Esta inquietante ruina camboyana podría serla imagen prospectiva de nuestra sanidad si no luchamos contra los recortes desde un punto de vista médico, científico, ético ytambién como ciudadano.

Neuroprotección antenatal en recién nacidos Neuroprotección antenatal en recién nacidos pretérmino.pretérmino.

J.A. Herrera PeralJ.A. Herrera PeralM. Blasco AlonsoM. Blasco Alonso

Reflexión previa

Suiza. 2011. Partido Anti-Power Point Frommer: “El pensamiento Power-Point” “Se prioriza la exhibición sobre la

demostración” Limita la capacidad de razonamiento Se están perdiendo otras formas más directas

de exponer ideas Es probable que a veces el medio supere al

contenido que se quiere transmitir

Objetivos obstétricos Objetivos obstétricos actuales:actuales:

Elaborar protocolos conjuntos con neonatología y enfermería para una mejor asistencia perinatal

Planificar los embarazos y tratar las patologías

Evitar o retrasar el parto pretérmino

Practicar maduración corticoidea

Evitar el trauma obstétrico y la hipoxia

Parto pretérmino

Límite de la viabilidad

RPBF ante e intraparto

Morbilidad y mortalidad perinatal

Secuelas a largo plazo

“Creencias” sobre que todo es posible hoy

Retos de la obstetricia de Retos de la obstetricia de hoyhoy

Hipoxia: ¿Se puede hacer Hipoxia: ¿Se puede hacer algo más?algo más?

Daño cerebral fetalDaño cerebral fetal

3/1000 RN vivos60-70% en período prenatal

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas::

Expresión neuropatológica:Expresión neuropatológica:

Parálisis cerebralRetraso mentalAlt. visuales-auditivas Desórdenes cognitivos, conductuales y

comportamentalesLeucomalacia periventricular (LPV)Hemorragia intraventricular (HIV)Infarto cerebral Encefalopatía hipóxico-

isquémica (EIH)

Situación actual. Situación actual. Justificación del tema.Justificación del tema.

Parálisis cerebral (PC) global 1-2/1000 recién nacidos

50 % en gestaciones pretérmino.

De las PC: Más del 30 % han sido prematuros25-50 % grandes prematuros: Afectación cognitiva, conducta y desempeño escolar

Gemelar 7 veces más riesgo PCTriple 47 veces más riesgo PC

Lesiones secundarias al daño Lesiones secundarias al daño cerebralcerebral

Vulnerabilidad selectiva

FETO FETO PREMATUROPREMATURO

- Matriz germinal (HIV)- Sustancia blanca (LPV

y daño subcortical)- Ganglios basales (si el daño es muy

severo)

LPV grados II, III, IV--------Parálisis cerebral

FETO FETO A TÉRMINOA TÉRMINO

- Sustancia gris - Córtex parasagital

cerebral - Hipocampo - Cerebelo - Ganglios basales y

tálamo

Fundamentos Fundamentos fisiopatológicosfisiopatológicos

Fase inicial(variable)

Fase latente(horas)

Fase tardía de daño(horas, días, semanas)

Fundamentos Fundamentos fisiopatológicos IIIfisiopatológicos III

Radicales libres oxígeno

FASE TARDÍA FASE TARDÍA de dañosde dañosReoxigenación

Xantina oxidasa

Entrada masiva de [Ca++]

Ciclo de Krebs

NOsintasa [NO]Radicales libres de nitrógeno

Daño mitocondrial

APOPTOSIS

+ +

+

Citocromo C

+

[Fe+++]

Concepto de Concepto de NEUROPROTECCIÓNNEUROPROTECCIÓN

Tratamiento encaminado a prevenir el inicio o progresión de lesión neuronal ante encefalopatías agudas (hipóxica, isquémica, traumática, infecciosa, epiléptica o tóxica) o crónicas (enfermedades degenerativas)

NeuroprotecciónNeuroprotecciónTerapias empleadas o en Terapias empleadas o en estudioestudio

HipotermiaHipotermia en casi todosen casi todosXenón inhalado bloq. canales Ca, NMDA, bloq. canales Ca, NMDA,

apoptosisapoptosisOpiáceosOpiáceos, cannabisAntiepilépticos/ Topiramato

F. crecimiento. T. génicaCélulas madre. Vacunas.

Melatonina bloquea NMDA, bloquea NMDA, antiinflamatoria, antioxidanteantiinflamatoria, antioxidante

Terapias combinadas

AlopurinolSulfato de Magnesio

Lugar acción en mecanismos cascadaLugar acción en mecanismos cascada

ALOPURINOLALOPURINOL

AlopurinolAlopurinolMecanismo de acción IMecanismo de acción I

Bloqueo de la enzima xantino-oxidasa. Esta enzima está implicada en el metabolismo del acido úrico, de la hipoxantina y en la regulación de la producción de radicales libres tras el proceso de hipoxia-isquemia-reperfusión)

- Los RLO forman parte de la cascada bioquímica de lesión neuronal, por lo que su bloqueo con alopurinol supone una protección de la misma, limitando el daño por hipoxia-reperfusión.

AlopurinolAlopurinolMecanismo de acción IIMecanismo de acción II

Su uso en modelos neonatales de hipoxia-isquemia en ratas ha puesto de manifiesto protección del daño cerebral por pérdida masiva neuronal así como un efecto beneficioso sobre la formación de radicales libres, volumen sanguíneo y actividad eléctrica cerebrales sin graves efectos colaterales

AlopurinolAlopurinolEstudiosEstudios

Chaudhari Tejasvi, McGuire William. Alopurinol para la prevención de la mortalidad y morbilidad en recién nacidos con encefalopatía hipóxica-isquémica presunta (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.

CONCLUSIONES de los AUTORES:

- Los datos disponibles no son suficientes para determinar si el alopurinol posee beneficios clínicamente importantes para los recién nacidos con EHI

- Son necesarios ensayos más amplios.

- Tales ensayos podrían evaluar el alopurinol como un complemento para la hipotermia terapéutica en neonatos con encefalopatía moderada y grave.

- Además, deben estar diseñados para excluir los efectos clínicamente importantes sobre la mortalidad y los resultados adversos del neurodesarrollo a largo plazo.

AlopurinolAlopurinolEstudios Neuroprotección Estudios Neuroprotección PerinatalPerinatal

Diversos estudios en animales y humanos aseguran que su administración materna justo antes del parto cuando existe sospecha de hipoxia intrauterina reduce la EHI, el daño cerebral y con ello mejora las consecuencias neonatales de la hipoxia.

Kaandorp J, Benders M. et al. Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy and Childbirth 2010, 10:8

Torrance H.L, Benders M.J. et al. Maternal allopurinol during fetal hypoxia lowers cord blood levels of the brain injury marker S-100B. Pediatrics 2009; 124:350-357

Kaandorp J, Benders M. et al. Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy and Childbirth 2010, 10:8

AlopurinolAlopurinolEstudiosEstudios

Objetivo: Saber si administración prenatal de alopurinol reduce la EHI en neonatos expuestos a hipoxia fetal.Diseño: estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo (500mg alopurinol vs placebo)Participantes: gestantes a término en quienes se sospecha hipoxia fetal intrauterina. Inclusión: 2 años. - n esperada: 220 (110 por grupo)Resultados: Primarios:Primarios: Analisis en sangre de cordón de:

- S100B (marcador de daño tisular cerebral) y - Severidad de estrés oxidativo (isoprostano, no-proteína unida

al hierro, neuroprostano e hipoxantina) Secundarios: Secundarios: mortalidad neonatal, morbilidad neonatal grave yy

pronóstico neurológico a largo plazo Otras investigaciones: farmacocinética y farmacodinámica

SULFATO DE MAGNESIOSULFATO DE MAGNESIO

Sulfato de Magnesio.Sulfato de Magnesio.Aspectos GeneralesAspectos Generales

Prevención: - Parto pretérmino y manejo de la preeclampsia.

Efecto potencial:- Protección cerebral en el pretérmino

Mecanismo molecular de protección fetal: - No se conoce con exactitud

Dosis elevadas administradas a la madre: - Pueden ser tóxicas o letales para el feto

Cochrane Database of Systematic Reviews

Sulfato de Magnesio.Sulfato de Magnesio. Posibles mecanismos de Posibles mecanismos de neuroprotección neuroprotección

Reducción de excitoxicidad (bloqueo de canales de calcio- NMDA / glutamato)

Vasodilatación

Bloquea la activación del óxido nítrico

Reducción de citoquinas

Reducción de radicales libres de oxígeno (RLO)

Sulfato de Magnesio.Sulfato de Magnesio. Primeros estudios Primeros estudios

A F

AV

OR

A F

AV

OR

Kuban et al 1992: Menos de 1500 gr. Menos PC

Nelson et al 1995: Ídem

Hauth 1995

Schendel 1996

Wiswell 1996

Grether 2000

O´Shea

Paneth 1997 EN

CO

NT

RA

EN

CO

NT

RA

Estudios sobre Estudios sobre SO4 Mg y parálisis SO4 Mg y parálisis cerebralcerebral

Trabajos que consideran la Trabajos que consideran la neuroprotección con neuroprotección con SO4MgSO4MgMittendorf R. (USA) Obstet Ginecol J. 2002

Crowther CA. (Australia y Nueva Zelanda) Jama. 2003

Marret S. (Francia) Pediatric. 2006

Magpie (Países en desarrollo. Preeclampsia) BJOG 2006

Rouse DJDG. (USA) N Engl J Med. 2008

Cinco ensayos. 6145 recién nacidos considerados

Doyle LW. Cochrane Database. 2009 (positivo)

Cahil A. Am Journal Obstet Ginecol. 2009 ( dudoso)

Huusom LD, et al. BJOG. 2010 Crítica a los meta-análisis y estadística

Bibliografía recomendada: The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no CD004661. Chichester. UK:John Wiley&Sons,Ltd.

En mujeres con En mujeres con parto prematuro parto prematuro las pruebas las pruebas disponibles indican que el tratamiento prenatal disponibles indican que el tratamiento prenatal con MgSO4 con MgSO4 mejora mejora de manera de manera significativa significativa las las posibilidades del RN de posibilidades del RN de supervivencia sin PCsupervivencia sin PC

• 5 ensayos aleatorios5 ensayos aleatorios. . 56455645 neonatos. neonatos. Reducción del riesgo absoluto del Reducción del riesgo absoluto del 1,7%1,7% en la en la PC. PC.

• NNT 63. NNT 63. • Si < 28 sa NNT 29.Si < 28 sa NNT 29.

Resumen principales Resumen principales estudios Iestudios I

ConclusionesConclusionesSO4 Mg SO4 Mg

NeuroprotecciónNeuroprotección

OBJETIVOOBJETIVO::

Disminución del número de Disminución del número de lesiones o afectación neurológica lesiones o afectación neurológica neonatal del tipo de parálisis neonatal del tipo de parálisis cerebral y/o disfunciones motoras cerebral y/o disfunciones motoras severas en grupos de riesgo.severas en grupos de riesgo.

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

En grupos seleccionados y con los conocimientos de En grupos seleccionados y con los conocimientos de hoy ¿Estamos en condiciones de ofrecer este tipo de hoy ¿Estamos en condiciones de ofrecer este tipo de neuroprotección?neuroprotección?

Si, pero situando las expectativas en su justo lugar.Si, pero situando las expectativas en su justo lugar.

Obstetra y Neonatólogo. Tiempo. Serenidad Explicar opciones y pronóstico Acompañarlos en su decisión Entender y manejar sus respuestas Ansiedad, angustia, depresión Trastorno de estrés agudo: “aturdimiento”,

desapego, irrealidad, negación, rabia-culpa. Factores de riesgo alteraciones psicológicas

Comunicación y Comunicación y respuesta de los respuesta de los

padrespadres

Antecedentes familiares-personales Antecedentes familiares-personales depresivos. Personalidad previa.depresivos. Personalidad previa.

Hábitos tóxicos-Problemas parejaHábitos tóxicos-Problemas pareja Características del embarazoCaracterísticas del embarazo Ingresos prolongados maternos-Ingresos prolongados maternos-

neonatalesneonatales Temores asociados a la prematuridadTemores asociados a la prematuridad Participación en tomas de Participación en tomas de

decisiones difícilesdecisiones difíciles

Factores de riesgo de Factores de riesgo de inestabilidad inestabilidad psicológicapsicológica

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

Grupos en los que puede ofrecerse el tratamiento:Grupos en los que puede ofrecerse el tratamiento:

1) Partos pretérmino en curso sa 24-32.1) Partos pretérmino en curso sa 24-32.

2) Gestaciones con patologías en que se prevé una 2) Gestaciones con patologías en que se prevé una finalización inminente entre sa 24-32 de gestación: finalización inminente entre sa 24-32 de gestación:

- CIR severos, - CIR severos,

- Doppler patológicos (sobre todo flujos venosos), - Doppler patológicos (sobre todo flujos venosos),

- RPBF- RPBF

- Preeclampsia grave- Preeclampsia grave

-Enfermedades maternas que requieran -Enfermedades maternas que requieran finalización del embarazo.finalización del embarazo.

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

Contraindicaciones:Contraindicaciones:

- Insuficiencia renal- Insuficiencia renal

- Cardiopatías - bloqueos cardíacos- Cardiopatías - bloqueos cardíacos

- Intolerancia al fármaco - Intolerancia al fármaco

- Uso simultáneo o muy reciente de bloqueantes - Uso simultáneo o muy reciente de bloqueantes de los canales de calcio. (Controversias)de los canales de calcio. (Controversias)

- Miastenia gravis - Miastenia gravis

- Coma hepático.- Coma hepático.

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

Se debe considerar de forma Se debe considerar de forma individualizadaindividualizada la la decisión de realizar la neuroprotección. decisión de realizar la neuroprotección.

Consentimiento informadoConsentimiento informado: Conocimiento actual : Conocimiento actual y posibles efectos negativos:y posibles efectos negativos:

En la En la gestantegestante: :

- Sofocos, sudores, náuseas, cefaleas e hipoTA leve. - Sofocos, sudores, náuseas, cefaleas e hipoTA leve.

- Poco frec. pero graves: parada cardio-respiratoria - Poco frec. pero graves: parada cardio-respiratoria (en general en relación con niveles elevados Mg y (en general en relación con niveles elevados Mg y sobredosis)sobredosis)

NeonatalesNeonatales: :

- Si hipermagnesemia: hiporreflexia, succión - Si hipermagnesemia: hiporreflexia, succión deficiente y raramente depresión respiratoria.deficiente y raramente depresión respiratoria.

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

Detalles sobre su administración:Detalles sobre su administración:

Se iniciará tratamiento si es Se iniciará tratamiento si es inminenteinminente la la finalización del embarazo (de forma finalización del embarazo (de forma espontánea o programada)espontánea o programada)

NoNo se mantendrá se mantendrá más de 24 horas.más de 24 horas. En En extracciones programadas iniciar como extracciones programadas iniciar como mínimo 4 hs antesmínimo 4 hs antesSe debe advertir al Se debe advertir al anestesiólogoanestesiólogo y al y al neonatólogoneonatólogo sobre su empleo. sobre su empleo.

DosisDosis a administrar y a administrar y controlescontroles, similares , similares a los protocolos de preeclampsia.a los protocolos de preeclampsia.

SO4 Mg SO4 Mg NeuroprotecciónNeuroprotección

Bolus endovenoso inicialBolus endovenoso inicial: 4 gr, ritmo de infusión : 4 gr, ritmo de infusión lento. lento. Pasar en 30 min. Pasar en 30 min.

Continuar a un Continuar a un ritmo de infusión ritmo de infusión de 1 gr. por hora. de 1 gr. por hora. (intentar mantener niveles plasmáticos 3,5 - 7 mEq/L).(intentar mantener niveles plasmáticos 3,5 - 7 mEq/L).

ControlesControles: :

1)1) Reflejo rotuliano: pueden estar disminuidos pero Reflejo rotuliano: pueden estar disminuidos pero deben estar presentes deben estar presentes

2)2) Frecuencia respiratoria: debe ser > 12 rpm Frecuencia respiratoria: debe ser > 12 rpm

3)3) Diuresis: > 100 ml en 4 horas (>25cc/h) (Sonda Diuresis: > 100 ml en 4 horas (>25cc/h) (Sonda vesical)vesical)

4)4) Si necesario, Sat O2 por pulsioximetría.Si necesario, Sat O2 por pulsioximetría.

AntídotoAntídoto del MgSO4: GLUCONATO DE CALCIO 1 gr. IV en del MgSO4: GLUCONATO DE CALCIO 1 gr. IV en 5 min. Diluir en 100 ml.5 min. Diluir en 100 ml.

Colegio Americano de Obstetricia y Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología y Sociedad Medicina Materno Ginecología y Sociedad Medicina Materno Fetal (USA) 2010-2011Fetal (USA) 2010-2011

Guías de Práctica Clínica Australianas Guías de Práctica Clínica Australianas 20102010

Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Canadá. 2011Canadá. 2011

Protocolos de Protocolos de neuroprotecciónneuroprotección

Muchas graciasMuchas gracias