evaluación y optimización del tratamiento de los tumores
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Universidad de Barcelona
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina
Evaluación y optimización del tratamiento de
los tumores hepáticos primarios de pequeño
tamaño (< 2 cm)
Carlos Rodríguez de Lope López
Trabajo de tesis doctoral para optar al grado de Doctor en Medicina por la
Universidad de Barcelona.
Directores de tesis: Jordi Bruix Tudó
Alejandro Forner González
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El Dr. Jordi Bruix Tudó y el Dr. Alejandro Forner González del Hospital Clínic de Barcelona,
certifican que la tesis doctoral “Evaluación y optimización del tratamiento de los tumores hepáticos primarios de pequeño tamaño (< 2 cm)”, realizada por Carlos Rodríguez de Lope López, reúne las condiciones necesarias para su presentación y defensa ante el Tribunal correspondiente, para optar al grado de Doctor. Fdo: Fdo: Dr. Jordi Bruix Tudó Dr. Alejandro Forner González Barcelona a 10 de mayo de 2017
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A mis padres y hermana, A Ainara, Mikel y Danel.
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AGRADECIMIENTOS
Agradecimientos
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A mis padres, por su amor y paciencia, por ayudarme siempre a seguir adelante y no darme
por vencido. Todo se lo debo a ellos.
A mi hermana Laura, por el apoyo y cariño que he recibido de ella desde que nací.
A Ainara, mi mujer, por su inestimable apoyo y paciencia. Con su alegría y optimismo la vida se
vuelve más fácil. A Mikel y Danel, mis mayores fuentes de alegría y estímulo para mejorar cada
día.
A Jordi Bruix, director de esta tesis, jefe y mentor, por todas las enseñanzas, consejos y ayuda
recibidas tanto a nivel académico como personal, siempre amigable y cercano.
A Alejandro Forner, co-director de esta tesis, compañero, mentor y amigo. Por toda la ayuda y
consejos recibidos, por su disponibilidad y paciencia ilimitadas, y por los buenos momentos
que hemos compartido durante mi estancia en el BCLC.
A todos los compañeros del BCLC: A María, Neus, Ingrid, Adela por acogerme como uno más
del grupo y compartir tantos buenos momentos en el despacho y la consulta. A Nuria por su
inestimable ayuda en todo momento. A todos los compañeros de cirugía, anatomía patológica
y radiología, en especial a Ramón Vilana, sin cuya ayuda no habría podido completar esta tesis;
a Conxita, Luis, Ángeles, Jordi, Anna, Carmen, ambas Martas, Josep, Manel y Rosa, a quienes
tantas veces acudí para pedir ayuda, revisar imágenes y casos clínicos y siempre estuvieron
disponibles y motivados. Todos ellos contribuyeron a obtener los resultados de esta tesis.
A todos mis compañeros de residencia por los buenos momentos que hemos compartido.
Agradecimientos
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Al instituto de Salud Carlos III, por el apoyo económico imprescindible para la realización de
este proyecto.
A todos los pacientes, que día tras día siguen siendo el mayor estímulo para estudiar y sin los
que nada de esto tendría sentido.
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ÍNDICE
Indice
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ÍNDICE Lista de Abreviaturas ............................................................................................ 16 Introducción .......................................................................................................... 19
1. Epidemiología ........................................................................................ 20 2. Prevención y cribado ............................................................................. 21 3. Diagnóstico ............................................................................................ 24 4. Tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadio muy inicial ........ 25 5. Colangiocarcinoma intrahepático: una entidad emergente ................. 27
Hipótesis y objetivos ......................................................................................30 Material y Métodos ........................................................................................34
Estudio 1 – Pacientes y métodos ..........................................................35
1. Diseño del estudio ..................................................................... 35 2. Aspectos éticos .......................................................................... 35 3. Volumen tumoral total preoperatorio ....................................... 35 4. Marcadores tumorales preoperatorios ..................................... 36 5. Tumores incidentales ................................................................. 36 6. Tratamiento tumoral preoperatorio .......................................... 36 7. Criterios de trasplante ............................................................... 36 8. Análisis histopatológico ............................................................. 37 9. Seguimiento postoperatorio ...................................................... 37 10. Análisis estadístico ................................................................... 37
Estudio 2 – Pacientes y métodos ..........................................................39
1. Criterios de inclusión ................................................................. 39
Indice
12
2. Definición de hipertensión portal clínicamente significativa .... 40
3. Tratamiento ............................................................................... 40
4. Evaluación de la respuesta ......................................................... 42
5. Seguimiento y retratamiento ..................................................... 43
6. Análisis estadístico ..................................................................... 43
7. Aspectos éticos .......................................................................... 43 Resultados .....................................................................................................45
Resultados – Estudio 1 .........................................................................46
1. Población de estudio .................................................................. 46 2. Características preoperatorias de los pacientes ........................ 46 3. Hallazgos patológicos en el explante ......................................... 46 4. Recurrencia tumoral .................................................................. 47 5. Supervivencia ............................................................................. 47 6. Tumores incidentales ................................................................. 47 7. Análisis del grupo con CCI “muy inicial” .................................... 48 8. Factores asociados a recurrencia tumoral ................................. 48
Resultados - Estudio 2 .........................................................................49
1. Características clínicas ............................................................... 49
2. Tratamiento del CHC .................................................................. 50
3. Recurrencia ................................................................................ 51
4. Supervivencia ............................................................................. 52
5. Supervivencia en pacientes potencialmente candidatos a resección quirúrgica ....................................................................... 53
Tablas:
Indice
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Tabla 1.1. Características demográficas, preoperatorias, hallazgos anátomo-patológicos y resultados de los pacientes del estudio 1 ................................................................................... 55
Tabla 1.2. Descripción de los pacientes del grupo CCI “muy inicial” ............................................................................................ 58
Tabla 1.3. Factores de riesgo de recurrencia tumoral................... 59
Tabla 2.1. Características basales de los pacientes ....................... 60
Tabla 2.2. Características relacionadas con el tratamiento y la respuesta .................................................................................... 62
Tabla 2.3. Análisis univariable de factores basales asociados con supervivencia .......................................................................... 63
Tabla 2.4. Análisis multivariable mediante regresión de Cox de factores basales asociados con supervivencia. Modelo 1 ....... 65
Tabla 2.5. Análisis multivariable mediante regresión de Cox de factores basales asociados con supervivencia. Modelo 2 ....... 66
Figuras:
Figura 1.1. (A) Supervivencia actuarial de los pacientes diagnosticados de CCI en el explante (n=29). (B) Supervivencia actuarial de los pacientes del grupo CCI “muy inicial” frente a los pacientes con CCI > 2 cm ................................ 67
Figura 1.2. Riesgo acumulado de recurrencia de pacientes en el grupo CCI “muy inicial” frente a pacientes con CCI único > 2 cm o multinodulares. .................................................................. 68
Figura 2.1. Diagrama de flujo de pacientes ................................... 69
Figura 2.2. Tiempo hasta recurrencia estimado mediante el método de Kaplan-Meier ............................................................... 70
Figura 2.3. Supervivencia estimada mediante el método de Kaplan-Meier .................................................................................. 71
Figura 2.4. Supervivencia estimada mediante el método de Kaplan-Meier comparando pacientes potencialmente operables (Child-Pugh A sin HTPCS) .............................................. 72
Indice
14
Discusión ........................................................................................................74 Conclusiones ..................................................................................................86
Estudio 1 .................................................................................................... 87 Estudio 2 .................................................................................................... 87
Bibliografía .....................................................................................................89 Anexos ...........................................................................................................97
ESTUDIO 1. ‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma in Cirrhotic Patients: Should Liver Transplantation Be Reconsidered in These Patients? ...............................................................................98 Otras publicaciones ........................................................................... 107
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LISTA DE ABREVIATURAS
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LISTA DE ABREVIATURAS
Abreviatura Significado
AFP Alfa-fetoproteína
ALAT Alanin-aminotransferasa
ASAT Aspartato-aminotransferasa
BCLC Barcelona Clínic Liver Cáncer
CBP Colangitis Biliar Primaria
CCI Colangiocarcinoma intrahepático
CEUS Contrast-enhanced ultrasound – ecografía con contraste
CHC Carcinoma hepatocelular
DAA Direct Acting Antivirales – antivirales de acción directa
FA Fosfatasa alcalina
GGT Gamma glutamil transpeptidasa
GPVH Gradiente de presión venoso hepático
HDA Hemorragia Digestiva Alta
HTPCS Hipertensión portal clínicamente significativa
INR International Normalized Ratio
MELD Model for End-Stage Liver disease
MWA Microwave ablation – ablación por microondas
NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease (Enfermedad por hígado graso no alcohólico)
PBE Peritonitis bacteriana espontánea
PEI Percutaneous ethanol injection – inyección percutánea de etanol
RFA Radiofrequency ablation – Ablación por radiofrecuencia
RM Resonancia magnética
TC Tomografía computerizada
TOH Trasplante ortotópico hepático
VHB Virus de la hepatitis B
VHC Virus de la hepatitis C
VTT Volumen tumoral total
18
19
INTRODUCCIÓN
Introducción
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1.- Epidemiología
Los tumores primarios hepáticos suponen un grave problema de salud a nivel mundial,
representando la segunda causa de muerte por cáncer en varones (1). En el año 2012 se
diagnosticaron aproximadamente 782.500 nuevos tumores primarios hepáticos, y fallecieron
unas 745.500 personas por esta causa (1). La mayor parte de estos tumores primarios
hepáticos, hasta el 90% aproximadamente, son carcinomas hepatocelulares (CHC), seguido en
frecuencia por el colangiocarcinoma intrahepático (CCI) (1).
La hepatopatía crónica, en particular en estadio de cirrosis, es un factor de riesgo para el
desarrollo de tumores primarios hepáticos. En los pacientes con cirrosis, el riesgo anual de
desarrollar CHC está entre 1 y 8% (2, 3). En esta población, el desarrollo de un CHC se ha
identificado como la principal causa de muerte (4).
Existen grandes diferencias en cuanto a incidencia dependiendo del área geográfica, lo que
responde a diferente exposición a factores de riesgo, así existen áreas de alta incidencia como
el sudeste asiático, norte de áfrica o áfrica occidental en las que existe una elevada prevalencia
de infección por el virus de la hepatitis B (VHB), y áreas de baja incidencia como América y
norte de Europa (5).
España se sitúa en un área de incidencia intermedia con unos 10 casos por 100.000 habitantes
y año y los factores de riesgo más frecuentes son la cirrosis hepática relacionada con el virus
de la hepatitis C (VHC) y con el alcohol (6, 7). La enfermedad por hígado graso (NAFLD; Non-
alcoholic fatty liver disease) se ha convertido en una causa relevante de cirrosis hepática y CHC
en países desarrollados (8, 9). Existe una evidencia creciente basada en estudios retrospectivos
que soportan la asociación entre el síndrome metabólico y sus componentes individuales
(diabetes y obesidad) y el desarrollo de CHC (10-12). El tabaco se asocia a un riesgo aumentado
(13) mientras que el consumo de café reduce el riesgo de CHC (14).
Introducción
21
2.- Prevención y cribado
La mejor estrategia para combatir el cáncer hepático es la prevención primaria, evitando la
exposición a factores de riesgo. En este sentido, la vacunación frente al VHB resulta eficaz en
prevenir la infección por dicho virus, lo que se ha asociado a una clara disminución de la
incidencia del CHC, tal como muestran los estudios realizados en Taiwan y Alaska (15-17). Esta
vacuna está incluida en el programa de vacunación en nuestro país de forma universal para
todos los recién nacidos. Para prevención de la transmisión del VHB y VHC también pueden
emplearse programas de reducción de daños en los que se incluyen programas de
distribución/intercambio de jeringuillas; educación sexual; y campañas para la promoción de
hábitos de vida saludables para disminuir el consumo de alcohol y promover dieta saludable y
ejercicio como medida de prevención de aparición de los factores de riesgo del síndrome
metabólico.
Una vez que se ha adquirido el factor de riesgo la prevención secundaria consistiría en evitar la
progresión de la enfermedad a cirrosis mediante tratamiento. En este sentido el tratamiento
antiviral ha demostrado reducir la incidencia de CHC en la hepatitis B (18-20). La evaluación del
beneficio del tratamiento antiviral en el caso de la hepatitis C, con tratamientos basados en
interferón, tiene ciertas dificultades ya que factores de riesgo de desarrollar CHC como son un
grado de fibrosis más avanzado, un mayor grado de hipertensión portal, y marcadores
indirectos de ello como son un número más reducido de plaquetas, o valores más altos de
fibroscan, son también factores que pueden limitar la aplicación del tratamiento o se asocian a
una peor respuesta al mismo. Por esto puede ser difícil de confirmar si la respuesta viral
sostenida es un buen marcador indirecto de pronóstico, es decir, puede ser difícil valorar si el
beneficio observado se debe a la erradicación del VHC o a una selección de aquellos pacientes
con mayor probabilidad de respuesta al mismo, que a su vez tienen un menor riesgo de
desarrollar CHC. Pese a ello, varios estudios han demostrado que la respuesta viral sostenida
Introducción
22
es un factor pronóstico independiente del grado de fibrosis, que no sólo reduce el riesgo de
desarrollar CHC si no también el riesgo de descompensación de la hepatopatía y la mortalidad
por cualquier causa (21-23). En aquellos pacientes VHC que no alcanzan una respuesta
virológica sostenida el tratamiento de mantenimiento con interferón no ha demostrado una
reducción de la incidencia de CHC (24, 25). Parece lógico pensar que con los nuevos antivirales
de acción directa (DAA), con los que se consiguen unas tasas de respuesta viral sostenida
superiores al 90% con apenas efectos adversos, se consiga reducir aún más el riesgo de CHC.
Sin embargo, aunque faltan datos a más largo plazo, algunas publicaciones sugieren que la
incidencia de CHC de novo en pacientes que han recibido tratamiento con nuevos antivirales
de acción directa no está significativamente reducida respecto a los pacientes no tratados (26,
27), e incluso algunos autores han descrito que en pacientes tratados de un CHC que reciben
tratamiento con DAA podría haber una mayor recurrencia del CHC y de forma precoz (28, 29),
Esta variabilidad podría obedecer en parte a diferencias en el perfil de paciente tratado
actualmente con estos antivirales, que dada su excelente tolerancia y escasos efectos
secundarios se aplica más a pacientes con cirrosis, y en muchos sitios incluso se ha iniciado el
tratamiento con preferencia a dichos pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada. Al ser
pacientes con mayor riesgo de desarrollar CHC incluso en situación basal, si se compara este
perfil de paciente con el que alcanzaba respuesta viral sostenida con tratamientos basados en
interferón, su riesgo basal de desarrollar CHC seguramente son diferentes. Sin embargo,
existen estudios experimentales que han demostrado cambios en la inmunidad que
determinan una disminución de la inmuno-vigilancia que determinaría la progresión tumoral
de clonas celulares que previamente al tratamiento con DAA estaban en un estado latente
(30). En cualquier caso aún no existen resultados a largo plazo con estos tratamientos que
permitan confirmar estas suposiciones. Lo que parece evidente es que en pacientes con
cirrosis establecida, incluso si se alcanza una respuesta viral sostenida, independientemente
Introducción
23
del tratamiento, el riesgo de desarrollar CHC no desaparece y por tanto son pacientes que
tienen que seguir vigilándose periódicamente (21, 26-29).
En los casos en los que ya se ha desarrollado una cirrosis, la única manera de reducir la
mortalidad por CHC sería intentar detectarlo precozmente, en estadio inicial, cuando es
factible realizar tratamientos radicales con intención curativa. El diagnóstico precoz es posible
mediante la implementación de programas de cribado.
El CHC cumple con todos los requisitos para poder ofrecer un programa de cribado. Es una
enfermedad frecuente con una reconocida morbi-mortalidad y existe una población de riesgo
bien establecida que serían los pacientes con hepatopatía crónica avanzada, cuyo riesgo anual
de desarrollar CHC oscila entre 1-8%. La técnica de cribado recomendada (ecografía
abdominal) es una exploración inocua y bien aceptada por los pacientes que tiene una
aceptable sensibilidad y especificidad de 60-80% y 90% respectivamente (31). Además, existe
un algoritmo diagnóstico ante la detección de un nódulo en la ecografía bien definido y
externamente validado. Finalmente, como se ha comentado anteriormente, el diagnóstico
precoz permitiría aplicar tratamientos con intención curativa y con indiscutible impacto en la
supervivencia. La eficacia del cribado de CHC en pacientes con hepatopatía crónica se ha
demostrado en múltiples estudios de cohortes (32-34), coste-eficacia (35-37) y en un ensayo
clínico aleatorizado realizado en China (38). En dicho ensayo clínico se incluyeron 18.816
pacientes infectados por VHB que fueron aleatorizados en bloque a screening con ecografía
abdominal y determinación de AFP cada 6 meses (n=9.373) o control (n=9.443). A pesar de la
baja adherencia (60%), la mortalidad asociada a CHC fue significativamente menor en el grupo
de screening que en el grupo control (83,2/100.000 y 131,5/100.000 habitantes,
respectivamente), con una razón de mortalidad de 0,63 (IC 95% 0,41-0,98), que traduce a una
reducción de mortalidad por CHC del 37% mediante la práctica de screening (38).
Introducción
24
3.- Diagnóstico
Una vez detectado el nódulo en ecografía, la confirmación diagnóstica del CHC puede hacerse
de 2 maneras: 1) por técnicas de imagen dinámicas (tomografía computerizada [TC) o
resonancia magnética [RM]), cuando se cumplen los criterios de captación de contraste en fase
arterial, seguido de lavado del contraste (wash-out) en fases venosas; 2) por cito-histología
tras biopsia del nódulo (2, 3).
No obstante, el diagnóstico precoz de CHC en un paciente con cirrosis hepática puede ser
altamente complejo, especialmente para diagnosticar CHC en estadio muy precoz, cuando son
lesiones únicas menores de 2 cm. Desde el punto de vista histológico, los tumores < 2 cm
pueden dividirse en tumores vagamente nodulares y claramente nodulares. Los tumores
vagamente nodulares representan aproximadamente la tercera parte de los CHC < 2 cm, son
hipovasculares en pruebas de imagen, bien diferenciados (85%), prácticamente sin invasión
vascular microscópica (5%) y sin metástasis intrahepáticas. Estas lesiones corresponden a lo
que en otras neoplasias se conoce como carcinoma in-situ. El diagnóstico del CHC en este
estadio tan precoz es un reto clínico. El diagnóstico no invasivo es técnicamente inviable dado
que en muchos casos estas lesiones no presentan la característica irrigación arterial, siendo
lesiones no hipervasculares por imagen, Además, el diagnóstico histológico está limitado por la
dificultad en muchos casos de obtener material adecuado y la dificultad de distinguir estas
neoplasias tan iniciales con nódulos displásicos (39, 40). Por el contrario, los tumores
claramente nodulares son tumores hipervasculares y presentan un claro patrón nodular,
frecuentemente con una fina cápsula y septos fibrosos; estos tumores además tienen un
mayor grado de desdiferenciación siendo moderadamente diferenciados en su mayoría (sólo
15% bien diferenciados), y pueden tener invasión vascular hasta en el 27% y metástasis
intrahepáticas en el 10% (41, 42). Estos tumores son un estadio más avanzado que los
anteriores y a pesar de su pequeño tamaño, tienen riesgo de diseminación y no es infrecuente
Introducción
25
que el paciente presente recurrencia de la enfermedad tras tratamiento con intención curativa
con resección quirúrgica o ablación percutánea.
4.- Tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadio muy inicial
La generalización del cribado con ecografía abdominal en pacientes con cirrosis ha permitido
que cada vez más CHC se diagnostiquen en una fase muy precoz cuando son nódulos únicos <
2 cm de diámetro. En España en 2014-2015 del total de CHC diagnosticados en cribado 22.5%
eran tumores únicos < 2 cm frente a sólo 7.7% en aquellos diagnosticados fuera de programas
de cribado (p<0.001) (43).
La resección quirúrgica es el tratamiento clásicamente considerado de elección para pacientes
con CHC. Lamentablemente, su aplicabilidad queda limitada por la coexistencia de una
hepatopatía hepática crónica. Los candidatos ideales para resección hepática son aquellos
pacientes sin hepatopatía crónica o cirróticos con excelente función hepática (Child-Pugh A 5
puntos con bilirrubina sérica < 1 mg/dL) y sin hipertensión portal clínicamente relevante
(definida como gradiente de presión venoso hepático (GPVH) < 10 mmHg) y tumores únicos
(44-48). La mayoría de los grupos restringen la resección a aquellos pacientes con tumores
únicos dado que la multifocalidad se asocia a mayor tasa de recurrencia y menor supervivencia
(44). El tamaño no es un factor limitante, pero el riesgo de invasión vascular y de diseminación
aumenta con el tamaño (49).
En aquellos pacientes con tumores únicos menores de 2 cm, la supervivencia a 5 años es
superior al 80% y comparable a la obtenida con trasplante hepático (50, 51).
En aquellos pacientes con disfunción hepática y/o, hipertensión portal clínicamente relevante,
la resección quirúrgica se asocia con una probabilidad muy elevada de descompensación
hepática en el postoperatorio inmediato (52) y a una supervivencia a los 5 años del 25-55%
(44, 48, 52-54). En estos pacientes es preciso plantear otras alternativas terapéuticas, siendo el
Introducción
26
trasplante hepático la opción que ofrece mayores opciones de supervivencia a largo plazo.
Desafortunadamente, la aplicabilidad del trasplante hepático está limitada por la
disponibilidad de órganos, y en la mayoría de centros se aplican unos criterios de priorización
que determinan un escaso acceso a órganos en aquellos pacientes con CHC < 2cm.
Los pacientes con CHC en estadio muy inicial en los que se ha descartado la resección
quirúrgica por los argumentos anteriormente descritos y el trasplante hepático no es factible,
el tratamiento de elección es la ablación percutánea. Esta modalidad terapéutica es menos
invasiva, con menos efectos secundarios y precisa menor tiempo de hospitalización (55, 56).
En los últimos años diferentes autores han reportado supervivencias a 5 años con ablación
percutánea similares a las obtenidas mediante resección quirúrgica en pacientes con CHC en
estadio muy inicial, sugiriendo que esta modalidad terapéutica podría considerarse la primera
opción en un subgrupo de pacientes (55-57). Lamentablemente, hasta la fecha existen pocos
ensayos clínicos comparando la resección quirúrgica con la ablación percutánea, con
resultados contradictorios. Además, la información sobre pacientes con tumores únicos < 2 cm
en dichos ensayos es limitada o inexistente (58-60). Los estudios retrospectivos comparando
ambas opciones generalmente favorecen a la resección quirúrgica, pero están limitados por un
claro sesgo de selección producido por la presencia de parámetros clínicos que traducen peor
pronóstico (edad avanzada, presencia de hipertensión portal, disfunción hepática,
comorbilidades, etc.) en aquellos pacientes que reciben tratamiento con ablación percutánea
en comparación con la resección quirúrgica (61, 62). Por último, modelos de coste-eficacia
sugieren que la ablación percutánea seguida de resección quirúrgica en caso de imposibilidad
de obtener necrosis completa de la lesión sería la estrategia terapéutica que ofrecería la mejor
supervivencia al menor coste y con menor tasa de efectos secundarios (63).
El diseño de un estudio comparativo entre resección quirúrgica y ablación percutánea para
nódulos únicos < 2 cm, sería prácticamente imposible por varios motivos. Dadas las cifras de
Introducción
27
supervivencia reportadas en la literatura, el número de pacientes necesario para encontrar
diferencias, sería elevadísimo. Por el contrario, el diagnóstico de CHC con tamaño <2 cm es
relativamente poco frecuente. Además para realizar un estudio prospectivo los pacientes
deberían cumplir criterios para realizar ambos tipos de tratamiento, lo que reduce aún más la
cifra de potenciales candidatos. Todo esto haría un tiempo de reclutamiento inasumible, y
generaría la necesidad de realizar el estudio de manera multicéntrica. Teniendo en cuenta los
diferentes grados de experiencia en cada técnica de cada centro, haría que los resultados
fueran muy difíciles de interpretar.
Por todo ello no es previsible que se generen estudios prospectivos aleatorizados en este
sentido, y la información relativa a los resultados con ambas técnicas, se obtendrá a partir del
análisis minucioso de los resultados obtenidos, preferentemente en centros de referencia con
amplia experiencia.
5.- Colangiocarcinoma intrahepático: Una entidad emergente
El colangiocarcinoma intrahepático (CCI) es una neoplasia que ha experimentado un aumento
sostenido de su incidencia en los últimos años. Además, la cirrosis hepática y factores como el
alcohol, el virus de la hepatitis C (VHC) y la hepatitis B (VHB), y el síndrome metabólico, entre
otros, son factores de riesgo para desarrollar CCI (64). Por tanto, ante el desarrollo de un
nódulo hepático en un paciente afecto de cirrosis hepática, una de las posibilidades
diagnósticas es el CCI. A diferencia del CHC, que presenta un patrón vascular específico por
RM/TC que permite realizar el diagnóstico no invasivo sin necesidad de realizar una biopsia, el
CCI no presenta un patrón específico. Además, el CCI puede mostrar un patrón vascular
indistinguible del CHC mediante ecografía con contraste (CEUS; Contrast-enhanced
ultrasound), lo que limita aún más el diagnóstico no invasivo de esta entidad (65, 66). Por
tanto, el diagnóstico definitivo del CCI debe basarse en anatomía patológica.
Introducción
28
Lamentablemente, en algunas ocasiones los pacientes presentan un deterioro grave de la
función hepática, con desarrollo de ascitis y/o coagulopatía, o el nódulo presenta una
localización que impiden la realización de una biopsia.
Al igual que en el CHC, la resección quirúrgica es el tratamiento de elección para el CCI, pero su
aplicabilidad viene determinada por el grado de disfunción hepática y la presencia de
hipertensión portal clínicamente significativa.
El CCI se considera una contraindicación absoluta para la realización de trasplante hepático
dada la elevada tasa de recidiva (35-80%) y pobre supervivencia (10-40% a 5 años) descrita por
diversos autores (67-71). No obstante, se han reportado resultados satisfactorios para
pacientes con colangiocarcinoma hilar sometidos a quimio-radioterapia y a una riguroso
estadiaje incluyendo una laparotomía para exploración abdominal con biopsias de adenopatías
perihiliares y adenopatías sospechosas (72). Este dato hace pensar que podría existir un grupo
de pacientes afectos de CCI que podrían tener unos resultados aceptables tras el trasplante
hepático. Esta información es relevante dado que en la práctica clínica habitual no es
infrecuente encontrarse con pacientes con indicación de trasplante hepático por cirrosis
descompensada que presente un nódulo hepático < 2 cm sospechoso, pero sin criterios de
imagen concluyentes de CHC, en el que, teniendo en cuenta la localización de la lesión y riesgo
de complicaciones puede considerarse no indicada la realización de una biopsia. Esta situación
puede llevar en ocasiones a realizar un trasplante hepático a pacientes con un supuesto CHC
que finalmente resulta ser un colangiocarcinoma intrahepático (CCI) o un hepato-
colangiocarcinoma (73), neoplasias que en la mayoría de centros se consideran una
contraindicación para recibir un trasplante hepático.
29
30
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
Hipótesis y Objetivos
31
La presente Tesis Doctoral va dirigida a evaluar la actitud terapéutica ante la detección de una
lesión hepática única menor de 2 cm.
Como se ha expuesto previamente en la introducción, el objetivo principal de los programas de
cribado es identificar lesiones de pequeño tamaño, preferentemente cuando son menores de
2 cm, dado que en este estadio de la enfermedad es posible aplicar tratamientos con intención
curativa y obtener unos excelentes resultados a largo plazo en términos de supervivencia. Sin
embargo, en el manejo de estas lesiones de pequeño tamaño nos enfrentamos a dos grandes
retos clínicos:
1.- En una relevante proporción de casos (entre un 40-50%) no es posible llegar a un
diagnóstico concluyente de la lesión por imagen. En estos casos es preciso la obtención de una
biopsia para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, no siempre es posible la realización de una
biopsia por la localización de la lesión, por presencia de ascitis y/o por trastornos de la
coagulación. Además, no es infrecuente que pacientes con una disfunción hepática severa con
criterio para plantear un trasplante hepático presenten estos nódulos de pequeño tamaño no
caracterizables por imagen. El principal diagnóstico diferencial es el CCI, neoplasia con una alta
capacidad de diseminación incluso en estadios iniciales, considerada por muchos centros como
una contraindicación absoluta para trasplante hepático. Dado que en el CHC, el diagnóstico en
estadio muy inicial (únicos menores de 2 cm) se asocia a un excelente pronóstico a largo plazo
y un tercio de estas lesiones no presentan diseminación (CHC vagamente nodular), muy
probablemente el CCI diagnosticado en estas fases muy iniciales no haya presentado
diseminación neoplásica y por tanto tenga también un excelente pronóstico a largo plazo tras
la realización de un trasplante hepático.
Hipótesis y Objetivos
32
2.- Clásicamente, la resección quirúrgica se ha considerado el tratamiento de elección de
aquellos pacientes con un CHC en estadio muy inicial con una cirrosis hepática compensada sin
hipertensión portal clínicamente relevante. La ablación percutánea se relega a aquellos
pacientes no candidatos a resección quirúrgica, bien por disfunción hepática, presencia de
hipertensión portal clínicamente relevante o comorbilidades asociadas que desaconsejan el
tratamiento quirúrgico. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la ablación percutánea
podría ser comparable a la resección quirúrgica en términos de supervivencia, en pacientes
con CHC único < 2 cm, cuando se aplica a pacientes en igualdad de condiciones que la
resección.
Con todo lo anteriormente expuesto, los objetivos de la presente Tesis Doctoral son los
siguientes:
1.- Objetivos del primer estudio
- Establecer posibles factores de riesgo de recurrencia en pacientes trasplantados en
los que se encontró un colangiocarcinoma de forma incidental en el explante.
- Identificar el subgrupo de pacientes en los que el trasplante hepático podría ofrecer
una supervivencia similar a la de aquellos pacientes trasplantados por otras etiologías
(por ejemplo cirrosis avanzada o CHC dentro de criterios de Milán).
2.- Objetivos del segundo estudio
- Analizar la supervivencia y tasa de recurrencia de los pacientes con CHC <2 cm,
tratados mediante ablación percutánea en un centro de referencia.
- Analizar los de factores pronósticos asociados a supervivencia en este grupo de
pacientes
Hipótesis y Objetivos
33
- Identificar el subgrupo de pacientes que presente una supervivencia a 5 años
equiparable a la obtenida mediante resección quirúrgica.
34
MATERIAL Y MÉTODOS
Material y Métodos
35
ESTUDIO 1 – PACIENTES Y MÉTODOS
1.- Diseño del estudio.
Se diseñó un estudio de cohortes retrospectivo, multicéntrico en el que participaron 16
centros de trasplante en España. Todos los pacientes incluidos en el estudio debían haber sido
diagnosticados de cirrosis (excluyendo la colangitis esclerosante primaria como etiología) y
haber recibido un trasplante hepático. La indicación para el trasplante hepático podía haber
sido un CHC o disfunción hepática con reconocimiento de nódulos hepáticos radiológicamente
antes del trasplante; los tumores incidentales detectados exclusivamente en el estudio
anátomo-patológico también se incluyeron en el estudio. El grupo de estudio se compuso de
pacientes en los que se encontró un colangiocarcinoma intrahepático (CCI) en el estudio
anátomo-patológico.
2.- Aspectos éticos.
Todos los pacientes incluidos en programas de trasplante en España dieron su consentimiento
informado para revisar y utilizar la información de sus registros médicos con fines de
investigación.
3.- Volumen tumoral total preoperatorio.
El volumen tumoral total (VTT) se calculó como la suma de los volúmenes de cada tumor. El
volumen de cada tumor se calculó mediante la fórmula [4/3] π r3 asumiendo que cada lesión se
aproxima a una esfera, donde r representa el radio que se calculó como la mitad del diámetro
mayor de la lesión.
Material y Métodos
36
4.- Marcadores tumorales preoperatorios.
Todos los pacientes tenían medida la AFP en el momento del diagnóstico del tumor y antes del
trasplante hepático. No se recogieron datos sobre CA19.9.
5.- Tumores incidentales.
Los pacientes que recibieron un trasplante en los que no se había reconocido previamente
ningún nódulo hepático en las pruebas de imagen antes del trasplante, pero se encontró un
CCI en el explante, se consideraron tumores incidentales. Aquellos pacientes en los que se
sospechaba un CHC pero finalmente se confirmó un CCI en el explante no se consideraron
incidentales.
6.- Tratamiento tumoral preoperatorio.
Los pacientes en los que se preveía un tiempo en lista de espera superior a 6 meses, podrían
recibir tratamiento con ablación percutánea (RFA o PEI) o quimioembolización (TACE).
7.- Criterios de trasplante.
En la mayoría de los centros de trasplante, la inclusión en lista de trasplante está limitada a los
pacientes que cumplen los criterios de Milán (nódulos únicos hasta 5 cm o hasta 3 nódulos que
ninguno supere los 3 cm, en ausencia de invasión vascular ni diseminación extrahepática)(74).
Sin embargo, en algunos centros, los criterios se expandían hasta lo definido por la Universidad
de California San Francisco (UCSF) (nódulo único < 6.5 cm de diámetro o 2 lesiones < 4.5 cm
con un diámetro tumoral total < 8 cm)(75). También se incluyeron en el estudio 2 pacientes
que sobrepasaron los criterios de UCSF.
Material y Métodos
37
8.- Análisis histopatológico.
Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, el análisis del explante se realizó en cada
centro por su propio patólogo. Este hecho podría conducir a un sesgo, porque el número y
tamaño de los tumores podría estar infraestadiado. El diagnóstico de CCI se basó en criterios
morfológicos estándar (76). Las características tumorales en los explantes se revisaron de
forma retrospectiva y fueron: tamaño tumoral, número de lesiones, grado de diferenciación de
acuerdo a la clasificación de Edmonson-Steiner (1 – Bien diferenciado; 2 – Moderadamente
diferenciado; 3 – Póbremente diferenciado) (77), presencia de lesiones satélite y presencia o
ausencia de invasión vascular. El VTT del explante se calculó de la misma manera que el VTT
preoperatorio.
9.- Seguimiento postoperatorio.
Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron seguidos de acuerdo al protocolo de cada
centro. Una vez diagnosticada la recurrencia, se completaba el estudio de extensión y la
decisión de tratamiento se individualizaba.
10.- Análisis estadístico.
Los datos se expresaron como media y desviación estándar o como mediana y rango cuando se
detectó una distribución no normal. Se utilizó t-test de Student para las variables numéricas.
Para las variables numéricas con distribución no normal se utilizó un test no paramétrico (U de
Mann-Whitney). Para las variables categóricas se utilizó el test de Chi cuadrado con corrección
de Fisher. La supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y las
comparaciones se realizaron mediante el log-rank test. Todas las variables se dicotomizaron
para realizar un análisis univariable de recurrencia mediante regresión de Cox; debido al
pequeño tamaño muestral se utilizaron la corrección de Firth y la estimación de la probabilidad
Material y Métodos
38
del perfil de los límites de confianza (78). Se realizó un análisis univariable exploratorio de las
variables con significado clínico. El análisis estadístico se realizó con SPSS v15.0 (SPSS, Inc.,
Chilcago, IL) y SAS 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Se consideró estadísticamente significativo
un valor de p < 0.05. Todos los datos se recogieron de forma prospectiva y fueron analizados
retrospectivamente. El seguimiento se realizó hasta enero de 2012.
Material y Métodos
39
ESTUDIO 2 - PACIENTES Y MÉTODOS
1.- Criterios de inclusión.
Se ha realizado una revisión retrospectiva de los pacientes con CHC único <2 cm
diagnosticados y tratados en nuestro centro desde 1998 hasta enero de 2015. A partir del año
2003, el registro de estos pacientes se ha realizado de forma prospectiva dentro de un
proyecto diseñado para evaluar el rendimiento de la ecografía con contraste y la RM en el
diagnóstico de lesiones ocupantes de espacio <2 cm en pacientes con cirrosis hepática (65, 79-
82)
El diagnóstico se realizó por biopsia o por métodos no invasivos de acuerdo a las
recomendaciones disponibles en cada período de tiempo (2, 83, 84). Todos los pacientes se
habían realizado una ecografía abdominal y se completó el estudio de extensión mediante TC o
RM. Se excluyeron aquellos pacientes con nódulos < 2 cm indeterminados y que tras un
periodo de seguimiento finalmente fueron diagnosticados con tamaño > 2 cm.
Se incluyeron únicamente aquellos pacientes que fueron tratados con ablación en cualquiera
de sus modalidades. Se excluyeron del análisis aquellos pacientes en los que la ablación
percutánea se hizo como tratamiento puente durante el tiempo de espera para trasplante
hepático.
Se registraron las siguientes variables: fecha de nacimiento, sexo, presencia de enfermedad
hepática y etiología, descompensaciones previas y actuales de la hepatopatía (ascitis,
encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea [PBE], hemorragia por varices
esofágicas), presencia varices esofágicas y esplenomegalia, medición del gradiente de presión
venoso hepático (GPVH) en aquellos pacientes con estudio hemodinámico, parámetros
Material y Métodos
40
analíticos (bilirrubina, albumina, aspartato aminotransferasa [ASAT], alanin-aminotransferasa
[ALAT], fosfatasa alcalina [FA], gamma-glutaril transpeptidasa [GGT], creatinina, sodio,
hemograma con recuento plaquetario, actividad de protrombina, INR, alfa-fetoproteína [AFP];
Child-Pugh, MELD; características tumorales (fecha de diagnóstico y método diagnóstico,
tamaño, presencia de invasión vascular o diseminación a distancia), tipo de tratamiento
recibido y fecha del mismo, número de sesiones y ciclos de tratamiento, respuesta radiológica
inicial, aparición de recurrencia y su localización, sucesivos retratamientos tras detección de la
recurrencia, presencia de seeding; fecha de final de seguimiento y estado al final del mismo.
2.- Definición de hipertensión portal clínicamente significativa
Para diagnosticar la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa hemos utilizado
la presencia de un GPVH >10 mmHg, o en aquellos casos que no dispongan de medición del
GPVH, la presencia de signos indirectos como varices esofágicas, ascitis, o esplenomegalia
junto con plaquetopenia < 100000 x109/L. Los pacientes sin medición del GPVH que cumplan
alguna de estas condiciones se considerarán como pacientes con hipertensión portal
clínicamente significativa.
3.- Tratamiento
La ablación por radiofrecuencia (RFA) se realizó bajo sedación consciente, de forma
percutánea y guiada por ecográfica. Se utilizaron 3 equipos:
1) Generador eléctrico RF 2000 system, RadioTherapeutics Corp., Mountain View, CA ,
con electrodo de punta térmica expandible;
2) Generador eléctrico Radionics, Inc., Burlington, MA, con electrodo monopolar de 17
G de grosor, con refrigeración interna de la punta con una punta térmica de 2 o 3 cm;
Material y Métodos
41
3) Generador eléctrico Amica, Hospital Service, Italia, con electrodo monopolar de 17 G
de grosor, con punta térmica de 2-3 cm, refrigerada.
La potencia aplicada varió entre 100 – 150 W y el tiempo promedio de la duración del
tratamiento fue de 15-20 minutos. Al finalizar el tratamiento se realizó cauterización del
trayecto para evitar complicaciones hemorrágicas y posible diseminación tumoral. El
tratamiento consistía en una única sesión, quedando el paciente ingresado 24 h.
Excepcionalmente debido a la localización de la lesión o interposición de vísceras en el
trayecto de la aguja, se eligió un abordaje laparoscópico en cuyo caso se realizaba el
procedimiento en quirófano, bajo anestesia general.
La ablación por microondas (MWA) se realizó bajo sedación consciente, de forma percutánea
y guiado por ecografía. Se utilizó el equipo Amica (Hospital Service, Aprilia, Italia) con un
generador de energía a 2450 Mhz . El electrodo de termocoagulación tenía un calibre de 16 G
con punta refrigerada internamente. La potencia aplicada varió entre 60 – 80 W y la duración
media del tratamiento fue de 10 minutos. Al finalizar el tratamiento se realizó cauterización
del trayecto y cada tratamiento consistía en una única sesión, permaneciendo el paciente
ingresado 24 h.
Para la inyección percutánea de etanol (PEI) los pacientes permanecían hospitalizados y se
realizaba la inyección de etanol en días separados, de forma percutánea y bajo control por
ecografía. En un primer periodo inicial se realizaba utilizando anestesia local y analgesia ev,
mientras que posteriormente pasó a realizarse bajo sedación consciente. Se utilizó una aguja
de 22 G que se introducía en el tumor y a través de la cual se inyectaba etanol al 100%. Las
inyecciones de alcohol se repetían en diferentes áreas tumorales hasta conseguir una
Material y Métodos
42
infiltración tumoral completa. El procedimiento se repetía varios días hasta un máximo de 5
sesiones (cada sesión en días sucesivos) por cada ciclo de tratamiento.
La elección de una técnica u otra dependió fundamentalmente de la localización de la lesión,
realizando de forma preferente RFA (o más recientemente MWA) y la PEI fundamentalmente
en tumores subcapsulares o adyacentes a la vesícula biliar, al hilio hepático o a una estructura
intestinal.
4.- Evaluación de la respuesta
La valoración de la respuesta inicial se realizó un mes después de cada ciclo de tratamiento de
acuerdo con el protocolo local de nuestro centro.
La técnica de imagen para evaluar la respuesta fue inicialmente el TC dinámico, pero desde
2007 los pacientes se evaluaban mediante ecografía con contraste (CEUS) tras confirmar
mediante un estudio realizado en nuestro centro que mediante esta técnica se evaluaba a los
pacientes adecuadamente (85). Los pacientes que en dicha exploración presentaban tumor
residual se consideraban para retratamiento hasta un máximo de 3 ciclos. En aquellos
pacientes en los que el tumor continuaba viable tras 3 ciclos se consideró fracaso del
tratamiento.
La respuesta inicial se definió como la evaluación obtenida un mes después del último ciclo de
tratamiento.
La respuesta inicial completa se definió como la ausencia de captación de contraste en el
tumor tratado, lo que refleja una necrosis completa, un mes después del último ciclo de
tratamiento.
Material y Métodos
43
5.- Seguimiento y retratamiento
Los pacientes fueron seguidos al menos cada 6 meses con TC o RM tras confirmar la respuesta
completa. En los casos en los que se sospechaba recurrencia, se realizaron estudios de imagen
adicional o biopsia según fuese preciso para confirmar el diagnóstico. Una vez detectada la
recurrencia se consideró individualmente la indicación y tipo de tratamiento sucesivo.
Se estableció la fecha de final de seguimiento en 18 de marzo de 2017.
6.- Análisis estadístico
Se realizó una descripción de las características de los pacientes, expresando las variables
cuantitativas mediante mediana y rango intercuartil. Las variables categóricas se representan
mediante número total de casos y porcentaje del total.
Los análisis de la supervivencia y la tasa de recurrencia acumulada se realizaron mediante el
método de Kaplan-Meier. Para realizar comparaciones entre subgrupos se utilizó el Log-Rank
test. Para el análisis de los factores pronósticos basales se realizó mediante regresión de
riesgos proporcionales de COX. Las variables basales cuantitativas se introdujeron en el
modelo dicotimizadas de acuerdo a su mediana. Se consideró estadísticamente significativo un
valor de p <0.05.
7.- Aspectos éticos
Esta tesis doctoral está enmarcada en un estudio prospectivo iniciado en 2003 cuyo objetivo
era evaluar el diagnóstico y la evolución clínica de nódulos únicos <2cm detectados mediante
ecografía. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Clínic de Barcelona.
Todos los pacientes incluidos en el estudio firmaron un consentimiento informado autorizando
el uso de información con fines de investigación. Los datos de los pacientes diagnosticados y
tratados antes del 2003 fueron obtenidos de un estudio realizado en nuestro centro evaluando
Material y Métodos
44
el impacto de la obtención de respuesta tras ablación en la supervivencia. Dicho estudio fue
aprobado por el comité de ética del Hospital Clínic (Sala et al. Hepatology 2004). Los datos se
registraron de forma anónima en una base de datos a la cual solo tenía acceso el investigador.
45
RESULTADOS
Resultados
46
RESULTADOS (Estudio 1)
1. Población de estudio
Entre enero de 2000 y diciembre de 2010, se realizaron 7876 trasplantes hepáticos en los 16
centros participantes en el estudio. En el momento de la indicación del trasplante hepático,
2301 (29,2%) pacientes presentaban LOEs en el estudio pretransplante catalogados como
sospechosos de CHC. Veintitrés de estos pacientes (1%) fueron diagnosticados de CCI en el
explante. Además, en 6 pacientes adicionales se detectó un CCI de forma incidental en el
explante. Por tanto, el grupo de estudio estuvo compuesto por los 29 pacientes en los que se
encontró un CCI en el explante. Ocho de estos pacientes presentaron tumores únicos < 2 cm,
lo que se denominó grupo CCI “muy inicial”.
2. Características preoperatorias de los pacientes
Todos los datos de las características preoperatorias se resumen en la Tabla 1.1. La mayor
parte de los pacientes tenían tumores que cumplían los criterios de Milán (91.3%). Dos
pacientes excedían los criterios de UCSF (eran tumores únicos de 8,7 y 9 cm respectivamente).
3. Hallazgos patológicos en el explante
Todos los hallazgos patológicos analizados se muestran en la Tabla 1.1. La mayoría de los
pacientes tenían tumores únicos con un tamaño mediano de 3.2 (1-11) cm. Se estableció un
punto de corte de VTT de 15 cm3 de acuerdo al valor de la mediana de todos los pacientes. Se
observó invasión vascular microscópica en 10.3% y lesiones satélite en 7.7%. La mayoría de los
tumores fueron bien o moderadamente diferenciados. Seis de los tumores se detectaron de
forma totalmente incidental en el explante. Siete de 13 pacientes que habían recibido
tratamiento antes del trasplante no mostraron necrosis en el estudio anatomo-patológico,
Resultados
47
mientras que los 6 restantes presentaron < 30% de necrosis en 3 casos; 30-60% de necrosis en
2 y 60-90% en 1 caso.
En el examen anatomo-patológico, 82,8% de los tumores estaban dentro de los criterios de
Milán, mientras que 13,8% estaban fuera de los criterios de UCSF.
4. Recurrencia tumoral (Tabla 1.1)
El tiempo de seguimiento mediano fue de 36.4 meses (1.8 – 117.8). Durante el seguimiento se
detectó recurrencia en 7 de los 29 pacientes (24.1%), con un tiempo hasta la recurrencia
mediano de 14.6 meses (3.7-24.8). El riesgo acumulado de recurrencia a 1, 3 y 5 años fue 11%,
29% y 29%.
5. Supervivencia
Al final del seguimiento, 16 de los 29 pacientes (55%) había fallecido. La principal causa de
mortalidad en estos pacientes fue la recurrencia tumoral (Tabla 1.1). La supervivencia actuarial
a 1, 3 y 5 años fue 79%, 61% y 45% (Figura 1.1A).
6. Tumores incidentales
Seis pacientes recibieron un trasplante sin haberse identificado previamente en las pruebas de
imagen ningún nódulo sospechoso. Todos fueron tumores únicos con un tamaño mediano de
1,7 cm (1-4). Sólo uno de estos pacientes presentó invasión vascular microscópica, ninguno
tenía lesiones satélite y la mayoría fueron bien o moderadamente diferenciados.
Ninguno de los pacientes con tumores incidentales presentó recurrencia durante el
seguimiento en comparación con 30.4% de recurrencia en aquellos no incidentales.
Resultados
48
7. Análisis del grupo con CCI “muy inicial”
Ocho pacientes formaron este grupo con tumores únicos < 2 cm en el explante. De estos, 4
eran incidentales; sus características se especifican en la tabla 1.2. Ninguno de estos pacientes
presentó recurrencia al final del seguimiento en comparación con aquellos con tumores únicos
> 2 cm o tumores multifocales (0% vs 36.4%, p = 0.02). Las diferencias en el riesgo de
recurrencia se muestran en la figura 1.2.
La supervivencia a 1, 3 y 5 años fue mejor en estos pacientes que en aquellos con tumores
únicos > 2 cm o en aquellos con tumores multifocales, aunque no se alcanzó la significación
estadística (100%, 73% y 73% vs 71%, 43% y 34%; p = 0.2) (Figura 1.1B).
8. Factores asociados a recurrencia tumoral
La tabla 1.3 muestra que el riesgo de recurrencia se asoció de forma significativa con tumores
más grandes, así como con un mayor VTT, con invasión vascular microscópica y con un grado
de diferenciación pobre.
Resultados
49
RESULTADOS (Estudio 2)
Se registraron datos de 235 pacientes con diagnóstico de CHC < 2 cm, tratados con ablación
como primer tratamiento. En 35 pacientes la ablación percutánea se realizó como tratamiento
puente durante el tiempo de espera para un trasplante hepático y fueron eliminados del
análisis. Por tanto, un total de 200 pacientes tratados con ablación fueron incluidos en el
análisis (Figura 2.1).
1. Características clínicas
Las características basales de los pacientes se describen en la Tabla 2.1. La mayoría de los
pacientes fueron varones (n = 122, 61%). La edad mediana fue 68.7 años (rango 37.6 – 81.6).
Todos los pacientes excepto uno presentaban cirrosis hepática (n = 199, 99.5%). La etiología
principal de la hepatopatía fue la infección crónica por el VHC (n = 143, 71.5%), seguido del
alcohol (n = 28, 14%) y de la suma de VHC y alcohol (n = 13, 6.5%). La mayoría presentaban una
función hepática preservada; 156 pacientes presentaban una categoría Child-Pugh A (78%) y la
puntuación mediana del MELD fue 10 (6 – 22).
Ciento sesenta y dos pacientes (81%) presentaban hipertensión portal clínicamente
significativa. Setenta y tres (36.5%) pacientes tenían historia previa de descompensación de la
hepatopatía entre las que se incluyen ascitis (n = 64, 32%), encefalopatía hepática (n = 13,
6.5%), hemorragia por varices (n = 24, 12%), o peritonitis bacteriana espontánea (n = 6, 3%).
El diagnóstico de CHC se confirmó mediante citología o histología en 138 (69%). En el resto el
diagnostico se basó en criterios no invasivos. El tamaño tumoral mediano fue de 16 mm (8 –
20). La AFP mediana fue 9 ng/ml (1 – 1154).
Resultados
50
2. Tratamiento del CHC
La tabla 2.2 resume los datos relacionados con el tratamiento y la respuesta al mismo.
Entre los 200 pacientes, 92 (46%) recibieron tratamiento con radiofrecuencia percutánea
(RFA); 102 (51%) con inyección percutánea de etanol (PEI); 2 (1%) pacientes recibieron una
combinación de RFA y PEI; y 2 (1%) pacientes se trataron con RFA mediante abordaje
laparoscópico. Dos pacientes (1%) recibieron ablación con microondas (MWA). A efectos del
análisis de supervivencia y recurrencia, los pacientes tratados con RFA, RFA laparoscópica, RFA
+ PEI y MWA se consideraron como un grupo único (termoablación) frente al grupo de PEI
(ablación química).
El número mediano de ciclos de tratamiento recibido para todos los pacientes fue 1 (1-3). Para
los pacientes que recibieron PEI, el número mediano de sesiones totales fue de 4 (1 – 12) en
una mediana de 1 ciclo (1 – 3). Los pacientes tratados con RFA recibieron una sesión por cada
ciclo de tratamiento y por esta razón el número de sesiones y ciclos es la misma 1 (1 – 2).
Entre los 200 pacientes cuya primera opción de tratamiento fue la ablación, 7 de ellos
recibieron un trasplante hepático más adelante por aparición de recurrencia tumoral (n = 5;
2.5%) o por disfunción hepática (n = 2; 1%) tras una mediana de seguimiento de 31 meses.
Estos 7 pacientes sí se incluyeron en el análisis de recurrencia y supervivencia, censurando el
tiempo de seguimiento en el momento del trasplante.
Se constató respuesta completa inicial en 184 pacientes (92%). Entre los 16 pacientes que no
alcanzaron respuesta completa inicial: En 3 casos se obtuvo necrosis completa de la lesión
tratada pero habían aparecido nuevas lesiones a distancia, en 12 pacientes se objetivó
persistencia tumoral y en un caso se objetivo fracaso local y aparición de nuevos focos. Si
consideramos exclusivamente la respuesta local de la lesión tratada, se consiguió necrosis
Resultados
51
completa de la lesión en 187 pacientes (93.5%). De los restantes pacientes con fracaso del
tratamiento, 4 pacientes adicionales alcanzaron una respuesta completa con sucesivos
tratamientos de ablación, si bien fueron considerados como fracaso inicial del tratamiento por
conseguirse tras haber cambiado la técnica de ablación o bien por haber precisado más de 3
ciclos. No obstante, teniendo esto en cuenta, y sin considerar el límite de 3 ciclos de ablación o
cambio en la técnica de ablación empleada, se obtuvo respuesta completa en 191 pacientes
(95,5%).
3. Recurrencia
Tras un seguimiento mediano de 44.2 meses (2.4 – 215.9), 124 casos (67,4%) de los 184
pacientes que obtuvieron respuesta completa inicial presentaron recurrencia durante el
seguimiento. La mediana de tiempo hasta la recurrencia fue de 30.2 meses (IC 95% 23.6 –
36.8). La tasa de recurrencia acumulada a 1, 3 y 5 años fue de 24.4%, 56.3% y 70.4%
respectivamente (Figura 2.2).
La localización de la recurrencia fue local en 49 pacientes (39.5%); a distancia de la lesión
tratada en 59 (47.6%); y en 16 pacientes (12.9%) la recurrencia fue simultáneamente local y a
distancia. Tres pacientes (1.5%) presentaron diseminación en el trayecto de la aguja (seeding).
El tiempo mediano hasta la detección del seeding fue 12 meses (10.2, 12 y 28.8 meses
respectivamente). Dos de los 3 pacientes con seeding habían recibido al menos una biopsia
previa.
Entre los 124 pacientes que presentaron recurrencia, 95 pacientes recibieron tratamiento
adicional: PEI (n = 50), RFA (n = 21), RFA + PEI (n = 3), RFA laparoscópica (n = 2), Microondas (n
= 1), TACE (n = 5), sorafenib (n = 1), Radioembolización con Itrio-90 (n = 1), tamoxifeno (n = 5),
Resultados
52
transplante hepático (n = 3), resección (n = 2) de las cuales una de ellas fue una resección de
una lesión que apareció en el trayecto de la aguja (seeding).
4. Supervivencia
Durante el seguimiento fallecieron 138 pacientes (69%). La supervivencia mediana fue de 55.4
meses (IC 95% [46.3 – 64.3]). La supervivencia estimada a 1, 3, y 5 años fue 93.5%, 68.1% y
45.5% respectivamente (Figura 2.3).
El análisis univariado está resumido en la tabla 2.3. Las variables asociadas estadísticamente
con supervivencia fueron: Edad: < 68.7 vs > 68.7 años (60.9 vs 47.9 meses; 0.019); Sexo:
mujeres vs hombres (72.8 vs 52.7 meses; 0.050); bilirrubina: < 1.2 vs > 1.2 mg/dl (73.4 vs 41.7
meses; 0.013); Albúmina: < 37 vs > 37 g/L (46.3 vs 74 meses; 0.006); Actividad de protrombina:
< 79% vs > 79% (45.6 vs 73.6 meses; 0.033); recuento plaquetario: < 97500 vs > 97500 x109/L
(47.7 vs 73.6 meses; 0.036); descompensación hepatopatía: No vs Sí (72.8 vs 36.1 meses;
0.003); Ascitis: No vs Sí (70 vs 33.7; 0.011); Encefalopatía hepática: No vs Sí (56.7 vs 36.1;
0.004); Hemorragia digestiva: No vs Sí (58.5 vs 36.1; <0.001); Hipertensión portal clínicamente
significativa: No vs Sí (89.3 vs 48.3; 0.024); Child – Pugh: A vs B vs C (60.9 vs 28.4 vs 14.7 meses;
0.002); MELD: < 10 vs > 10 (72.8 vs 43.4 meses; 0.002).
Se realizó un análisis multivariable mediante regresión de Cox, incluyendo las variables
significativas en el modelo univariable a excepción de aquellas variables compuestas por otras
también significativas (p. ejemplo Child-Pugh, MELD, descompensaciones global).
En este primer modelo salieron significativas la edad (> 68.7 años: HR 2.084 [IC 95% 1.437 –
3.023], p < 0.001), el sexo (hombre vs mujer: HR 1.597 [IC 95% 1.082 – 2.305], p 0.018), la
presencia de encefalopatía hepática (HR 2.252 [IC 95% 1.022 – 4.961], p 0.044) y el
Resultados
53
antecedente de hemorragia digestiva por varices esofágicas (HR 1.972 [IC 95% 1.173 – 3.313],
p 0.010) (Tabla 2.4).
Teniendo en cuenta que el recuento plaquetario bajo y la hemorragia por varices esofágicas
son consecuencia de la hipertensión portal realizamos un segundo modelo excluyendo el
recuento plaquetario y el antecedente de hemorragia por varices esofágicas. Además
sustituimos las variables individuales albúmina, bilirrubina, actividad de protrombina y
descompensaciones previas por la variable compuesta Child–Pugh que es lo que
habitualmente se utiliza para seleccionar potenciales candidatos para cirugía. Utilizamos la
variable edad en forma continua e incluimos en este mismo modelo la AFP en forma continua
dado que estudios previos han identificado este parámetro como factor pronóstico
independiente de supervivencia. En este modelo 2 (Tabla 2.5) encontramos que se asociaban
de manera significativa con supervivencia las siguientes variables: Hipertensión portal
clínicamente significativa (HR 1.951 [IC 95% 1.178 – 3.230], p 0.009); Edad (HR 1.043 [IC 95%
1.017 – 1.069], p 0.001); Sexo (hombre vs. mujer: HR 1.940 [IC 95% 1.301 – 2.891], p 0.001);
Child Pugh C vs B vs A (HR 1.981 [IC 95% 1.294 – 3.032], p 0.002); AFP, continua (HR 1.001 [IC
95% 1.000 – 1.002], p 0.031).
5.- Supervivencia en pacientes potencialmente candidatos a resección quirúrgica
Basándonos en estos hallazgos y teniendo en cuenta que las mismas variables pronósticas
habitualmente empleadas para seleccionar pacientes para cirugía resultaban estadísticamente
significativas en el Modelo 2, realizamos un análisis de supervivencia de acuerdo con el Child –
Pugh y con la presencia o ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa.
Resultados
54
Aquellos pacientes Child–Pugh A, sin hipertensión portal clínicamente significativa (n = 38)
presentaron una supervivencia mediana de 89.3 meses (IC 95% 64.1 – 114.5) y una
supervivencia a 1, 3 y 5 años de 97.4%, 83.4% y 67.7% respectivamente. Sin embargo, aquellos
pacientes Child–Pugh A con hipertensión portal clínicamente significativa (n = 118)
presentaron una supervivencia mediana de 56.7 meses (IC 95% 50.4 – 62.9) y una
supervivencia a 1, 3 y 5 años de 96.6%, 73.2% y 45.7% respectivamente. Por último, los
pacientes Child – Pugh B y C (n = 44), todos ellos con hipertensión portal clínicamente
significativa, presentaron una supervivencia mediana de 28.4 meses (IC 95% 23.2 – 33.5) y una
supervivencia a 1, 3 y 5 años de 81.6%, 38.9% y 24% respectivamente. Log Rank 0.002. (Figura
2.4).
Resultados
55
Tabla 1.1. Características demográficas, preoperatorias, hallazgos anátomo-patológicos y resultados de los pacientes del estudio.
Características demográficas n = 29
Edad (años) 59 (37 - 69)
Sexo, varón / mujer 79.3% / 20.7%
Etiología de la cirrosis:
VHC
VHB
Alcohol
Otros
6/29 (20.7%)
4/29 (13.8%)
15/29 (51.7%)
4/29 (13.8%)
MELD en el momento de inclusión en lista de espera 11 (6 – 24)
Child – Pugh
A
B
C
17/29 (58.6%)
6/26 (20.7%)
6/26 (20.7%)
Tiempo en lista de espera (meses) 3.4 (0.5 – 18)
Características tumorales preoperatorias n =23
Biopsia preoperatoria
Concluyente de CHC
No concluyente de CHC
5/23 (21.7%)
3 (60%)
2 (40%)
Número de nódulos 1 (1 – 3)
Uninodular
Multinodular
18 (78.3%)
5 (21.7%)
Resultados
56
Tamaño mediano del nódulo mayor (cm) 3 (1 – 9)
Dentro de criterios de Milán
Fuera de criterios UCSF
21 (91.3%)
2 (8.7%)
AFP al diagnóstico 4.1 (1.2 – 97.9)
AFP en el momento de inclusión en lista de espera 4.6 (1.2 – 97.9)
Tratamiento pre-trasplante
TACE
RFA
PEI
13/29 (44.8%)
8/13 (61.5%)
3/13 (23.1%)
2/13 (15.4%)
Hallazgos anátomo-patológicos n = 29
Tumores incidentales 6/29 (20.7%)
Número de nódulos 1 (1 – 5)
Uninodular
Multinodular
25/29 (86.2%)
4/29 (13.8%)
Tamaño mediano del nódulo mayor (cm) 3.2 (1 – 11)
Invasión vascular microscópica 3/29 (10.3%)
Invasión vascular macroscópica 2/29 (6.9%)
Satelitosis 2/26 (7.7%)
Necrosis tumoral (%)
0%
<30%
30 – 60%
60 – 90%
13/24 (54.2%)
6/24 (25%)
2/24 (8.3%)
3/24 (12.5%)
Grado de diferenciación
Resultados
57
Bien diferenciado
Moderadamente diferenciado
Pobremente diferenciado
10/19 (52.6%)
8/19 (42.1%)
1/19 (5.3%)
Tumores bilobares 2/29 (6.9%)
Dentro de criterios de Milán
Dentro de criterios de UCSF
Fuera de criterios UCSF
24/29 (82.8%)
25/29 (86.2%)
4/29 (13.8%)
Resultados n = 29
Recurrencia 7/29 (24.1%)
Localización de la recurrencia
Hepática
Extrahepática
Ambas hepática y extrahepática
3/7 (42.9%)
1/7 (14.3%)
3/7 (42.9%)
Mortalidad global 16/29 (55.2%)
Causas de mortalidad
Recurrencia tumoral
Recurrencia de la enfermedad hepática
Complicaciones relacionadas con el trasplante
Otros
7/16 (43.8%)
2/16 (12.5%)
5/16 (31.3%)
2/16 (12.5%)
Resultados
58
Tabla 1.2. Descripción de los pacientes del grupo CCI “muy inicial”
Resultados
59
Tabla 1.3. Factores de riesgo de recurrencia tumoral
Análisis univariable
Factores de riesgo HR IC 95% p
Meses en lista de espera 1.02 0.88 – 1.15 0.71
Más de 3 meses en lista 1.42 0.35 – 6.36 0.62
Tratamiento pre-TOH 0.74 0.16 – 3.05 0.67
Biopsia pre-TOH 2.29 0.41 – 9.65 0.30
Tamaño en explante
> 2 cm
> 3 cm
> 5 cm
1.48
10.1
5.35
6.94
1.13 – 1.94
1.23 – 1313.9
1.11 – 51.51
1.22 – 29.49
0.005
0.03
0.036
0.03
TTV > 15 cm3 en explante 5.33 1.11 – 51.51 0.04
Invasión vascular microscópica 25.2 3.25 – 282.9 0.003
Exceder criterios de Milán 12.9 2.94 – 60.57 0.001
Pobre diferenciación 14.9 1.24 – 184.56 0.03
Resultados
60
Tabla 2.1. Características basales de los pacientes. Las variables cuantitativas están expresadas con medianas (rango intercuartílico) y las variables cualitativas con número absoluto (porcentaje).
N 200
Edad (años) 68.7 (63.2 – 74.1)
Sexo, varón / mujer 122 / 78 (61% / 39%)
Grado de hepatopatía:
Hepatopatía crónica
Cirrosis hepática
1 (0.5%)
199 (99.5%)
Etiología de la hepatopatía
VHC
Alcohol
VHC + Alcohol
VHB
VHC + VHB
VHB + Alcohol
CBP
Hemocromatosis
Criptogénica
Hepatitis autoinmune
143 (71.5%)
28 (14%)
13 (6.5%)
5 (2.5%)
2 (1%)
1 (0.5%)
2 (1%)
1 (0.5%)
3 (1.5%)
2 (1%)
ASAT (UI/L) 82.5 (50.8 – 128)
ALAT (UI/L) 72 (43 – 118)
Bilirrubina (mg/dl) 1.2 (0.8 – 1.7)
Albúmina (g/L) 37 (34 – 41)
Fosfatasa alcalina (UI/L) 249 (196.3 – 315.3)
Resultados
61
GGT (UI/L) 58 (37 – 133)
Plaquetas (x109/L) 97.500 (73.500 – 130.750)
Actividad de Protrombina 79 (68 – 87)
INR 1.15 (1.09 – 1.27)
Creatinina (mg/dl) 0.9 (0.8 – 1.1)
Sodio (mg/dl) 140 (138 – 142)
Child-Pugh A / B / C 156 / 40 / 4 (78% / 20% / 2%)
Child-Pugh 5 (5 – 6)
MELD 10 (8 – 12)
HTPCS 162 (81%)
Descompensaciones de la hepatopatía 73 (36.5%)
Ascitis 64 (32%)
Encefalopatía hepática 13 (6.5%)
Hemorragia por varices 24 (12%)
Peritonitis bacteriana espontánea 6 (3%)
AFP (ng/ml) 9 (5 – 24)
Tamaño tumoral (mm) 16 (14 – 19)
Confirmación cito-histólogica 138 (69%)
Resultados
62
Tabla 2.2. Características relacionadas con el tratamiento y la respuesta. Las variables cuantitativas están expresadas con medianas (rango intercuartílico) y las variables cualitativas con número absoluto (porcentaje).
Técnica de ablación, n (%)
RFA
PEI
RFA + PEI
RFA laparoscópica
MWA
92 (46%)
102 (51%)
2 (1%)
2 (1%)
2 (1%)
Número de ciclos 1 (1 – 1)
Número de sesiones 1 (1 - 4)
Número de sesiones (sólo PEI) 4 (3 – 5)
Número de sesiones (sólo RFA) 1 (1 – 1)
Respuesta completa inicial 184 (92%)
Respuesta completa inicial local 187 (93.5%)
Resultados
63
Tabla 2.3. Analisis univariado de factores basales asociados con supervivencia.
Mediana (IC 95%) Log Rank
Edad:
< 68.7 años
> 68.7 años
60.9 (40.4 – 81.6) 47.9 (34.6 – 61.3)
0.019
Sexo:
Mujeres
Hombres
72.8 (46.4 – 99.2) 52.7 (45.4 – 60.0)
0.050
Etiología:
VHC
Otras etiologías
56.0 (46.3 – 65.8) 53.9 (43.3 – 64.7)
0.754
Técnica ablación:
Termoablación
PEI
60.4 (42.4 – 78.3) 47.7 (33.6 – 61.8)
0.177
Tamaño tumoral:
< 16 mm
> 16 mm
55.9 (46.3 – 65.6) 53.9 (33.3 – 74.6)
0.352
Respuesta radiológica inicial:
Respuesta completa
Fracaso tratamiento
56.0 (44.9 – 67.2) 41.7 (30.4 – 53.0)
0.325
AFP:
< 9 ng/ml
> 9 ng/ml
53.9 (44.6 – 63.4) 56.0 (33.2 – 78.9)
0.792
Bilirrubina:
< 1.2 mg/dl
> 1.2 mg/dl
73.4 (52.3 – 94.5) 41.7 (30.2 – 53.3)
0.013
Albúmina:
< 37 g/L
> 37 g/L
46.3 (31.9 – 60.7) 74.0 (53.2 – 94.9)
0.006
Actividad de Protrombina:
< 79%
> 79%
45.6 (35.3 – 55.8) 73.6 (49.2 – 97.9)
0.033
ALAT:
< 72 UI/L
> 72 UI/L
52.7 (39.5 – 65.9) 58.2 (42.8 – 73.7)
0.677
ASAT:
< 82.5 UI/L
> 82.5 UI/L
58.5 (42.9 – 73.9) 48.2 (40.2 – 56.3)
0.283
FA:
< 249 UI/L
> 249 UI/L
70.1 (52.9 – 87.3) 48.2 (39.5 – 56.9)
0.122
GGT:
< 58 UI/L
> 58 UI/L
58.5 (33.1 – 83.9) 53.9 (46.5 – 61.5)
0.368
Creatinina:
< 0.9 mg/dl
> 0.9 mg/dl
54.8 (43.4 – 66.3) 55.9 (40.0 – 71.9)
0.549
Sodio:
Resultados
64
< 140 mg/dl
> 140 mg/dl
46.6 (40.4 – 52.7) 64.1 (48.3 – 79.9)
0.097
Plaquetas:
< 97500
> 97500
47.7 (35.8 – 59.6) 73.6 (46.0 – 101.1)
0.036
Descompensación hepatopatía:
No
Sí
72.8 (58.7 – 86.9) 36.1 (26.3 – 45.9)
0.003
Ascitis:
No
Sí
70.0 (56.6 – 83.4) 33.7 (24.4 – 43.1)
0.011
Encefalopatía hepatica:
No
Sí
56.7 (44.6 – 68.8) 36.1 (25.9 – 46.3)
0.004
Hemorragia digestiva:
No
Sí
58.5 (44.6 – 72.3) 36.1 (18.8 – 53.5)
<0.001
Peritonitis bacteriana espontánea:
No
Sí
55.4 (46.6 – 64.2) 18.6 (. - .)
0.296
Hipertensión portal clínicamente significativa:
No
Sí
89.3 (64.1 – 114.5) 48.3 (41.4 – 55.2)
0.024
Child – Pugh:
A
B
C
60.9 (47.4 – 74.5) 28.4 (24.2 – 32.5) 14.7 (. - .)
0.002
MELD:
< 10
> 10
72.8 (53.9 – 91.7) 43.4 (27.6 – 59.1)
0.002
Modo diagnóstico:
Cito/histología
No invasivo
54.6 (42.3 – 66.9) 58.2 (49.9 – 66.6)
0.586
Resultados
65
Tabla 2.4. Análisis multivariado mediante regresión de Cox de factores basales asociados con supervivencia. Modelo 1: Introduciendo las variables individuales identificadas como significativas en el estudio univariado. Análisis Multivariable
Variable HR (95% CI) p
Hipertensión portal clínicamente
significativa, Sí vs No
1.474 (0.817 – 2.660) 0.197
Edad, > 68.7 2.084 (1.437 – 3.023) <0.001
Sexo, hombre vs. mujer 1.597 (1.082 – 2.305) 0.018
Bilirrubina, > 1.2 mg/dl 1.041 (0.700 – 1.546) 0.844
Albúmina, > 37 g/l 0.776 (0.522 – 1.154) 0.210
Actividad de protrombina, > 79% 0.816 (0.528 – 1.262) 0.362
Recuento plaquetario, >97500x109/L 0.823 (0.551 – 1.229) 0.341
Ascitis, Sí vs No 1.071 (0.680 – 1.686) 0.769
Encefalopatía hepatica, Sí vs No 2.252 (1.022 – 4.961) 0.044
HDA por varices esofágicas, Sí vs No 1.972 (1.173 – 3.313) 0.010
Resultados
66
Tabla 2.5. Análisis multivariado mediante regresión de Cox de factores basales asociados con supervivencia. Modelo 2: Introduciendo el Child-Pugh como parámetro que incluye bilirrubina, albúmina, actividad de protrombina, ascitis y encefalopatía hepática y añadiendo la AFP como parámetro que de forma repetida ha demostrado valor pronóstico de supervivencia. Análisis Multivariable
Variable HR (95% CI) p
Hipertensión portal clínicamente significativa,
Sí vs No
1.951 (1.178 – 3.230) 0.009
Edad, años 1.043 (1.017 – 1.069) 0.001
Sexo, hombre vs. mujer 1.940 (1.301 – 2.891) 0.001
Child Pugh C vs B vs A 1.981 (1.294 – 3.032) 0.002
AFP, ng/mL 1.001 (1.000 – 1.002) 0.031
Resultados
67
Figura 1.1. (A) Supervivencia Actuarial de los pacientes diagnosticados de CCI en el explante (n=29). (B) Supervivencia Actuarial de los pacientes del grupo CCI muy “inicial” frente a los pacientes con CCI >2 cm.
Resultados
68
Figura 1.2. Riesgo acumulado de recurrencia de pacientes en el grupo CCI “muy inicial” frente a pacientes con CCI único > 2 cm o multinodulares.
Resultados
69
Figura 2.1. Diagrama de flujo de pacientes.
Resultados
70
Figura 2.2. Tiempo hasta recurrencia estimado mediante el método Kaplan-Meier. El seguimiento (meses) se realizó hasta desarrollo de recurrencia, muerte o trasplante hepático.
Resultados
71
Figura 2.3. Supervivencia estimada mediante el método Kaplan-Meier. El seguimiento (meses) se realizó hasta la muerte o trasplante hepático.
Resultados
72
Figura 2.4. Supervivencia estimada mediante el método Kaplan-Meier comparando aquellos pacientes potencialmente operables (Child-Pugh A sin HTPCS).
73
74
DISCUSIÓN
Discusión
75
La mejoría en las técnicas de imagen y aplicación de los programas de cribado consigue
diagnosticar los tumores primarios hepáticos en estadios más iniciales, y cada vez más cuando
son tumores únicos menores de 2 cm de diámetro.
El trasplante hepático es el tratamiento que ofrece los mejores resultados para el tratamiento
del hepatocarcinoma inicial en pacientes con cirrosis hepática con mala función hepática y/o
con hipertensión portal clínicamente significativa. Sin embargo, el número de donantes es
limitado y además, las actuales políticas de priorización dificultan el acceso al trasplante
hepático en aquellos pacientes con hepatocarcinoma en estadio muy inicial. Por tanto, en
estos pacientes es preciso evaluar otras opciones que tengan impacto en la supervivencia. Las
dos opciones disponibles son la resección quirúrgica y la ablación percutánea. La resección
quirúrgica se ha considerado el tratamiento de elección en pacientes con CHC único < 2 cm con
función buena función hepática y en ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa,
pero no queda claro si la ablación percutánea puede ofrecer resultados similares con menor
coste económico y menos morbilidad.
Por otra parte, esta limitación de donantes y los malos resultados obtenidos con trasplante en
colangiocarcinoma han hecho que el colangiocarcinoma intrahepático se considere una
contraindicación para recibir un trasplante hepático en la mayoría de centros de trasplante.
Además, en muchas ocasiones llegar a diferenciar un hepatocarcinoma de un
colangiocarcinoma intrahepático puede resultar complicado, ya que entre otras cosas
comparten factores de riesgo y muchas veces el colangiocarcinoma aparece sobre pacientes
con cirrosis hepática. Esto puede suponer una limitación a la hora de aplicar tratamiento
quirúrgico y por tanto una reducción significativa en la expectativa de vida de dichos pacientes.
En teoría, si se realizase un trasplante hepático para un colangiocarcinoma antes de desarrollar
diseminación vascular microscópica, podría llegar a curarse la enfermedad, y esta hipótesis es
Discusión
76
más probable cuanto más precoz se diagnostique el CCI. Al igual que con el CHC < 2 cm, no
está claro cuál es el tratamiento ideal para el CCI < 2 cm en pacientes con cirrosis hepática no
candidatos a resección quirúrgica.
ESTUDIO 1
En los pacientes con cirrosis hepática puede ser complicado distinguir un CHC de un CCI.
Ambas lesiones acostumbran a ser hipervasculares, y comparten factores de riesgo como la
hepatopatía crónica por VHC, alcohol o VHB. Además, en determinados pacientes con
disfunción hepática, ascitis y coagulopatía secundaria a su enfermedad hepática, la biopsia
hepática para intentar diferenciar entre ambos tipos de tumores supone un riesgo más
elevado de complicaciones, que puede suponer incluso el fallecimiento de estos pacientes.
Esta limitación afecta en especial medida a aquellos pacientes con indicación de trasplante
hepático por disfunción hepática severa en los que con frecuencia se encuentran nódulos
hepáticos no caracterizables por imagen, en los que la biopsia hepática está contraindicada, lo
que determina que en ocasiones se trasplanten pacientes con sospecha de CHC que
finalmente resultan ser CCI.
La experiencia del trasplante hepático en pacientes con cirrosis hepática en los que se
diagnostica un CCI de forma incidental en el explante o bien reciben un trasplante por un
colangiocarcinoma conocido previamente es muy limitada, y los estudios existentes incluyen
pocos pacientes (67, 68, 70, 73, 86-89). Otros estudios que evalúan factores pronósticos
incluyen CCI y colangiocarcinoma extrahepático o incluyen pacientes con y sin cirrosis hepática
(70, 88, 90), lo que impide evaluar la hipótesis de nuestro estudio que es que aquellos CCI de
pequeño tamaño posiblemente presenten una evolución equiparable a la obtenida con el
trasplante hepático del CHC.
Discusión
77
Con el objetivo de registrar el mayor número de pacientes cirróticos trasplantados con ICC, se
diseñó este estudio retrospectivo multicéntrico en el que participaron 16 centros de trasplante
hepático de España, registrando aquellos pacientes trasplantados con cirrosis hepática en los
que se detecta en el explante un colangiocarcinoma intrahepático no conocido previamente.
En este estudio se realizó un análisis exploratorio de factores de riesgo de recurrencia. Entre
los resultados se encontró que el tamaño tumoral se relaciona con el riesgo de recurrencia. En
el estudio, ningún paciente con CCI único < 2 cm presentó recurrencia durante el seguimiento.
Aunque únicamente 8 pacientes cumplían esta característica, el paciente con menor
seguimiento tenía más de 1 año y medio de seguimiento, mientras que los otros 7 tenían todos
un tiempo de seguimiento superior a los 3 años. También el volumen tumoral total de forma
absoluta o utilizando los criterios de Milán, se relacionaron de forma directa con el riesgo de
recurrencia. Otros factores de riesgo de recurrencia fueron la invasión vascular microscópica o
un tumor pobremente diferenciado.
Otro dato relevante fue que la supervivencia global de toda la cohorte fue de 45% a 5 años,
confirmando los resultados de otros autores y justificando la decisión de no indicar TOH en
este grupo de pacientes dada la supervivencia inferior a los valores aceptados en trasplante
hepático por una neoplasia (91). Sin embargo, en el grupo de pacientes trasplantados por CCI
único < 2 cm la supervivencia es muy prometedora (73% a 5 años), comparable a la del
trasplante para CHC dentro de los criterios de Milán (92, 93). Estos resultados eran esperables
dado que, a pesar de la mayor capacidad de diseminación que tiene el CCI respecto al CHC,
cuando la lesión es de pequeño tamaño, menor de 2 cm, aún no ha desarrollado la capacidad
de diseminación y metastatización responsables de la alta tasa de recurrencia del CCI tras el
TOH.
Los resultados de este estudio son similares a los publicados por otros grupos (90, 94),
sugiriendo que quizá dichos pacientes podrían beneficiarse de recibir un trasplante hepático.
Discusión
78
Además, el excelente pronóstico tras el TOH de aquellos pacientes trasplantados en los que en
el explante se halló un CCI menos de 2 cm fue confirmado en un estudio multicétrico
internacional que identificó un total de 15 CCI únicos menores de 2 cm con una supervivencia
a 5 años de 65% y un riesgo acumulado de recurrencia a 5 años de 18% tras una mediana de
seguimiento de 35 meses (95).
Otra de las conclusiones importantes de este estudio es que, en aquellos pacientes con clara
indicación de trasplante hepático por disfunción hepática severa, el diagnóstico diferencial
entre CHC y CCI en un nódulo pequeño de menos de 2 cm no caracterizable por técnicas de
imagen es poco relevante dado que el hipotético diagnóstico de CCI no tendría un impacto
aparente en la evolución post-trasplante. Sin embargo, esta afirmación no es trasladable si la
lesión es de mayor tamaño o multifocal, dado que en este escenario la presencia de un CCI
tiene unas importantes implicaciones pronósticas.
El estudio tiene limitaciones evidentes para sacar conclusiones sólidas como son el reducido
número de pacientes y la naturaleza retrospectiva del análisis que además se basa en los
hallazgos en el explante hepático. En este sentido, no se dispone información de aquellos
pacientes incluidos en lista de trasplante por un presunto CHC que en realidad era un CCI y
fueron excluidos de la lista por progresión rápida. Por supuesto únicamente de forma
prospectiva se podría analizar el impacto que tendría el incluir pacientes con CCI detectado en
pruebas de imagen y con diagnóstico concluyente previo al trasplante, así como su evolución
durante el tiempo en lista de espera. A pesar de ello, la ausencia de recurrencia en los 8
pacientes del estudio con CCI único < 2 cm con una supervivencia superior al 70% a 5 años
como mínimo permite abrir el debate de si estos pacientes deben seguir excluyéndose de la
indicación de trasplante hepático. Evidentemente, la aceptación de TOH en pacientes con CCI <
2 cm implicaría la necesidad de otorgar prioridad a estos pacientes con la finalidad de evitar la
progresión de esta neoplasia a estadios más avanzados.
Discusión
79
ESTUDIO 2
Como se mencionó anteriormente, no está claro cuál es la mejor opción de tratamiento para
pacientes con CHC único < 2 cm, no candidatos a trasplante hepático y con buena función
hepática sin hipertensión portal clínicamente significativa.
Los ensayos clínicos que comparan la resección con ablación percutánea aportan información
muy limitada en relación con este subgrupo de pacientes (58-60). Sin embargo, dos de estos
ensayos no muestran diferencias entre ambas técnicas y precisamente es en las lesiones
menores de 2 cm donde la ablación puede ofrecer los mejores resultados por varios motivos:
mayor probabilidad de conseguir ablación completa incluso conseguir un margen de ablación
periférico adecuado; menor probabilidad de diseminación microscópica y desdiferenciación
cuanto menor es la lesión. Si esto le sumamos que con esta técnica los tiempos de
hospitalización son más cortos, y que existen menores efectos adversos en comparación con la
resección quirúrgica, parece razonable plantear la duda de cuál de estas técnicas es la más
apropiada para estos pacientes.
En la última década varios autores han reportado los resultados a largo plazo de pacientes
tratados con ablación y en algunos casos también específicamente en el subgrupo de pacientes
con tumores únicos < 2 cm (55, 56).
El estudio descrito en esta tesis es una de las series más grandes publicadas reportando datos
de supervivencia y recurrencia de CHC únicos < 2 cm tratados con ablación en un único centro,
por lo que añade una información muy valiosa a este campo.
En nuestro estudio el 69 % de los pacientes tenían confirmación cito/histológica, lo que reduce
el riesgo de incluir pacientes sin un diagnóstico definitivo que podría incluir nódulos
displásicos, lo que hace más fiable aún los resultados. Además el hecho de que no existan
diferencias ni en la tasa de recurrencia (27.2 vs 31.5 meses, p 0.435) ni en la supervivencia
(54.6 vs 58.2 meses, p 0.586) entre los pacientes diagnosticados con cito/histología y los
Discusión
80
pacientes diagnosticados mediante criterios no invasivos nuevamente confirma la fiabilidad
del diagnóstico en estos últimos.
Otro punto fuerte del estudio es el hecho de que la mayor parte de los pacientes habían sido
incluidos de forma prospectiva en un protocolo de estudio local para el diagnóstico de las
lesiones ocupantes de espacio < 2 cm que inicialmente incluía la realización de biopsia de las
lesiones hepáticas como parte del protocolo diagnóstico. De esta forma podemos estar
seguros de que el riesgo de un sesgo de selección de los pacientes se reduce de forma
significativa al tener a casi todos los pacientes recogidos desde el momento del diagnóstico y
no recopilados de forma retrospectiva.
El objetivo de la ablación es conseguir una necrosis completa del tumor y un margen de
seguridad periférico, que en las pruebas de imagen dinámicas de control se detecta como una
ausencia de captación de contraste. En nuestro estudio, la respuesta inicial no se asoció de
forma estadísticamente significativa con la supervivencia, aunque sí se observó una tendencia
a una mayor supervivencia en el grupo que sí alcanzó una respuesta completa inicial (56 vs
41.7 meses, p 0.325). El motivo por el que esto no fue significativo sin duda guarda relación
con que sólo había 16 pacientes que no lograron una respuesta completa inicial y además 4 de
ellos sí lo consiguieron con sucesivos tratamientos con otra técnica de ablación o con ciclos de
tratamiento adicionales, lo que diluye aún más las diferencias.
Tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas entre las principales técnicas
de ablación (termoablación vs PEI) ni en tiempo a recurrencia (36.9 vs 27.2 meses, p 0.169) ni
en supervivencia (60.4 vs 47.7 meses, p 0.177), aunque también se observó una tendencia
hacia unos mejores resultados con termoablación. Tal y como otros autores han sugerido,
probablemente la ventaja de RFA en comparación con PEI no es tan evidente en tumores
Discusión
81
pequeños < 2 cm (96), aunque la RFA sigue considerándose la técnica de elección, siempre que
la localización lo permita.
En cuanto al análisis de los factores pronósticos relacionados con supervivencia encontramos
que se asociaron con peor pronóstico: la edad más avanzada, el sexo masculino, una
bilirrubina más elevada, una albúmina más baja, una actividad de protrombina más baja o INR
más elevado, recuento plaquetario más bajo, la presencia de descompensaciones de la cirrosis
como la ascitis, encefalopatía hepática y la hemorragia digestiva, la presencia de hipertensión
portal clínicamente significativa, un mayor estadio de Child – Pugh y un MELD más elevado.
En el análisis multivariado encontramos que únicamente la edad más avanzada, el sexo
masculino, y los antecedentes de encefalopatía hepática y de hemorragia digestiva por varices
esofágicas se asociaron de forma independiente con un peor pronóstico.
No es sorprendente que la edad y el sexo masculino estén asociados a una peor supervivencia
dado que se asocian estrechamente a otras comorbilidades que actúan como riesgo
competitivo de muerte. El resto de variables se asocian con el grado de disfunción hepática o
con el grado de hipertensión portal. De hecho, en el análisis univariado todas las variables
incluidas en el Child – Pugh demostraron estar estadísticamente asociadas con supervivencia.
Teniendo esto en cuenta, realizamos un segundo modelo de regresión multivariable más
enfocado hacia la práctica clínica utilizando variables compuestas con la intención de analizar
nuestros pacientes con los criterios habitualmente utilizados para seleccionar pacientes para
cirugía. De esta manera, en el segundo modelo utilizamos la variable compuesta Child-Pugh y
la variable hipertensión portal clínicamente significativa, además de la edad, el sexo, e
incluimos la AFP ya que en múltiples estudios ha demostrado ser un marcador pronóstico (97,
98). Todas las variables incluidas en el modelo 2 se asociaron de manera independiente y
significativa con supervivencia.
Discusión
82
En nuestro centro los criterios para resección del CHC en pacientes con cirrosis hepática son:
que la lesión sea técnicamente resecable sin precisar hepatectomías de gran volumen; que
sean tumores únicos; Child – Pugh A, sin descompensaciones y ausencia de hipertensión portal
clínicamente significativa determinada por un gradiente de presión venoso hepático < 10
mmHg y ausencia de comorbilidad grave que pueda conllevar un riesgo de complicaciones
post-operatorias inaceptable. Aquellos pacientes con signos indirectos de hipertensión portal
clínicamente significativa (ascitis, varices esofágicas o recuento plaquetario < 100000 x 109/L
con esplenomegalia), o aquellos pacientes de edad avanzada o con comorbilidades
significativas, o con CHC en localizaciones centrales que precisarían hepatectomías extensas,
no son considerados para resección quirúrgica.
Por esta razón en nuestra cohorte tenemos un grupo de pacientes (n= 38) que incluso siendo
Child – Pugh A y sin signos evidentes de hipertensión portal clínicamente significativa no
fueron candidatos a resección por ser candidatos subóptimos, bien por comorbilidades
significativas, edad avanzada, o por localización de la lesión. Es importante señalar que las
localizaciones complejas para cirugía (habitualmente lesiones centrales) acostumbran también
a ser subóptimas para ablación bien por dificultad de acceso por interposición de estructuras
vasculares o por una menor probabilidad de respuesta completa, por ejemplo en lesiones
próximas a grandes estructuras vasculares en las que puede verse ausencia de respuesta
completa o recidiva en la zona adyacente al vaso probablemente por un efecto de dispersión
del calor durante el tratamiento que evita alcanzar temperaturas óptimas para obtener una
necrosis en dicha zona.
Incluso con este perfil desfavorable, en nuestro estudio los pacientes Child – Pugh A sin
hipertensión portal clínicamente significativa alcanzaron una supervivencia a 5 años de 67.7%
lo que es comparable a las supervivencias reportadas en series quirúrgicas (44, 99) y la
Discusión
83
publicada en estudios evaluando la supervivencia en pacientes con CHC very early tratados con
ablación (55). Los pacientes Child-Pugh A con hipertensión portal clínicamente significativa y
los pacientes Child B/C tuvieron una supervivencia a 5 años significativamente peores (45.7% y
24% respectivamente; Log Rank 0.002) lo que también es comparable con datos previos.
La tasa de recurrencia estimada a 5 años en nuestro estudio es de 70.4%, comparable a la
reportada en CHC en estadio inicial con otras series quirúrgicas y de ablación (100, 101) pero
superior a la esperada teniendo en cuenta que incluimos pacientes con CHC único menores de
2 cm que teóricamente en muchos casos no han presentado diseminación en forma de
invasión microvascular ni satelitosis. Sin embargo, esta tasa de recurrencia está justificada por
múltiples razones. En primer lugar, los pacientes tratados en nuestra cohorte son pacientes
con una enfermedad hepática claramente más avanzada que la de los pacientes con CHC muy
inicial tratados mediante resección quirúrgica y es de sobra conocido que la gravedad de la
enfermedad hepática se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de CHC. Además, nuestro
estudio engloba un amplio periodo de tiempo y muy posiblemente, aquellos pacientes
etiquetados como CHC muy inicial hace más de 10 años no es descartable que tuvieran otros
focos de CHC no detectados mediante las técnicas de imagen disponibles en aquella época.
Una ventaja de la resección con respecto a la ablación es la posibilidad de evaluar factores
predictores de supervivencia y de recurrencia como son la invasión vascular microscópica, el
grado de diferenciación o la presencia de satelitosis. Actualmente, dada la ausencia de
tratamientos adyuvantes eficaces para prevenir la recurrencia, la única aplicación clínica de
conocer esta información sería la posibilidad de incluir a los pacientes con alto riesgo de
recurrencia en programas de trasplante hepático (49, 102, 103). Si asumimos que la
probabilidad de recurrencia y supervivencia es similar tras la resección y la ablación, aquellos
pacientes que tengan contraindicaciones para un trasplante hepático desde un principio, no se
obtendría ningún beneficio adicional por el hecho de conocer estos datos de peor pronóstico
Discusión
84
de antemano ya que no se cambiará la actitud terapéutica. Por ello, en estos pacientes la
ablación percutánea podría obtener los mismos resultados de supervivencia y recurrencia, con
un riesgo menor de efectos adversos y menor hospitalización.
Esta ha sido la filosofía detrás de la última modificación en el sistema de clasificación y
algoritmo de tratamiento del BCLC (61, 62) en la que se posiciona la ablación como la primera
opción de tratamiento en aquellos pacientes con CHC < 2 cm que tienen de entrada
contraindicaciones para recibir un trasplante hepático, dejando la resección como una
posibilidad a considerar como segunda opción en caso de que la ablación fracase.
Por supuesto que estos hallazgos deberían confirmarse de forma prospectiva en ensayos
clínicos aleatorizados, pero teniendo en cuenta la información disponible, llevar a cabo un
ensayo clínico de tales características sería extremadamente complejo. En primer lugar, el
tamaño muestral de dicho estudio sería muy grande teniendo en cuenta la excelente
supervivencia a largo plazo y las pocas diferencias que habría entre ambas técnicas. Como los
pacientes deberían ser candidatos a ambas técnicas para poder participar en dicho estudio, el
reclutamiento sería muy complejo. La escasez de candidatos obligaría a realizar dicho estudio
de forma multicéntrica, con lo que intervienen diferencias en la experiencia de cada
tratamiento en cada centro. Además el seguimiento necesario sería muy largo, y el
tratamiento aplicado después de la recurrencia también afectaría el pronóstico final, haciendo
las comparaciones aún más complicadas. Por todas estas razones parece poco probable que un
ensayo clínico de semejantes características se lleve a cabo.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el hecho de ser un estudio
retrospectivo es una fuente potencial de sesgos, aunque como se ha mencionado previamente
desde el año 2003 todos los pacientes diagnosticados de CHC < 2 cm se recogen de forma
prospectiva, minimizando un sesgo de selección. De todos modos, queda claro que aquellos
Discusión
85
pacientes potencialmente quirúrgicos que fueron tratados con ablación presentaban ciertas
características, muchas de ellas no registradas, que los convertían en malos candidatos para
resección quirúrgica y estas comorbilidades que determinaban contraindicación para cirugía
también actúan como riesgo competitivo de muerte. Por tanto, es imposible comparar
nuestros resultados con aquellos publicados en series quirúrgicas. Además, en las series
quirúrgicas retrospectivas, el estadiaje se confirma en el acto quirúrgico, descartando aquellos
pacientes que, aunque diagnosticados como CHC muy inicial por pruebas de imagen pre-
operatorias, presentan nódulos adicionales identificados durante la ecografía intraoperatoria.
De esta forma, la comparación está claramente sesgada a favor de la resección quirúrgica.
Otra limitación del estudio es la ausencia de recogida sistemática de los efectos adversos
secundarios al tratamiento. La única complicación registrada intencionadamente fue la
ocurrencia de siembra tumoral, que en nuestra cohorte fueron tres pacientes. Destacar que
dos de estos tres pacientes fueron diagnosticados tras una biopsia, por lo que no es posible
discernir si la siembra tumoral fue secundaria al tratamiento o a la biopsia previa. No obstante
estudios con registro sistemático de efectos adversos han reportado un riesgo de
complicaciones severas secundaria a ablación inferior al 5%, mientras que el riesgo de efectos
adversos graves tras la resección quirúrgica oscila entre 28-55% (58, 59).
86
CONCLUSIONES
Conclusiones
87
ESTUDIO 1.
En nuestro estudio los pacientes con cirrosis hepática que reciben un trasplante hepático en
los que se detecta en el explante un colangiocarcinoma intrahepático < 2 cm tienen un
pronóstico comparable a los pacientes trasplantados por CHC dentro de los criterios de Milán.
Nuestros resultados plantean la posibilidad de valorar el trasplante hepático dentro de
estudios prospectivos para estos pacientes con cirrosis hepática y CCI < 2 cm no candidatos a
resección quirúrgica.
ESTUDIO 2.
En conclusión nuestros resultados confirman la alta eficacia de la ablación como tratamiento
para CHC único < 2 cm, y sugieren que la supervivencia con esta técnica podría competir con la
obtenida tras resección quirúrgica en igualdad de condiciones en candidatos óptimos. Los
pacientes en esta serie tienen un perfil subóptimo para la cirugía que hace imposible la
comparación directa con los pacientes que han recibido resección quirúrgica. Sin embargo, a
pesar de estas limitaciones, la supervivencia de nuestra cohorte se superpone con los
resultados obtenidos en pacientes tratados con resección. Esto refuerza que la ablación podría
ser la primera opción terapéutica en pacientes con CHC único < 2 cm y función hepática
conservada que no sean candidatos a trasplante hepático, dejando la resección como una
opción de segunda línea en caso de que la ablación fracase.
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96
97
ANEXOS
Anexos
98
ESTUDIO 1. ‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma in Cirrhotic Patients: Should Liver
Transplantation Be Reconsidered in These Patients?
Sapisochin G, Rodríguez de Lope C, Gastaca M, Ortiz de Urbina J, Suarez MA, Santoyo J,
Castroagudín JF, Varo E, López-Andujar R, Palacios F, Sanchez Antolín G, Perez B, Guiberteau A,
Blanco G, González-Diéguez ML, Rodriguez M, Varona MA, Barrera MA, Fundora Y, Ferron JA,
Ramos E, Fabregat J, Ciria R, Rufian S, Otero A, Vazquez MA, Pons JA, Parrilla P, Zozaya G,
Herrero JI, Charco R, Bruix J.
American Journal of Transplantation 2014 Mar; 14(3): 660–667. doi: 10.1111/ajt.12591. Epub
2014 Jan 10.
Impact factor (JCR 2015): 5.669.
‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma inCirrhotic Patients: Should Liver Transplantation BeReconsidered in These Patients?
G. Sapisochin1,*, C. Rodrıguez de Lope2,M. Gastaca3, J. Ortiz de Urbina3, M. A. Suarez4,J. Santoyo4, J. F. Castroagudın5, E. Varo5,R. Lopez-Andujar6, F. Palacios6,G. Sanchez Antolın7, B. Perez8, A. Guiberteau9,G. Blanco9, M. L. Gonzalez-Dieguez10,M. Rodriguez10, M. A. Varona11, M. A. Barrera11,Y. Fundora12, J. A. Ferron12, E. Ramos13,J. Fabregat13, R. Ciria14, S. Rufian14, A. Otero15,M. A. Vazquez15, J. A. Pons16, P. Parrilla17,G. Zozaya18, J. I. Herrero19, R. Charco1
and J. Bruix20,*
1Department of HBP Surgery and Transplantation,Hospital Universitario Vall d’Hebron, UniversidadAutonoma de Barcelona, Barcelona, Spain2Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group, Liver Unit,ICMDM, Hospital Clınic, IDIBAPS, University ofBarcelona, Barcelona, Spain3Liver Transplantation Unit, Hospital Universitario deCruces, Universidad del Paıs Vasco, Bilbao, Spain4Department of General, Digestive and TransplantSurgery, Hospital Carlos Haya, Malaga, Spain5Liver Transplantation Unit, Hospital Universitario deSantiago, Santiago de Compostela, Spain6Department of HBP Surgery and Transplantation,Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spain7Liver Transplant Unit, Hospital Universitario Rio Hortega,Valladolid, Spain8Department of HBP Surgery and Liver Transplantation,Hospital Universitario Rio Hortega, Valladolid, Spain9Liver Transplant Unit, Hospital Universitario InfantaCristina, Badajoz, Spain10Liver Unit, Department of Gastroenterology, HospitalUniversitario Central de Asturias, Oviedo, Spain11Department of HBP Surgery and Liver Transplantation,Hospital Universitario Nuestra Se~nora de Candelaria,Santa Cruz de Tenerife, Spain12HBP Surgery and Transplantation Unit, HospitalUniversitario Virgen de las Nieves, Granada, Spain13Liver Transplant Unit, Hospital Universitario deBellvitge, L’Hospitalet, Spain14Unit of HBP Surgery and Liver Transplantation-IMIBIC,Hospital Universitario Reina Sofıa, Cordoba, Spain15Hepatology and Liver Transplantation Unit, HospitalUniversitario de A Coru~na, A Coru~na, Spain16Liver Transplant and Hepatology Unit, Centro deInvestigacion Biomedica en Red de Enfermedades
Hepaticas y Digestivas (CIBERehd), Hospital UniversitarioVirgen de la Arrixaca, Murcia, Spain17Liver Transplant and Hepatology Unit, Department ofSurgery, Centro de Investigacion Biomedica en Red deEnfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBERehd),Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Spain18Department of General Surgery, Clınica Universidad deNavarra, Pamplona, Spain19Liver Unit, Clınica Universidad de Navarra,Centro de Investigacion Biomedica en Red deEnfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBERehd),Pamplona, Spain20Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group, Liver Unit,ICMDM, Hospital Clınic, IDIBAPS, University ofBarcelona, Centro de Investigacion Biomedica en Red deEnfermedades Hepaticas y Digestivas (CIBERehd),Barcelona, Spain�Corresponding authors: Gonzalo Sapisochin,[email protected], and Jordi Bruix, [email protected]
A retrospective cohort multicenter study was con-ducted to analyze the risk factors for tumor recurrenceafter liver transplantation (LT) in cirrhotic patientsfound to have an intrahepatic cholangiocarcinoma(iCCA) on pathology examination. We also aimed toascertain whether there existed a subgroup of patientswith single tumors �2 cm (‘‘very early’’) in whichresults after LT can be acceptable. Twenty-ninepatients comprised the study group, eight of whomhad a ‘‘very early’’ iCCA (four of them incidentals). Therisk of tumor recurrence was significantly associatedwith larger tumor size as well as larger tumor volume,microscopic vascular invasion and poor degree ofdifferentiation. None of the patients in the ‘‘very early’’iCCA subgroup presented tumor recurrence comparedto 36.4% of those with single tumors >2 cm ormultinodular tumors, p¼ 0.02. The 1-, 3- and 5-yearactuarial survival of those in the ‘‘very early’’ iCCAsubgroup was 100%, 73% and 73%, respectively. Thepresent is the firstmulticenter attempt to ascertain therisk factors for tumor recurrence in cirrhotic patientsfound to have an iCCA on pathology examination.Cirrhotic patients with iCCA �2 cm achieved excellent5-year survival, and validation of these findings byother groupsmay change the current exclusion of suchpatients from transplant programs.
Keywords: Intrahepatic cholangiocarcinoma, livertransplantation, outcome, ‘‘very early’’
American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667Wiley Periodicals Inc.
�C Copyright 2014 The American Society of Transplantationand the American Society of Transplant Surgeons
doi: 10.1111/ajt.12591
660
Abbreviations: AFP, alpha-fetoprotein; HCC, hepato-cellular carcinoma; HCC-CC, mixed hepatocellular-cholangiocarcinoma; iCCA, intrahepatic cholangiocar-cinoma; LT, liver transplantation; PEI, percutaneousethanol injection; RFA, radiofrequency ablation; TACE,transarterial chemoembolization; TTV, total tumorvolume; WL, waiting list
Received 09 September 2013, revised and accepted forpublication 12 November 2013
Introduction
Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) constitutes the
second most common primary liver tumor after hepatocel-
lular carcinoma (HCC) and its incidence is rising in western
countries (1). This rise is probably related to the increase in
chronic hepatitis C virus infection that has been recognized
as a risk factor for the development of iCCA (2).
At most transplant centers worldwide, iCCA continues to
be a formal contraindication for liver transplantation (LT) due
to low patient survival and high recurrence rates (3,4).
However, patients diagnosed with an iCCA are not trans-
planted according to the results published, which analyzed
a reduced number of patients (4–9). On the other hand,
excellent results have been reported for patients with hilar
cholangiocarcinoma with strict selection criteria and under
a neoadjuvant treatment protocol (10). Although the risk
factors for tumor recurrence after liver resection for iCCA
have been described (11), risk factors in patients trans-
planted for iCCA have not been well studied.
The radiologic diagnosis of iCCA in cirrhotic patients poses a
challenge. These tumors can show increased contrast
uptake during the arterial phase on dynamic imaging as do
HCC; however, iCCA do not show contrast washout in
delayed/venous phases on computed tomography or
MRI (12,13). Due to the difficulties in diagnosis and
avoidance of diagnostic biopsy due to potential complica-
tions, a number of patients treated by LT because of end-
stage liver disease or suspected HCC were found to have
either mixed hepatocellular-cholangiocarcinoma (HCC-CC)
or iCCA on pathology examination (14).
The outcome of patients diagnosed of HCC-CC on
pathology examination after LT was stated to be contro-
versial in the different studies published to date (14,15). The
number of patientswith iCCA prevented a robustmessage;
nevertheless, the data set provided an insight into the
outcome of iCCA patients treated by LT and described the
parameters significantly linked to disease recurrence. Thus,
in this study, we aimed to establish possible risk factors for
tumor recurrence in patients transplanted and found to
have an iCCA on pathology examination. Furthermore, we
aimed to identify a group of patients in whom LT could
provide a comparable outcome for those transplanted
without malignancy.
Patients and Methods
Study design
A retrospective cohort multicenter study was designed in which 16 Spanish
transplant centers participated. All patients included in the study had to have
been diagnosed with cirrhosis (with etiologies other than primary sclerosing
cholangitis) and received a first liver transplant. The indication for LT could
have beenHCC, or liver dysfunctionwith pretransplant radiologic recognition
of a hepatic nodule; incidental tumors detected only on pathology
examination were also included in the present study. The study group
was composed of patients found to have an iCCA on pathology examination.
Ethical requirements were ensured by each transplant center, taking into
account that patients in all transplant programs in Spain give their informed
consent for their records to be reviewed for research purposes.
Preoperative total tumor volume
Total tumor volume (TTV) was calculated, as previously reported (16), as the
sum of volumes of all tumors ([4/3]pr3, where r is the maximum radius of
each tumor).
Preoperative tumor biomarkers
All patients had alpha-fetoprotein (AFP) values at the time of tumor diagnosis
and prior to LT. CA19.9 data were not collected.
Incidental tumors
Patients transplanted without pretransplant radiologic recognition of a
hepatic nodule and found to have an iCCA on pathology were considered
incidentals. Patients suspected of having an HCC, but diagnosed with iCCA
on pathology examination were not registered as incidentals.
Preoperative tumor treatment
Patientswith an expectedwaiting list (WL) time of over 6months could have
been treated with transarterial chemoembolization (TACE), radiofrequency
ablation (RFA) or percutaneous ethanol injection (PEI) (17).
LT criteria
In most transplant programs, enlistment for transplantation is limited to
patients within theMilan criteria (18). However, at some centers, the criteria
are expanded to UCSF definitions (19). Since the present study was an
exploratory analysis, two patients beyond UCSF criteria were also included
in the study cohort.
Histopathologic analysis
Due to the retrospective nature of the study, each center had its own
pathologist to analyze the explant. This fact may have led to a bias, as the
number and size of tumors may have been understaged. The diagnosis of
iCCA was based on morphology according to standard criteria (20). Tumor
characteristics in liver explants, such as tumor size, number of tumors,
degree of differentiation according to the Edmonson–Steiner criteria (21) ([1]
well-differentiated, [2] moderately differentiated and [3] poorly differentiat-
ed), presence of satellite lesions and presence or absence of vascular
invasion, were retrospectively retrieved. The pathology TTV was also
calculated in the same manner as the preoperative TTV.
Postoperative surveillance
All patients included in the study were followed up according to the protocol
of each center. Once tumor recurrence was diagnosed, complete tumor
staging was performed and treatment decision individualized.
‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma
661American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
Statistical analysis
Data were expressed as means and standard deviation or as median and
range when an abnormal distribution of data was identified. Student’s t-test
was used for numerical variables. A nonparametric test (Mann–Whitney U)
was used for numerical variables when an abnormal distribution was
identified. Chi-squared test with Fisher’s correction was employed for
categorical variables. Patient survival rates were estimated with the Kaplan–
Meier method and compared with the log-rank test. All variables were
dichotomized for a univariate analysis of recurrence to be made using Cox
regression; due to the small sample size, both Firth’s correction and profile
likelihood estimation of confidence limits were used (22). Univariate analysis
was performed as an exploratory analysis and only on variables with clinical
significance. Statistical analyses were made with SPSS 15.0 (SPSS, Inc.,
Chicago, IL) and SAS 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). A p-value<0.05was
considered statistically significant. All data were prospectively collected and
retrospectively analyzed. Follow-up was carried out until January 2012.
Results
Study populationBetween January 2000 and December 2010, 7876 LTs
were performed at the 16 transplant centers participating in
the current study. Diagnosis at the time of transplant
indication included HCC, or suspicion of it, in 2301 (29.2%)
while the indication for transplant could have been end-
stage liver disease or HCC itself. Twenty-three of these
patients (1%) were diagnosed of an iCCA on pathology
examination. In addition, during the same study period, six
patients were found to have an incidental iCCA on
pathology study. Finally, the study group comprised 29
patients who were found to have an iCCA on pathology
examination. Eight of these patients, according to patho-
logic findings, comprised the ‘‘very early’’ iCCA group
(single tumors �2 cm).
Table 1: Demographics, preoperative characteristics, pathologic
findings and outcome of patients in the study group
Demographics n¼29
Median age (years) 59 (37–69)
Sex (M/F) 79.3%/20.7%
Cause of cirrhosis
HCV 6/29 (20.7%)
HBV 4/29 (13.8%)
Alcoholic disease 15/29 (51.7%)
Others 4/29 (13.8%)
Median real MELD score
at the time of inclusion
on the WL
11 (6–24)
Child-Pugh status
A 17/29 (58.6%)
B 6/29 (20.7%)
C 6/29 (20.7%)
Median time on the WL (months) 3.4 (0.5–18)
Preoperative tumor characteristics n¼23
Preoperative tumor biopsy 5/23 (21.7%)
Biopsy conclusive of HCC 3 (60%)
Biopsy nonconclusive of HCC 2 (40%)
Median number of nodules 1 (1–3)
Uninodular (%) 18 (78.3%)
Multinodular (%) 5 (21.7%)
Median size of the largest nodule (cm) 3 (1–9)
Within Milan criteria (%) 21 (91.3%)
Out of UCSF criteria (%) 2 (8.7%)
Median AFP value at
diagnosis (ng/mL)
4.1 (1.2–97.9)
Median AFP value at
the time of LT (ng/mL)
4.6 (1–139.9)
Preoperative tumor treatment 13/29 (44.8%)
Types of tumor treatment
TACE 8/13 (61.5%)
RFA 3/13 (23.1%)
PEI 2/13 (15.4%)
Pathology findings n¼29
Incidental tumors (%) 6/29 (20.7%)
Median number of nodules 1 (1–5)
Uninodular (%) 25/29 (86.2%)
Multinodular (%) 4/29 (13.8%)
Median size of the largest
nodule (cm)
3.2 (1–11)
TTV �15 cm3 15/29 (51.7)
Microvascular invasion 3/29 (10.3%)
Macrovascular invasion 2/29 (6.9%)
Satellitosis 2/26 (7.7%)
Tumor necrosis (%)
0 13/24 (54.2%)
<30 6/24 (25%)
30–60 2/24 (8.3%)
60–90 3/24 (12.5%)
Tumor differentiation
Well-differentiated 10/19 (52.6%)
Mod-differentiated 8/19 (42.1%)
Poorly differentiated 1/19 (5.3%)
Bilobar tumors (%) 2/29 (6.9%)
Within Milan criteria (%) 24/29 (82.8%)
Within UCSF criteria (%) 25/29 (86.2%)
Table 1: Continued
Pathology findings n¼29
Out of UCSF criteria (%) 4/29 (13.8%)
Outcome n¼29
Tumor recurrence (%) 7/29 (24.1%)
Location of recurrence
Hepatic 3/7 (42.9%)
Extrahepatic 1/7 (14.3%)
Both hepatic and extrahepatic 3/7 (42.9%)
Overall mortality (%) 16/29 (55.2%)
Causes of mortality
Tumor recurrence 7/16 (43.8%)
Recurrence of primary liver disease 2/16 (12.5%)
LT-related complications 5/16 (31.3%)
Others 2/16 (12.5%)
AFP, alpha-fetoprotein; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular
carcinoma; HCV, hepatitis C virus; LT, liver transplantation; MELD,
Model for End-Stage Liver Disease; PEI, percutaneous ethanol
injection; RFA, radiofrequency ablation; TACE, transarterial chemo-
embolization; TTV, total tumor volume; WL, waiting list.
Sapisochin et al
662 American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
Preoperative characteristics of patientsAll data on preoperative characteristics are summarized in
Table 1. Most of the patients in the study group had
preoperative tumors within the Milan criteria (91.3%).
Nevertheless, two patients were out of UCSF criteria
(single tumors of 8.7 and 9 cm).
Explant pathologic findingsAll pathologic findings analyzed are shown in Table 1. The
majority of patients had uninodular tumors with a median
size of 3.2 (1–11) cm. A TTV cutoff value of 15 cm3 was
established according to the median TTV of all patients.
Microvascular invasionwas observed in 10.3%and satellite
lesions in 7.7%. Most tumors were well or moderately
differentiated. Six incidental tumors were diagnosed on
pathology examination. Seven of the 13 patients in whom
the tumors were treated preoperatively showed no tumor
necrosis on pathology examination while the remaining six
showed <30% necrosis in three cases: 30–60% in two
cases and 60–90% in one.
On pathology examination, 82.8% of tumors remained
withinMilan criteria,while 13.8%were out of UCSF criteria.
Outcome of patients
Tumor recurrence (Table 1): Median follow-up was
36.4 months (1.8–117.8). During follow-up, tumor recur-
rencewas observed in 7/29 patients (24.1%),with amedian
time to recurrence of 14.6months (3.7–24.8). The 1-, 3- and
5-year cumulative risk of recurrence was 11%, 29% and
29%.
Survival: At the end of follow-up, 16/29 patients (55%)
had died. Tumor recurrence was the main cause of death in
these patients (Table 1). Their 1-, 3- and 5-year actuarial
survival was 79%, 61% and 45% (Figure 1A).
Incidental tumorsSix patients had been transplanted without pretransplant
radiologic recognition of a suspicious hepatic nodule. All
were single tumorswith amedian size of 1.7 cm (1–4). Only
one patient had microvascular invasion, none had satellites
and most were well or moderately differentiated.
None of the patients with incidental tumors presented
tumor recurrence during follow-up compared to 30.4% of
those with nonincidental tumors.
Analysis of the ‘‘very early’’ iCCA groupEight patients comprised the group with single tumors
�2 cm on pathology examination. Of these, four had
incidental tumors; their characteristics are depicted in
Table 2. None of the patients presented tumor recurrence
at the end of follow-up in contrast to those with single
tumors >2 cm or multinodular tumors (0% vs. 36.4%,
p¼ 0.02). Differences in the cumulative risk of recurrence
are shown in Figure 2.
The 1-, 3- and 5-year actuarial survival was better in these
patients than in those with single tumors >2 cm or
multinodular tumors, although it did not reach statistical
significance (100%, 73%and 73%vs. 71%, 43%and 34%,
p¼ 0.2) (Figure 1B).
Factors associated with tumor recurrenceTable 3 shows that the risk of recurrence was significantly
associated with larger tumor size, as well as larger tumor
volume, microscopic vascular invasion and poor degree of
differentiation.
Discussion
HCC represents the most frequent indication for LT for
malignancy (23). In cirrhotic patients, it can be difficult to
Figure 1: (A) Actuarial survival of patients diagnosed of an iCCA on pathology examination (n¼29). (B) Actuarial survival of patients in the
‘‘very early’’ iCCA group versus patients with iCCA >2 cm. iCCA, intrahepatic cholangiocarcinoma.
‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma
663American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
differentiate liver nodules such as HCC, iCCA or HCC-CC
with current imaging tools (12,13), and liver biopsy may not
be possible in high-risk patients. Moreover, these entities
share similar predisposing factors, rendering their differen-
tiation more difficult (24). Patients with advanced decom-
pensated cirrhosis, with an indication of liver transplant,
may also have nonspecific liver nodules considered to be
dysplastic or suspicious of HCC not exceeding transplant
criteria. These patients are not usually biopsied due to the
high risk of complications. For this reason, there are a
number of patients who are found to have iCCA or HCC-CC
on pathology examination after transplant (14,15).
The experience with LT for cirrhotic patients diagnosed
with iCCA on pathology examination (incidental tumors or
patients misdiagnosed with HCC) or patients transplanted
with a known iCCA is limited and available studies included
few patients (4–9,14,15,25,26). This fact may explain why,
to our knowledge, the present study is one of the few to
analyze the risk factors for tumor recurrence post-LT in
cirrhotic patients with iCCA on pathology examination and
is probably the largest series with these characteristics
published to date although the number of patients remains
limited. Other studies that attempted to describe risk
factors included patients with both iCCA and extrahepatic
cholangiocarcinoma and patients with and without liver
cirrhosis (6,9,27). Though risk factors for tumor recurrence
in patientswith iCCAmay be expected to be similar to those
for HCC, this has not been analyzed to date.
In the current study, we made an exploratory analysis of
possible risk factors for tumor recurrence. Due to the small
number of patients and variables to be analyzed, we
decided to perform only a univariate analysis, the results of
which revealed interesting data.Table
2:Descriptionofpatients
inthe‘‘very
early’’iCCAgroup
Age
Sex
Causeof
cirrhosis
Preoperative
number
ofnodules
Preoperative
tumor
size(cm)
Incidental
Sizeat
pathology(cm)
Tumor
differentiation
Microvascular
invasion
Satellitosis
Recurrence
Current
status
Survival
(months)
Patient1
56
Male
Alcoholic
11
No
1Well
No
No
No
Deceased
(cardiovascular
disease)
47.3
Patient2
37
Male
HCV
––
Yes
1–
No
No
No
Deceased
(HCVrecurrence)
18.9
Patient3
62
Female
Alcoholic
––
Yes
1Well
No
No
No
Alive
47.7
Patient4
60
Male
Alcoholic
11.3
No
1.2
Moderately
No
Yes
No
Alive
36.4
Patient5
65
Male
HBV
––
Yes
1.4
–No
No
No
Alive
57.5
Patient6
53
Male
Alcoholic
––
Yes
2Well
No
No
No
Alive
76.8
Patient7
56
Male
Alcoholic
12
No
2Well
No
No
No
Alive
56
Patient8
68
Male
Alcoholic
13
No
2–
No
Yes
No
Deceased
(cardiovascular
disease)
82.6
HBV,hepatitisBvirus;HCV,hepatitisCvirus;iCCA,intrahepaticcholangiocarcinoma.
Medianfollow-up:51.9
months(18.9–82.56).
Minim
um
follow-up:18.9
months.
Figure 2: Cumulative risk of recurrence in patients in the ‘‘very
early’’ iCCA group versus patients with iCCA >2 cm. iCCA,
intrahepatic cholangiocarcinoma.
Sapisochin et al
664 American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
Tumor size on pathology examination had an impact on
tumor recurrence after LT. A cutoff of 2 cmwas found to be
a prognostic factor in patients with iCCA. Differences in
tumor size accepted for HCC are probably related to the
well-known more aggressive biology of these tumors. TTV
also had an impact on tumor recurrence. All these data
suggest that, as with HCC, patients with ‘‘very early’’ iCCA
have a lower risk of recurrence.
Due to the small number of patients and tumors and the
great heterogeneity in preoperative tumor treatments, no
conclusions can be drawn as to the effectiveness of these
treatments in patients with iCCA.
To date, iCCA has been a formal contraindication for LT at
most transplant centers due to poor results in terms of
tumor recurrence and patient survival (3). In our study, we
attempted to identify a group of cirrhotic patients that could
benefit from LT even if they had an iCCA. Interestingly,
despite the 5-year cumulative risk of recurrence for the
whole group being high as previously described (4–
9,11,14,15), patients with tumors �2 cm did not present
tumor recurrence with a minimum follow-up of approxi-
mately 2 years. In fact, although the number of patientswas
low and four of them had incidental tumors, those with
small tumors had a much lower risk of recurrence than
patients with larger tumors. This was confirmed in our
univariate analysis where tumor size and TTV had an impact
on recurrence.
The survival achieved for the entire group cannot be
accepted in the current era for patients transplanted for
malignancy (28). However, the survival of patients with
‘‘very early’’ iCCA was significantly encouraging: 73%
survival at 5 years. This is an excellent survival rate that
compareswith that of patientswithHCC transplantedwithin
Milan criteria and better than the 5-year survival of patients
with HCC transplanted with extended criteria (29,30).
Previous reports attempted to demonstrate that patients
with iCCA at an early or very early stage may be good
candidates for LT. In a recent study by Friman et al (27)
including both extrahepatic cholangiocarcinoma and iCCA,
it was reported that patients with a TNM stage 1 or 2 had
better 5-year survival than thosewith a stage 3 or 4. Another
case report from Sotiropoulos et al (31) suggested that
patients with small iCCA could benefit from LT.
Our study offers new information regarding cirrhotic
patients with iCCA confirmed on pathology study. Despite
the limited number of patients, it provided intriguing
information. On the basis of our results, the question of
whether patients with single iCCA �2 cm should still be
excluded from LT could be open to debate. Certainly, if
these data are confirmed by other groups or with a larger
cohort, there should be a reappraisal of the indication of LT
in cirrhotic patients with small iCCA. The most important
challenge in that case would be to be able to identify an
iCCA in the preoperative setting. In fact, we found four of
eight patients with tumors �2 cm to be incidentals.
Nevertheless, as imaging improves the number of small
lesions identified in the preoperative setting increases and
studies are starting to identify specific radiologic features of
iCCA in cirrhotic patients (11,12).Weexpect, therefore, that
the number of incidental tumorswill decrease. According to
current guidelines, if a nodule in a cirrhotic patient does not
have specific characteristics on imaging, the patient should
undergo a biopsy (32) and thismay force to balance the risks
and benefits of liver biopsy in those groups still reluctant to
such a diagnostic intervention.
One of the open issues that should be considered is thatwe
cannot affirm that the outcome of patients preoperatively
diagnosed of an iCCA will be the same as that of patients
diagnosed on pathology examination. Furthermore, no
intention-to-treat analysis is feasible and it may be that
some patients with undiagnosed iCCA, but wrongly
suspected of having HCC, may have progressed rapidly
on the WL and been excluded. As a consequence, it would
be optimal to have the same analysis carried out by other
groups and, if the message is reinforced, conduct a
prospective study in the subgroup of patients with iCCA
diagnosed at a very early stage.
This study had certain limitations, the most important of
which was the number of patients analyzed, particularly
taking into account those with tumors�2 cm. Although the
outcome in those patients was very good, only eight were
analyzed and, in fact, half of them were incidentals.
Moreover, from a statistical point of view, hazard ratios
may be magnified due to the scant number of cases and
events, as for patientswith tumors�2 and>2 cm. Thismay
produce instability of estimations, although it would not
affect the direction of the association. Thus, it can be
argued that the results of this experiencemay not impact on
practice. Nevertheless, this was the first multicenter
attempt to analyze the outcome of these small iCCA after
Table 3: Risk factors for tumor recurrence
Risk factors
Univariate analysis
HR 95% CI p
Months on the WL 1.02 0.88–1.15 0.71
More than 3 months on the WL 1.42 0.35–6.36 0.62
Preoperative tumor treatment 0.74 0.16–3.05 0.67
Preoperative tumor biopsy 2.29 0.41–9.65 0.30
Tumor size at pathology 1.48 1.13–1.94 0.005
iCCA >2 cm 10.1 1.23–1313.9 0.03
iCCA >3 cm 5.35 1.11–51.51 0.036
iCCA >5 cm 6.94 1.22–29.49 0.03
Pathology TTV �15cm3 5.33 1.11–51.51 0.04
Microvascular invasion 25.2 3.25–282.9 0.003
Out of Milan criteria 12.9 2.94–60.57 0.001
Poor differentiation 14.9 1.24–184.56 0.03
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; iCCA, intrahepatic
cholangiocarcinoma; TTV, total tumor volume; WL, waiting list.
Univariate analysis (n¼29).
‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma
665American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
LT and may lead to future prospective analyses that could
really impact on patients diagnosed with such tumors
preoperatively who currently should not access transplant
lists.
In summary, the present study was the first attempt to
ascertain the risk factors for tumor recurrence in cirrhotic
patients found to have an iCCA on pathology examination.
The risk factors for tumor recurrence are similar to those
described for HCC: tumor size, microvascular invasion and
tumor differentiation. Cirrhotic patients with iCCA �2 cm
achieved excellent 5-year survival, and validation of these
findings by other groupsmay address the current exclusion
of such patients from transplant programs.
Acknowledgments
We thank the Spanish Society of Liver Transplantation (SETH) and its
scientific committee for valuable help in conducting the present study.
CIBERehd is funded by Instituto de Salud Carlos III. Carlos Rodrıguez de
Lope was supported by a grant from the Instituto de Salud Carlos III (PFIS:
FI09/00510). We thank Christine O’Hara for valuable English language
revision.
Disclosure
The authors of this manuscript have no conflicts of interest
to disclose as described by the American Journal of
Transplantation.
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‘‘Very Early’’ Intrahepatic Cholangiocarcinoma
667American Journal of Transplantation 2014; 14: 660–667
Anexos
107
Otras publicaciones:
Durante la realización de este proyecto científico para optar al título de Doctor en Medicina he
participado en la publicación de los siguientes artículos:
Impact factor total (JCR 2015): 181,417
1.- TRABAJOS ORIGINALES:
1.- “Evaluation of Tumor Response After Locoregional Therapies in Hepatocellular Carcinoma.
Are Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Reliable?”. A. Forner, C. Ayuso, M. Varela, J.
Rimola, AJ. Hessheimer, C. Rodriguez de Lope, M. Reig, L. Bianchi, JM. Llovet, J. Bruix. Cancer
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2.- “Cholangiocarcinoma in cirrhosis: absence of contrast washout in delayed phases by
magnetic resonance imaging avoids misdiagnosis of hepatocellular carcinoma” J. Rimola, A.
Forner, M. Reig, R. Vilana, C. Rodríguez de Lope, C. Ayuso, J. Bruix. Hepatology 2009
Sep;50(3):791-8. IF (JCR 2015): 11.711.
3.- “Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular
pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound” Vilana R, Forner
A, Bianchi L, García-Criado A, Rimola J, de Lope CR, Reig M, Ayuso C, Brú C, Bruix J. Hepatology.
2010 Jun;51(6):2020-9. IF (JCR 2015): 11.711.
4.- “Prospective validation of an immunohistochemical panel (glypican 3, heat shock protein 70
and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular
carcinoma”. Tremosini S, Forner A, Boix L, Vilana R, Bianchi L, Reig M, Rimola J, Rodríguez-Lope
C, Ayuso C, Solé M, Bruix J. Gut. 2012 Oct;61(10):1481-7. IF (JCR 2015): 14.921.
Anexos
108
5.- “Non-invasive diagnosis of hepatocellular carcinoma <2cm in cirrhosis. Diagnostic accuracy
assessing fat, capsule and signal intensity at dynamic MRI”. Rimola J, Forner A, Tremosini S,
Reig M, Vilana R, Bianchi L, Rodríguez-Lope C, Solé M, Ayuso C, Bruix J. Journal of Hepatology
2012 Jun;56(6):1317-23. Epub 2012 Feb 4. IF (JCR 2015): 10.590.
6.- “Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial
chemoembolization (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial
design”. Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, Rodríguez de Lope C, Tremosini S, Ayuso C,
Llovet JM, Real MI, Bruix J. Journal of Hepatology. 2012 Jun;56(6):1330-5. Epub 2012 Feb 5. IF
(JCR 2015): 10.590.
7.- “Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a
prospective study”. Fernández J, Acevedo J, Castro M, Garcia O, de Lope CR, Roca D, Pavesi M,
Sola E, Moreira L, Silva A, Seva-Pereira T, Corradi F, Mensa J, Ginès P, Arroyo V. Hepatology.
2012 May;55(5):1551-61. doi: 10.1002/hep.25532. Epub 2012 Apr 4. IF (JCR 2015): 11.711.
8.- “A Phase-1b study of tivantinib (ARQ 197) in adult patients with hepatocellular carcinoma
and cirrhosis”. Santoro A, Simonelli M, Rodriguez-Lope C, Zucali P, Camacho LH, Granito A,
Senzer N, Rimassa L, Abbadessa G, Schwartz B, Lamar M, Savage RE, Bruix J. Br J Cancer. 2013
Jan 15;108(1):21-4. doi: 10.1038/bjc.2012.556. Epub 2013 Jan 3. IF (JCR 2015): 5.569.
9.- “Phase I study investigating everolimus combined with sorafenib in patients with advanced
hepatocellular carcinoma”. Richard S. Finn, Ronnie T.P. Poon, Thomas Yau, Heinz-Josef
Klümpen, Li-Tzong Chen, Yoon-Koo Kang, Tae-You Kim, Carlos Gomez-Martin, Carlos
Rodriguez-Lope, Tiffany Kunz, Thierry Paquet, Ulrike Brandt, Dalila Sellami, Jordi Bruix. Journal
of Hepatology 2013 vol. 59: 1271–1277. IF (JCR 2015): 10.590.
10.- "Intrahepatic cholangiocarcinoma or mixed hepatocellular-cholangiocarcinoma in patients
undergoing liver transplantation. A spanish matched cohort multicenter study". G. Sapisochin,
Anexos
109
C. Rodríguez de Lope, M. Gastaca, J. Ortiz de Urbina, R. López-Andujar, F. Palacios, E. Ramos, J.
Fabregat, J.F. Castroagudín, E.Varo, JA. Pons, P. Parrilla, ML. González-Diéguez, M. Rodriguez,
A. Otero, MA. Vazquez, G. Zozaya, JI. Herrero, G. Sanchez, B. Perez, R. Ciria, S. Rufian, Y.
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11.- Postprogression survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma. Rationale
for second line trial design. Reig M, Rimola J, Torres F, Darnell A, Lope CR, Forner A, Llarch N,
Ríos J, Ayuso C, Bruix J. Hepatology. 2013 Dec;58(6):2023-31. doi: 10.1002/hep.26586. Epub
2013 Oct 29. IF (JCR 2015): 11.711.
12.- "Very Early" Intrahepatic Cholangiocarcinoma in Cirrhotic Patients: Should Liver
Transplantation Be Reconsidered in These Patients? Sapisochin G, Rodríguez de Lope C,
Gastaca M, Ortiz de Urbina J, Suarez MA, Santoyo J, Castroagudín JF, Varo E, López-Andujar R,
Palacios F, Sanchez Antolín G, Perez B, Guiberteau A, Blanco G, González-Diéguez ML,
Rodriguez M, Varona MA, Barrera MA, Fundora Y, Ferron JA, Ramos E, Fabregat J, Ciria R,
Rufian S, Otero A, Vazquez MA, Pons JA, Parrilla P, Zozaya G, Herrero JI, Charco R, Bruix J. Am J
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13.- Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with
sorafenib. Reig M, Torres F, Rodriguez-Lope C, Forner A, LLarch N, Rimola J, Darnell A, Ríos J,
Ayuso C, Bruix J. J Hepatol. 2014 Aug;61(2):318-24. doi: 10.1016/j.jhep.2014.03.030. Epub
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14.- “Lack of arterial hypervascularity at contrast-enhanced ultrasound should not define the
priority for diagnostic work-up of nodules < 2 cm”. Alejandro Forner, Ramón Vilana, Luis
Bianchi, Carlos Rodríguez-Lope, María Reig, M Ángeles García-Criado, Jordi Rimola, Manel
Anexos
110
Solé, Carmen Ayuso, Concepció Bru, Jordi Bruix. J Hepatol. 2015 Jan;62(1):150-5. doi:
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15.- “Clinical characteristics of hepatocellular carcinoma in Spain. Comparison with the 2008-
2009 period and analysis of the causes of diagnosis out of screening programs. Analysis of 686
cases in 73 centers”. Rodríguez de Lope C, Reig M, Matilla A, Ferrer MT, Dueñas E, Mínguez B,
F Castroagudín J, Ortiz I, Pascual S, Lledó JL, Gallego A, Arenas JI, Aracil C, Forne M, Muñoz C,
Pons F, Sala M, Iñarrairaegui M, Martin-Llahi M, Andreu V, Garre C, Rendón P, Fuentes J,
Crespo J, Rodríguez M, Bruix J, Varela M; en representación del Grupo de Estudio de Cáncer
Hepático (GECH). Med Clin (Barc). 2017 Mar 6. pii: S0025-7753(17)30096-9. doi:
10.1016/j.medcli.2016.12.048. [Epub ahead of print]. IF (JCR 2015): 1.267.
2.- EDITORIALES:
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infection: proof of absence or absence of proof?” de Lope CR, Bruix J. Gastroenterology. 2010
Feb;138(2):777-9. Epub 2009 Dec 21. IF (JCR 2015): 18.187.
3.- REVISIONES:
1.- “Diagnóstico precoz del cancer primario de hígado: imagen versus genética”. Forner A,
Rodríguez de Lope C, Reig M, Rimola J, Varela M. Revista Española de enfermedades Digestivas
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Bruix J. Gastroenterol Hepatol. 2010;33(6):461-468. IF (JCR 2015): 0.800.
Anexos
111
4.- “Treatment of early hepatocellular carcinoma: Towards personalized therapy” Tremosini S,
Reig M, Rodríguez de Lope C, Forner A, Bruix J. Dig Liver Dis 2010 Jul;42 Suppl 3:S242-8. IF (JCR
2015): 2.719.
5.- “Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects” Forner
A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):61-74. Epub 2010 Feb 19. IF
(JCR 2015): 5.667.
6.- “Resultados del trasplante hepático en el hepatocarcinoma” Rodríguez de Lope C, Forner A.
Gastroenterología y Hepatología Continuada. Mayo-Junio 2011;10:103-7.
7.- “Treatment of Hepatocellular Carcinoma” Forner A, Tremosini S, Rodríguez de Lope C, Reig
M. European Gastroenterology & Hepatology Review, 2011;7(3):194-7.
8.- “Management of HCC”. Rodríguez de Lope C, Tremosini S, Forner A, Reig M, Bruix J. Journal
of Hepatology. 2012;56 Suppl 1:S75-87. IF (JCR 2015): 10.590.
9.- “Approach of the patient with a liver mass”. Carlos Rodríguez de Lope, María E Reig, Anna
Darnell, Alejandro Forner. Frontline Gastroenterology. 2012;3:252–262. doi:10.1136/flgastro-
2012-100146.
10.- “Natural History and Staging for HCC”. Alejandro Forner, Carlos Rodríguez-Lope, María
Reig. Clin Liver Disease. 2012. Vol. 1, No. 6, December. doi: 10.1002/cld.129.
Anexos
112
11.- “New challenges in clinical research on hepatocellular carcinoma”. Álvaro Díaz-González,
Alejandro Forner, Carlos Rodríguez de Lope, María Varela. Rev Esp Enferm Dig 2015.doi:
10.17235/reed.2015.4012/2015. [Epub ahead of print]. IF (JCR 2015): 1.008.
12.- “Indicaciones de la biopsia hepática”. C. Rodríguez de Lope, A. Puente, S. Álvarez, P. Ruiz-
Bueno, J. Crespo García. Medicine - Programa de Formación Médica Continuada acreditado,
2016; 12(9):515-519. DOI: 10.1016/j.med.2016.04.005.
13.- “Afectación hepática en enfermedades infecciosas. Hepatopatías en pacientes
inmunodeficientes”. M.T. Arias-Loste, A. Puente, P. Ruiz-Bueno, C. Rodríguez de Lope, J.
Crespo García. Medicine - Programa de Formación Médica Continuada acreditado, 2016; 12(9):
505-514. DOI:10.1016/j.med.2016.04.004.
14.- “Protocolo diagnóstico de la elevación aguda de las transaminasas en el paciente
inmunocompetente”. J.I. Fortea, C. Rodríguez de Lope, S. Álvarez, J. Crespo García. Medicine -
Programa de Formación Médica Continuada acreditado, 2016; 12(9): 529-535.
DOI:10.1016/j.med.2016.04.007.
4.- CAPÍTULOS DE LIBROS:
1.- “Chapter 20. Hepatocellular carcinoma”. Forner A, Rodríguez de Lope C, Varela M, Bruix J.
Falk Foundation Symposium 157. Springer, 2007. ISBN-13 978-1-4020-6522-4. 229-242.
2.- “Chapter 104. Tumors of the liver”. Forner A, Rodríguez de Lope C, Reig M and Bruix J.
Textbook of clinical Gastroenterology and Hepatology. Second edition. 2012. ISBN-13: 978-1-
4051-9182-1; ISBN-10: 1-4051-9182-1.
Anexos
113
3.- “Chapter 80. Hepatocellular Carcinoma”. Forner A, Reig ME, Rodríguez de Lope C and Bruix
J. Blumgart’s Surgery of the liver, biliary tract and pancreas. Fifth edition. 2012. ISBN: 978-1-
4377-1454-8.
4.- Capitulo 67. Hepatocarcinoma. Gastroenterología y Hepatología. Problemas Comunes en la
Práctica Clínica. 2ª Edición. Editorial: Jarpyo Editories. Asociación Española de
Gastroenterología. Año 2012. ISBN: 978-84-92982-31-9.