueden tomar parte de los genes de otra bacteria e introducirlos en su genoma... pero nosotros no podemos hacer eso. Teniendo en cuenta esto, cmo es posible que "tomase" genes de un procariota?-Las IgSF, son las Ig clsicas de secretan los linfocitos B?homologa transpotienen un origen evolutivo comn si el trasposon bacteriano se transpuso en DNA eucariota Qu son los genes HOX?HOXun grupo de genes relacionados que regulan el desarrollo embrionario proteinas hox determinan apendices en distintos segmentos antenopedia No entiendo muy bien qu son los genes HOX y por qu confirman la hiptesis 2RHOXpor que estan en 4 cromosomas distintos y son los 4 mismos que contienen otros genes asociados como los de las quimiocinasEn qu cromosoma estn codificados los genes para las MHC no clsicas?MHCalguna en c6 HLAE HLAG mica y micb, otras en otros CD1 en cromosoma 1Es posible que las recombinasas RAG-1 y RAG-2 fallen en algn momento y no se puedan producir receptores antgeno especficos?mutantesmutantesDebera aclarar dudas de las diapositivas antes de poder tener alguna duda.nHarias esta pregunta en una entrevista lagborla (si quieres que te contraten) sera contratado?Si la mayora de los mecanismos por los que se origin el sistema inmune son resultado de mutaciones o cambios en el genoma, no tomara mucho tiempo en la evolucin hasta que un organismo obtuvo un sistema de defensa frente a los patgenos?origensi en desarrrollar especifico no en innatoCmo se sabe actualmente que las recombinasas debieron adquirirse por transposicin desde genes bacterianos?origenBased on core sequence homology, it is believed that the RAG-1 protein evolved from atransposonof theTransibsuperfamily.[5]La recombinacin somtica apareci como una adaptacin al medio y fue favorecido por la duplicacin gnica?origen RSfue un accidente que permitia producir receptores que reconocian distinto s ags la diplidcacin permitio que desarrollasemos varios juegos de receptoresqu diferencia hay entre polilocismo y polimorfismo? en algunas ocasiones el polimorfismo se genera como consecuencia del polilocismo?polilocQu son las recombinasas?Recomenzimas que recombinan genesCmo actan las recombinasas RAG 1 y 2?recombhttps://www.youtube.com/watch?v=QTOBSFJWogEQu hace la maquinaria de reordenamiento? Porque no se muy bien si RAG1 y 2 son los que estn implicados en la recombinacin somtica.recombLa maquinaria de reordenamiento RAG 1 y RAG 2 es exclusiva de la generacin de receptores BCR y TCR o est tambin presente en otras clulas del organismo?recombexclusivaQu es la maquinaria de reordenamiento RAG 1 y 2 y Transferasa desoxiterinal TdT ?recombvideoCmo son las primeras MHC que surgieron en anfioxos? Son similares a las MHCI o a las MHCII?repeticicn genicaatiennen una region homologa al MHC pero no genes claramente tipo I o tipoIIQu es la hipermutacin somtica en segmentos variables de BCR?SHMAclarar las diferencias entre hipermutacin somtica y recombinacin somtica.SR-SHMEn qu consiste el ensamblaje de receptores multicadena TCR y BCR?TCR ensamblajesejuntan la piezasLos telmeros, regiones distales de los cromosomas, son las ms susceptibles a la prdida en el proceso de la replicacin, debido al acortamiento de los mismos en cada ronda de replicacin. El hecho de que los genes de las protenas inmunes estn normalmente agrupados en dichas regiones, no sera un riesgo a una mayor predisposicin a su perdida? o esta localizacin confiere algn tipo de ventaja?Telofacilita los eventos de duplicacin gnicaTiene algn significado o repercusin que las protenas de genes inmunes estn localizadas cerca de los telmeros?telomfacilita la duplicacin genicaSi he entendido bien, para crear los TCR y BCR utilizamos recombinasas que proceden de bacterias?,es decir, utilizamos para crear receptores, las mismas enzimas que ellas utilizan para crear antgenos diferentes y mutar?transposonevolutivamenteCmo se "robaron" los genes de las recombertasas?La hipermutacin sigue el mismo proceso molecular que la recombinacin somtica?transposonpor trasposicin a DNA de linea germinalCmo se explica que pudisemos quedarnos con un gen bacteriano de trasposones, y no solo quedrnoslo, si no incluirlo en una maquinaria mucho mayor de reordenamiento gentico (Rag 1 y 2)?Como hemos conseguido adaptar esos genes, justamente a reordenar los genes de las molculas de reconocimiento?transposonTransposicin en celula de linea germinal Es tan improbable que parece que solo ocurrio una vez en la evolucinEl hecho de que la complejidad y diversidad de tejidos y rganos linfoides sea superior en los grupos de vertebrados ms evolucionados es lo que ha determinado que sean estos grupos y no otros lo que sean capaces de evolucionar ms? Es decir, cuanto ms complejo sea el sistema inmune de un organismo, ms probabilidades tiene de evolucionar en mayor medida?utilidadmejor sobrevive y eso te permite seguir evolucionandoCmo se generaron las MHC no clsicas a partir de la MHC de clase I? Por qu, a pesar de tener una estructura prcticamente idntica, pueden reconocer molculas totalmente diferentes, unas pptidos y las otras, lpidos?El hecho de que otras especies consten de menos genes que codifiquen para receptores, citocinas y dems se debe a que estn menos evolucionadas o ms bien a que no son huspedes para tantos patgenos como nosotros y, por lo tanto, es innecesario?Hay alguna otra teora a parte de la de doble recombinacin? seres menos evolucionados sistemas inmunes menos complejosCuantas molculas de histocompatibilidad hay y como se clasifican? En el tema de MHC vimos principalmente las de clase I y II como clsicas, y las no clsicas, y en este tema parece que aparecen ms tipos.pero entran en esas categorasExiste relacin entre el deterioro del sistema inmune y que las protenas estn codificadas en los telomeros (por la relacin telomerasas y envejecimiento)las clulas inmunes envejecen y mueren por perdida de telomeros pero si la celula muere da igual donde es te un genA quien presentan las HLA1b los formil metionil pptidosa celulas T con respceptotres capaces de reconocer estos pptidosNo me queda claro porque el SI es capaz de responder incluso a patgenos que an no existen, pero sin embargo las MHC no pueden reconocer a nuevos patgenos. Cmo se concilian estas dos ideas?ladiversidad de TCR que reconocen es enorme en un individuo 109 por recombinacin La de las moleculas que presentan no tanto polgenia polocismo polimorfismo 40 por individuo Sin embargo son muy distintas entre distintos individuos salbvo que la poblacin sea endogmica Hawai y polinesia

Principios de la evolucin del sistema inmune (repaso de la introduccin )

El ser pluricelular (1014) necesita un sistema de defensa eficaz y capaz de anticiparse a la evolucin de nuevos patgenos. Se produce una carrera evolutiva contra los patgenos. El resultado de esta carrera es una evolucin rpida de mecanismos de defensa, principio de la cinta de gimnasio, si no corres hacia delante, la cita te tira hacia atrs. Para reconocer los patgenos el sistema inmune de los vertebrados debe crear un nmero de receptores casi ilimitado con un nmero muy limitado de genes.Las clulas antigenoespecficas (somticas) B y T recombinan determinados conjuntos de genes (H y L BCR, ab o gd TCR) y generan receptores clonales que se anticipan a la aparicin de los patgenos y permiten generar ejercitos clonales frente a los patgenos que nos ataquen.

15.000 planetas Tierras10 elevado a 15 ags Clula 30.000 genes ser 10 el 9 clulas pampRAgespecific Receptor solo vertebrados

Si no corres te caes paraatrasCuriosamente en otros cordados por evolucin convergente dos poblagciones ags especificas a partit r de distintos dgenes Pregunta 3

4Es una lucha asimtricaLos microorganismos tienen ventajas : mutan ms y se reproducen ms rpido, su ciclo es corto, cambian ms rpido los seres multicelulares para compensar el tiempo de generacin mayor deben desarrollar caractersticas que les permitan sobrevivir diploida, recombinacin homloga y sexo, recombinamos informacin gentica de distintos conjuntos de cromosomas y de distintos individuos. Salvan a la especie al permitir que sobrevivan algunos individuos afortunadosrecombinacin somtica genera clulas patgeno especficas linfocitos T y B (salvan al individuo)Ventajas = respuesta especifica y memoria,Desventajas=1) riesgo de autoinmunidad y 2) lo aprendido por el SI (clones expandidos de clulas somticas) no se hereda (son cambios de clulas somticas).Conclusin: L a siguiente generacin debe aprender de nuevo.

4Bien vamos a centrarnos en el primer punto que era como el sistema inmune, nos defiende de los microbios. El problema es si uno quiere vivir en el planeta Tierra tiene que vivir rodeado de microorganismos, si uno viviera en Marte (y tuviera oxigeno para respirar y un traje frente a la radiacin ultravioleta) no tendra ese problema, pero aqu si. Esos microorganismos como veremos 1 crecen muy rpidamente, luego necesitaremos un mecanismo de respuesta que sea capaz a de responder muy rpidamente, explosivamente (como un airgbag) y esto tiene riesgos, mas tarde veremos como se resuelve eso.Por otro lado los microorganismos tienen otra caracterstica importante derivada de esa rapidez que tienen de divisin. Una bacteria entre media hora y una hora hace la siguiente generacin y en esa generacin como hay replicacin de nuevo DNA puede haber variantes, puede haber mutantes. Por tanto el patgeno puede evolucionar muy rpidamente, de hecho algunos patgenos , por ejemplo los vrus y especialmente los retrovrus tienen tasas de mutacin muy superiores a las de los eucariotas, porque realmente sus cidos nucleicos no son copiados con la misma exactitud de los de las clulas eucariotas, esto es especialmente claro en el caso de los retrovirus que utilizan RNA como material gentico. En cualquier caso los patgenos ah se da una paradoja y es que pese a ser ms simples y primitivos 2 pueden variar y evolucionar ms rpidamente que sus huspedesSin embargo sus huspedes metazoos tienen dos trucosOs imaginis cuales son?

El primero es la reproduccin sexual para recombinar la variacin eficazmente e igualar la velocidad de evolucin Aparece en casi todos los metazzoos. La plantas solo tienen reproduccion sexual y unos mecanismos de dfefena conmpletamente distintosPregunta de examen para subir a matrcula que tienen que ver los microbios con el sexo?Constrcucin de un argumentoPremisa 1microorganismos reproducen mas rapido y varian mas rapido unidad de seleccinNo puede haber organismos multicelulares sin sistemas que les permitan adaptarese a los patogenos rapidamente unos trucos son geneticos y otros somaticos de defensa rapidso y adaptables La reproduccuin sexual permite lograr este objetivoLuego los microrganizmos han aportado una presin selectiva que elimina seres que no se reproducen sexualmente y por tanto ha favorecido el triunfor de los metazooz con rep sex Mecanismo de generacin de individuos diploidesDiploidia permite recombinacin homolga

Y el sistema inmune en los animales para neutralizar el crecimiento de los patgenos que en los vertebrados por medio de evolucin somtica (variacin gentetica por recombinacin no homologa) permite adaptar su respuesta a los patgenos que le atacan.Ventaja proporciona respuesta antgeno especvfica y memoria inmune proteccin permanenteCul es el inconveniente la limitacin de este sistema de evolucin somatica? Comienza a empezar en la siguiente dgenetracinGenera frecuencias muy bajas de celulas para cada patogeno.

El xito de los vertebrados no se debe a sus vertebras sino a su sistema inmune especficoGeneracin de un sistema de variacin gentica en clulas somticas y seleccin de variantes por evolucin somticaModificacin irreversible de genes en clulas somticas de vertebrados mandibulados permite generar cientos de millones de receptores distintosEn genes Ig y TCRRecombinacin de segmentos V(D)J en TCR y BCR. Codifican para regiones variables de los receptores antignicosHipermutacin somtica (SHM) en segmentos variables de BCR (no confundir con recombinacin somtica) Aumenta afinidad de BCRs desde 107 hasta 1011 M -1Se produce diversidad adicional en los receptores por medio del ensamblaje de receptores multicadena TCR y BCR

Slo en genes de Ig Recombinacin de cambio de isotipo (CSR) de IgM a IgG o IGA o IgE (tipos de anticuerpos con diferentes funciones)

Cmo ha llegado a evolucionar todo este sistema? Cmo se fue originando en distintas etapas?

Sistemas para el reconocimiento antgeno especifico Complejo mayor de histocompatibilidad/TCR/BCRKit gentico para la generacin de receptores ag especficos que reconocen ags tanto de espacios extracelulares (BCR) como de los intracelulares (TCR) Slo aparecen en vertebrados mandibulados: Molculas de histocompatibilidad de clase I y II en complejo gnico MHCMaquinaria de reordenamiento RAG 1 y 2 y Transferasa desoxiterinal TdT Clulas con genes reordenados codifican los receptores de ag Linfocitos T y B antgeno especficos.Recombinasas Rag 1 y Rag 2 codificadas por genes homlogos a genes de transposones bacterianos que se insertaron en clulas de linea germinal y le s permitieron desarrollar sistemas de recombinacin somatica que a partir de pocos genes generan innumerables receptores

La cuestin a la que vamos a responder en esta clase es6

Origen del sistemaLas recombinasas debieron adquirirse por transposicin desde genes de recombinasas bacterianas incluidos en un transposon que se integr en el DNA eucariota de clulas germinales de un vertebrado ancestral . Hace cientos de millones de aos un vertebrado primitivo rob unos genes recombinasas a los procariotas que nos serviran para poder combatirles con xito!Cmo se originaron los sistemas genticos que codifican para las protenas que forman parte de los diversos tipos de receptor para el antgeno?

xito de vertebrados y Sistema inmune2 Rounds of duplication hypothesis2R hypothesisEn la historia temprana de los vertebrados se produjeron dos rondas de duplicacin del genoma completo.Cada Cromosoma da en una primera ronda de duplicacin a2 Cromosomas y despus en una segunda a 4 que a partir de aqu sufren evolucin divergenteEstas duplicaciones cromosmicas permitieron la duplicacin del sistema de clulas con receptores antgeno especficos (B y T) que reconocen respectivamente antgeno crudo y digeridoB reconocen Ags libres nativos fuera de clulas Linfocitos T reconocen Ag. digerido desnaturalizado del interior de clulas y presentado por un transportador especfico.

Evolucin genmica en vertebradosDos rondas sucesivas de duplicaciones del genoma ancestral (two round theory, 2R)Esta teora predice que encontraremos conjuntos de genes duplicados y ordenados de manera caracterstica en distintos cromosomas que se originaron por duplicacinPrueba gentica de las dos rondas de duplicacin genmica. Los receptores de quimiocinas se encuentran en 4 cromosomas en mamferos que tambin contienen los genes HOX (y confirman la teora 2R )A partir de un conjunto de genes para un R de ag podran originarse 4 tipos de R

Primera duplicacinSegunda duplicacintercera duplicacin (slo en peces)Algunos genes se pierden

9Big bang theory de la evol delos v

Qu receptor de antgeno apareci primero?No se sabe, es posible que los primeros receptores reconocieran ligandos tpicamente microbianos sin presentacin por MHC (PAMPR) o ligandos propios producidos por clulas daadas o estresadas (DAMPR) y de repertorio muy limitado que responden sin necesidad de expansin clonal como hoy hacen los linfocitos T con TCRgd o las clulas B1 productoras de anticuerpos naturales.Punto de partida: Una regin cromosmica ancestral codifica para cada cadena del receptor, una con regin D (VDJ) y otra sin regin D (VJ) originalmente habra pocos segmentos V (pocas opciones), los reordenamientos seran oligoclonales y los repertorios de reconocimiento (conjuntos de receptores que reconocen antgenos distintos) estaran muy limitados.Funcionaran como PAMPR que reconoceran molculas tpicamente microbianas o no propias o como DAMPR que unen molculas propias producidas en situaciones de dao tisular (protenas de estrs MIC-A y MIC-B).

Como el biartidismo10

Qu pas?dos regiones cromosmicas ancestrales que codifican para cada una de las cadenas del receptor, una con regin D (VDJ) y otra sin regin D (VJ) se duplicanAl duplicarse los genes pueden empezar a sufrir evolucin divergente uno haca BCR y otro a TCRLa segunda duplicacin posibilita dos TCR distintos y dos BCRs distintosEn el caso de los TCR seguimos teniendo dos tipos formados por distintas cadenas uno oligo clonal y otro policlonalEn el caso del BCR tenemos mltiples copias k y l para cadena ligeraSin embargo solo conservamos un gen de cadena pesada H

VDJVJReceptor AncestralReordenamientos oligoclonalesPrimera duplicacin genmicaVDJVJVDJVJBCRgd TCRd Como H

HVDJLVJd VDJgVJgd TCRab TCRb Como H

Segunda duplicacin genmicaOligoclonal policlonalHVDJkLVJlLVJHVDJB1 oligoclonalB2 policlonalbVDJaVJd VDJgVJ

Como el biartidismo11

Teora 2R aplicada al sistema inmuneUna primera ronda de duplicacin en bloque del genoma dio lugar a la duplicacin del material gentico y por tanto a los dos conjuntos de genes para generacin de receptores de Ag. Estos conjuntos divergieron y se convirtieron en los precursores de los del TCR y el BCR. As pudieron originarse dos tipos de receptor primitivos que empezaron a expresarse en conjuntos distintos de clulasTCR gd like evoluciona a reconocer de modo oligoclonal molculas tpicamente microbianas presentadas por otras clulas formilmetionilpeptido, fosligandos, glicolpidos bacterianos (CD1)BCR Ab naturales contra lo no propio (B1) en espacio extracelular. Ausencia de reconocimiento antes de infeccin provoca maduracin en clulas secretoras.(Abs frente a a azucares de grupos sanguneos)BCR Ab inmunes contra lo extrao y patognico (que lleva complemento unido) 1 se requiere ausencia de reconocimiento para que sobreviva el clon. 2Despues se requiere estimulacin con segunda seal (complemento) para que prolifere el clon antgeno especfico

Una segunda duplicacin en bloque del genomaDio lugar a los dos tipos de TCR ab y gd y a genes suplementarios de cadena ligera de Ig k y l. Posiblemente los genes de cadena pesada del segundo BCR se perdieronLos linfoctos T ab y los linfocitos B convencionales (foliculares) originaron inmunidad adaptativa o antigenoespecfica. Estas poblaciones celulares B y T ms evolucionadas reconocen un repertorio casi ilimitado de azucares y secuencias peptdicas, Al reconocer el antgeno se multiplican clonalmente y generan clulas memoria que nos protegen de reinfecciones posteriores.Estas dos poblaciones T y B, adquirieron la capacidad de cooperacin antigenoespecfica. Posteriormente se especializ en Treg, TH1, Th2, Sin embargo, sobrevivieron las poblaciones primitivas con reordenamientos oligoclonales caractersticos de los linfocitos Tgd y B1

Os felicito por los resultados

Evolucin de los mecanismos moleculares y celulares de las respuestas inmunes

El patrn de evolucin observado en los genes depende de la funcin de las protenas inmunes que codifican Las molculas de reconocimiento inmune evolucionan muy rpido (carrera con patgenos): duplicacin y delecin de genes y conjuntos de genes Cambian rpidoLos patrones de sealizacin de receptores estn muy conservados MyD88Se mantienen Las molculas efectoras: hay de todo, algunas muy conservadas, otras muy especficas de algunos grupos. Algunas son muy antiguas (complemento protenas con tioester) otras aparecen de novo en grupos sueltos (pptidos antimicrobianos)

Momento para no olvidar Desde drosohila a los independentistas cata lanesSeres humanos que se creen muy distintos de los dems y comparten genes con drosophilla 15

Evolucin molecular: las protenas inmunes pertenecen a familias multignicas

Los genes de protenas inmunes suelen estar agrupados en regiones terminales de los cromosomas cerca de los telmeros. Why? Son frecuentes las duplicaciones de genes o de clusters gnicos (grupos de genes adyacentes) ej MHCEl dominio inmunoglobulina es el ms repetido en genoma humano Why?Principio explicativo: tener mltiples copias de un gen da lugar a mecanismos redundantes que:Son ms robustos Permiten que una copia evolucione rpidamente, sin producir fallo de la funcin pues la otra la suple.

X500 las repeticiones ocurren y si son tiles se mantienen16

Familias gnicas implicadas en inmunidad

Inmunoglobulinas (IgSF) El dominio inmunoglobulina es su unidad y es el mas repetido en genoma humano barril lmina beta con lazos de hlice alfa entre ellas. Peculiaridad dominio IgV dos fragmentos lamina beta entre lo s que se situa el lazo CDR2Repeticiones ricas en leucina (LRR) repeticiones de un motivo rico en leucina que forma un arco cuya parte cncava interacciona con otras protenas o carbohidratos. Es un motivo ideal para interaccionar con ligandosTLR (Toll like receptor)NLR (Nucleotide-binding Leucina-rich Repeat)VLR (Variable Lymphocyte Receptor)Lectinas tipo C unen azucaresFamilia del receptor de TNF Fas, CD40 comunicacin intercelular citocinas proinflamatorias ms primitivasProtenas de reconocimiento de pptidoglicanos (PGRP) los de mamferos matan bacterias interaccionando con pptidoglicanoProtenas de reconocimiento de glucanos b1-3 de hongos y levaduras b1-3 GRP

LRR VLR en vertebrados rprimitivos Peptidoglycan recognition proteins (PGRPs) are innate immunity molecules present in insects, mollusks, echinoderms, and vertebrates, but not in nematodes or plants. PGRPs have at least one carboxy-terminal PGRP domain (approximately 165 amino acids long), which is homologous to bacteriophage and bacterial type 2 amidases. Insects have up to 19 PGRPs, classified into short (S) and long (L) forms. The short forms are present in the hemolymph, cuticle, and fat-body cells, and sometimes in epidermal cells in the gut and hemocytes, whereas the long forms are mainly expressed in hemocytes. The expression of insect PGRPs is often upregulated by exposure to bacteria. Insect PGRPs activate the Toll or immune deficiency (Imd) signal transduction pathways or induce proteolytic cascades that generate antimicrobial products, induce phagocytosis, hydrolyze peptidoglycan, and protect insects against infections. Mammals have four PGRPs, which are secreted; it is not clear whether any are directly orthologous to the insect PGRPs. One mammalian PGRP, PGLYRP-2, is anN-acetylmuramoyl-L-alanine amidase that hydrolyzes bacterial peptidoglycan and reduces its proinflammatory activity; PGLYRP-2 is secreted from the liver into the blood and is also induced by bacteria in epithelial cells. The three remaining mammalian PGRPs are bactericidal proteins that are secreted as disulfide-linked homo- and hetero-dimers. PGLYRP-1 is expressed primarily in polymorphonuclear leukocyte granules and PGLYRP-3 and PGLYRP-4 are expressed in the skin, eyes, salivary glands, throat, tongue, esophagus, stomach, and intestine. These three proteins kill bacteria by interacting with cell wall peptidoglycan, rather than permeabilizing bacterial membranes as other antibacterial peptides do. Direct bactericidal activity of these PGRPs either evolved in the vertebrate (or mammalian) lineage or is yet to be discovered in insects.17

Propiedades de estas familias gnicas: polilocismo en todos y adems en MHC, polimorfismo y ausencia de exclusin allicaMHC TLR Ig TCR receptores NK flexibilidad ante los cambios del entorno microbiolgicoMHC seis locis A, B, C, DR DP DQ Combinacin de cadenas proteicas de origen a y b de origen paterno y materno en HLA-DR DP y DQ Es el Sistema gentico ms polimrfico en las especies estudiadas, estudios genealoga y parentesco entre razas.TLR 12 miembros en humanos 13 en ratones compartidos con Drosophilla Ig un solo gen de H pero varios genes de cadena ligera k y lTCR ab y gdNK R son muy variados y muy distintos en ratones y humanos

Palestinos e israelies son lo mismo los vascos son los antiguos iberos y son de procedencia bereber18

TLRs update ReceptorligandosAparece en TLR 1Lipopptidos triaciladosLipoprotenas bacterianasTLR 2Glicolpidos., Lipopptidos, Lipoproteinas , Acido lipoteicoicoBeta glucanos zymosanOtrosHsp 70Peptidoglicanos bacterianosBetaglucanos fngicos

Clulas propias estresadasTLR 3RNA ds poly I:CVirusTLR 4LPSProtenas de choque trmicoFibrinogenoFragmentos de heparan sulfato, Fragmentos de c. hialurnicoNiquel y drogas opiaceasBacterias gram negativasBacterias y clulas del huspedClulas del huspedTLR 5Flagelina bacterianaProfilina BacteriasToxoplasmaTLR 6diacillipopptidosMycoplasmaTLR 7Imidazolquinolona ,RNA ssVirus RNATLR 8RNA ssDNA fagocitadovirus RNABacteria TLR 9CpG oligodeoxinucletidosBacteria virus DNATLR 10desconocidoTLR 11 y 12ProfilinaToxoplasmaTLR 13Secuencia CGGAAAGACC de RNA ribosomal bacterianoBacterias

Evolucin del sistema del complemento

Muy conservado en deuterstomos(cordados y equinodermos)Funciones del complemento1. Recubrimiento del patgeno y opsonizacin (fagocitosis) G+2. Iniciacin de respuestas inflamatorias3. Lisis de patgenos por disrrupcin de membranasC3 G -En vertebrados adems retira inmnocomplejos y coestimula a las clulas B para que secreten Ab.Sistema de reconocimiento1 no adaptativo Va AlternativaColectina MBL, CRP,anticuerpos naturales frente a azucares no propios2 Adaptativo c1q se une a Ab-AgFruto de una inmunizacin

TEP

diblsticosdeuterstomosvertebrados

Tio ester protein Cascada enzimtica sobre cosas extraas20

Evolucin de sistemas de transporte y presentacin de Ags. La duplicacin gnica dio lugar a mltiples copias de estos genes de molculas de histocompatibilidad clsicas y polimrficas dentro del complejo gnico el MHC en brazo corto del CR6Las molculas de histocompatibilidad clsicas unen colecciones de pptidos muy diversas y las presentan a linfocitos T CD4 y CD8Otros genes de molculas de histocompatibilidad no clsicas en otros cromosomas dieron lugar a molculas no polimrficas que unen ligandos concretos que son reconocidos por clulas de poblaciones oligoclonales Tgd y NKT.

Science.1998 Mar 13;279(5357):1737-40.Recognition of stress-induced MHC molecules by intestinal epithelial gammadelta T cells.Groh V1,Steinle A,Bauer S,Spies T.Author informationAbstractT cells with variable region Vdelta1 gammadelta T cell receptors (TCRs) are distributed throughout the human intestinal epithelium and may function as sentinels that respond to self antigens. The expression of a major histocompatibility complex (MHC) class I-related molecule, MICA, matches this localization. MICA and the closely related MICB were recognized by intestinal epithelial T cells expressing diverse Vdelta1 gammadelta TCRs. These interactions involved the alpha1alpha2 domains of MICA and MICB but were independent of antigen processing. With intestinal epithelial cell lines, the expression and recognition of MICA and MICB could be stress-induced. Thus, these molecules may broadly regulate protective responses by the Vdelta1 gammadelta T cells in the epithelium of the intestinal tract.

21

Molculas de histocompatibilidad no clsicas Qu Ags presentan y a quien se los presentan?Molcula de histo-compatibilidadMolculas presentadas A clulas de tipoCD1 CD1a CD1bCD1c CD1dCD1e glicolpidos galactosil ceramida cido amiclico de Mt.hexosa1isoprenide de Mt.galactosil ceramida Tab o a NKTTab TabTabNKT

HLA Ib HLA Fformil metionil pptidos HLA Ib HLA E, HLA GSecuencias lder de otras molculas de histocompatibilidadclulas NK

MICA y MICB expresadas por clulas estresadas no presentan ag Deteccin y eliminacin selectiva de clulas estresadas en epitelio intestinal Tgd Vd1

De varios tipo CD1 en cro 122

28/03/2017231 Tipos y estructuraClase I Clase II

a1,2,3b 1,2a 1,2b2m

A cual se parece ms CD1 a clase I o a clase II?Molcula de histocompatibilidad no clsicaCD1

23Estructura tridimensional similar pero distinta composicin de subunidades.Clase I a1,a2,a3 y b2microglobulinaClase II a1,a2,b1 y b2Los pptidos antignicos se unen de modo estable en una cavidad en forma de surco de la protena de histocompatibilidad formada en Clase I por dominios a1y a2Clase II a1yb1

Evolucin de las molculas de histocompatibilidadClase I y clase II en mandibulados, no en resto filos. Anphioxus tiene una regin gentica homloga pero sin genes de clase I y II CD1 aparece ms tarde slo en aves y mamferosFunciones Clase I protege gente a patgenos citoslicos CTL citotxicosClase II permite T cell help a B (Abs), Mf y CD8CD1b y c presenta Ag lipdicos de mycobacterias a Tab

28/03/201724

Se parecen mucho por origen comun 24

28/03/201725Cada clase de molculas de histocompatibilidad presenta pptidos de un origen celular determinado que son reconocidos por un tipo de clula TClulas T CD8 reconocen molculas de clase I que presentan pptidos de origen citoslico.

Clulas T CD4 reconocen molculas de clase II que presentan pptidos de origen vesicular.

Clulas T no convencionales o raras reconocen Molculas de clase I no clsicas que presentan pptidos o glicolpidos de origen vesicularCD1d presentan glicolpidos a NKT MHC1b presentan formil pptidosCD1b y c presenta Ag lipdicos de mycobacterias a Tab

25he functions of the non-polymorphic MHC class I molecules (MHC class Ib molecules) have been elusive, but emerging evidence reveals that, in addition to antigen presentation, MHC class Ib molecules are involved in immunoregulation. As we discuss here, the subset of MHC class Ib molecules that presents peptides to T cells bridges innate and acquired immunity, and this provides insights into the origins of acquired immunity.

Evolucin de los genes de las citocinas

deuterostomos

protostomos

diblsticos

triblsticos

TNFIL-12 (Th1) y reguladoras negativas IL-10 y TGFbTh 2Interferones y citocinas de respuesta adaptativa (antgeno especfica)Receptores de quimiocinasIL-17Drosophilla

Erizo de mar

Lamprea

Citocinas proinflamatoriasCitocinas de respuesta ag especificaCitocinas de polarizacin de respuesta

Que hay que saber?

Que hay que saber? Que es mas primitivo y moderno26

Tejido linfoide y linfocitosTimo y bazoMdula seaGanglios y centros germinalesEl aumento de la complejidad y diversidad de tejidos y rganos linfoides avanza progresivamente en los grupos de vertebrados ms evolucionadosthymoidheadQu hay que saber?Cmo se han ido desarrollandoNuevos tejidos y rnanos linfoides

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El sistema VLR en amandibulados En anfioxus tienen un sistema de receptores basados en protenas con dominios ricos en leucinaGeneran receptores variablesUna poblacin celular T like genera receptores anclados a membrana mediante un anclaje GPIOtra poblacin B Like genera receptores solublesSon un buen ejemplo de evolucin convergente a partir de conjuntos de genes distintos.

Analogia28