ESCUELA DE SLIDOS

ESCUELA DE SLIDOSPRIMERA PARTEDESARROLLO DE SOLIDOSRECUBRIMIENTOLUIS ALVARADO MENDOZACONSIDERACIONES GENERALESOBJETIVOSADECUAMIENTO A CAPACIDADESBIODISPONIBILIDADQbDNECESIDADESCONOCER EL APIHERRAMIENTAS PREDICTIVASDOSIS

PROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO1.- PreformulacinEstudio primario de(los) componente(s) activo(s)Determinacin de propiedades FisicoqumicasEfecto teraputico, dosis, posologa, toxicologaPREFORMULACINIDENTIFICACIN Y CUANTIFICACIN DE PROPIEDADES FISICAS Y QUIMICAS DE UN PRINCIPIO ACTIVO PARA EL DESARROLLO DE UNA FFGARANTIZAR:ESTABILIDAD, SEGURIDAD Y EFICACIA

PREFORMULACINEVALUARSISTEMA SCBPROPIEDADES ESTADO SOLIDOESTABILIDAD

PROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO2.- Estudio de los ExcipientesCaractersticas FisicoqumicasConc. Utilizada vs. Conc. PermisibleInteraccionesJustificacin sustentablePROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO3.- Diseo de la frmulaForma farmacutica: slido, lquido, sistema heterogneo, semislidoIniciar desde lo ms bsicoFuentes de informacin alternas: internet, publicaciones cientficas, proveedoresPROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO3.- Diseo de la frmula (cont)Equipos Utilizados:

TABLETEADORASMEZCLADORESSECADORESPROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO4.- Seleccin del sistema envase-cierre

Proteccin contra el ambienteCompatibilidad PROCESO DE DESARROLLO DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO5.- Estudio de estabilidadEstabilidad Natural: 30C/70%HREstabilidad Acelerada: 40C/75%HRDeterminacin del perodo de validezOBTENCIN DE LA FORMULA EXITOSA

Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoqumico biolgicas de los componentesPureza: Que determina lmites mximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgnicos, metales pesados etc.Solubilidad: (parmetro fisicoqumico que determina la velocidad de disolucin, y tiene que ver con: el pH, pKa, Polimorfismo, hidratacin, formacin de sales, tamao de partculas, cosolvencia, balance HLB, complejometra, tenso actividad, y biofarmacutica).OBTENCIN DE LA FORMULA EXITOSA

Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoqumico biolgicas de los componentesPureza: Que determina lmites mximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgnicos, metales pesados etc.Solubilidad: (parmetro fisicoqumico que determina la velocidad de disolucin, y tiene que ver con: el pH, pKa, Polimorfismo, hidratacin, formacin de sales, tamao de partculas, cosolvencia, balance HLB, complejometra, tenso actividad, y biofarmacutica).OBTENCIN DE LA FORMULA EXITOSA

Capacidad de absorcin: Que tiene que ver con: (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de ionizacin y de permeabilidad).Estabilidad que se logra modificando los: parmetros como son: Ajuste de pH, control de temperatura, de polaridad del medio, proteccin frente a la luz, restriccin de oxigeno, evitando presencia de metales pesados, la adicin de antioxidantes, alterando la estructura cristalina, la homogeneidad de distribucin, el estado de hidratacin, etc.OBTENCIN DE LA FORMULA EXITOSA

Compatibilidad con excipientes: Que considera, la densidad, la capacidad de flujo, de compresin, etc.TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINL Y LA EFECTIVIDAD DEL MISMO.POLIMORFISMOCambio en la estructura cristalina por cambio de disolventes, temperatura de enfriamiento, que da redes solvatadas.La forma asegura estabilidad fsica y qumica bajo ciertas condiciones.Se da en esteroles (estradiol), en frmacos como digoxina, teofilina, espirolactona etc.Se determina por microscopia, espectroscopia infrarroja, difraccin de rayos X, anlisis trmico diferencial etc. a travs DE DIFRACTOGRAMAS

METODOLOGIA DE PREFORMULACIONOBJETIVO:SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIN DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO.DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES EN EL DISEO.CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE FORMULACIN.RUEDA DE DESARROLLO DE PRODUCTOS

RUEDA DE DESARROLLO DE PRODUCTOSLA ESTABILIDAD FISICOQUMICA Y BIOLGICA.LA BIODISPONIBILIDAD DEL MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y FARMACOCITICA)

FORMULACION DE SOLIDOSEXAMEN MICROSCPICOTAMAO DE LA PARTCULASOLUBILIDADSOLUBILIDADEn sistemas acuosos debe poseer alguna solubilidad limitada, si una droga tiene una solubilidad acuosa menor de 1 mg/Ml en pH fisiolgico, se observa un problema de biodisponibilidad y hay que emplear los estudios de preformulacin.INTERACCIN ENTRE LA DROGA YEL EXCIPIENTEEl objetivo de los excipientes es facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin, promoviendo una adecuada liberacin y biodisponibilidad.Este estudio tiene la finalidad de determinar una lista de excipientes que se pueden usar como rutina en las formas posolgicas finalesINTERACCIN ENTRE LA DROGA YEL EXCIPIENTELa cromatografa en capa fina (CCF) es una tcnica que permite realizar anlisis peridicos para detectar la aparicin de productos de descomposicin como resultado de alguna incompatibilidad.INTERACCIN ENTRE LA DROGA YEL EXCIPIENTEOtra tcnica alternativa es el anlisis trmico diferencial (ATD). Las propiedades trmicas de una mezcla fsica es la suma de los componentes individuales. Por ello el termograma obtenido puede ser comparado con las del frmaco y excipiente considerado. Una interaccin entre ambos componentes se pondr de manifiesto por cambios en el termograma provocados por modificaciones de diferente naturaleza.INTERACCIN ENTRE LA DROGA YEL EXCIPIENTE

TERMOGRAMAS BINARIOS

OPERACIONES UNITARIASEN LA FABRICACION DEFORMAS SOLIDASDiseo y desarrollo de productos nuevos28Armando Rivero 29Polvos Divisin de slidos - Reduccin de Tamao de PartculasEs una operacin consistente en la reduccin del tamao de una partcula (droga, sustancia medicamentosa o excipiente). Tambin se denomina pulverizacin.Razones:Aumentar la posibilidad de dispersion del solido en un liquido.Aumentar la velocidad de disolucion de un solido en un liquido.Facilitar la reaccin quimica entre dos productos,aumentando adems la velocidad de reaccin.Facilitar un proceso extractivo.Mejorar la biodisponibilidad del producto.Mejorar la capacidad de cobertura en el caso de emplear elslido para hacer recubrimientos.Para la obtencion de preparados galenicos, como son los polvos simples y los polvos compuestos.

Armando Rivero 30PolvosCaractersticas a considerar en el material a dividirCaractersticas fsicasPunto de Fusin.Estructura de la partcula.Sistema cristalino.Dureza y friabilidad o capacidad de erosin del producto.Contenido acuoso del slido

Caractersticas qumicasAbrasividad.Corrosividad.Oxidabilidad.Higroscopicidad.Capacidad de explosin.Inflamabilidad.

Caractersticas toxicolgicasArmando Rivero 31PolvosClasificacion de los equipos empleados en la pulverizacinDivision por compresionMolino de rodillosDivision por percusionMolino de martillosMolino de puasMicronizadorDivision por percusion y friccionMolino de bolasDivision por corte y friccionMolino de CuchillasMolino coloidal

Armando Rivero 32PolvosTamao de particulasTamizacionOperacion unitaria que tiene por objeto separar las distintas fracciones de una mezcla pulverulenta o granulado en funcion de su tamao.EquipoTamizadorTamices: Recipiente con base agujereada o malla, con aberturas de dimensiones determinadas y especificas.

Armando Rivero 33PolvosTamao de particulasClasificacion de los tamices(USP 23 y ASTM E11-70)No. TamizLuz del tamiz (mm)102,00141,40161,18200,850250,710300,600400,425800,1801000,1502000,0753250,0454000,038

Armando Rivero 34PolvosAnalisis de Tamao de particulas

Clasificacin de los Polvos segn USP

No. de TamizClasificacion Farmacos de origen Sustancias del Polvo vegetal quimicas

Muy grueso8-Grueso2020Moderadamente grueso4040Fino6080Muy fino80120Armando Rivero 35MezclaEs una operacin unitaria que tiene por objeto conseguir que cualquier porcin de una mezcla de materiales tenga idntica composicin que otra porcin y que el total de la muestra.Caractersticas a considerarFsicasEstructura del slido.Forma cristalina.Granulometra.Friabilidad y dureza.Volumen aparente y Volumen real.Comportamiento reolgico.Electricidad esttica.Humedad.Estabilidad de la mezcla

Estabilidad de la mezclaComportamiento del producto frente a la humedadPunto eutctico.Punto de fusin muy bajo.Capacidad de oxidacin.Capacidad de hidrlisis.Capacidad de reaccin qumica entre slidos.Dispersin granulomtrica de la mezcla.

Diseo y desarrollo de productos nuevos35Armando Rivero 36MezclaEquiposComnmente llamados bombos mezcladores. El volumen de llenado del contendor esta en funcin del tipo de mezclador y de las caractersticas del producto a mezclar.Normalmente, no debe ocuparse mas del 60% de la capacidad total del mezclador para obtener una buena mezcla.

Armando Rivero 37MezclaEquiposTiposContenedor mvil:Cilndrico.Doble cono.V.Contenedor Fijo:Horizontales.Verticales.

Armando Rivero 38MezclaEquiposTiposContenedor mvil:Cilndrico.Doble cono.V.Contenedor Fijo:Horizontales.Verticales.

Armando Rivero 39SecadoOperacin mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustanciasvoltiles de un cuerpo slido.Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor.Aporte de calor: MecanismosConvexinDinmicos: Lecho fluido, atomizador.Estticos: Estufa, tnel de desecacin.ConduccinDinmicos: Bombo mezclador con calefaccin.Estticos: Rodillos calefactados, estufa de desecacin por vaco.RadiacinInfrarrojo.Especiales: Liofilizador.

Armando Rivero 40SecadoOperacin mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustanciasvoltiles de un cuerpo slido.Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor.Aporte de calor: MecanismosConvexinDinmicos: Lecho fluido, atomizador.Estticos: Estufa, tnel de desecacin.ConduccinDinmicos: Bombo mezclador con calefaccin.Estticos: Rodillos calefactados, estufa de desecacin por vaco.RadiacinInfrarrojo.Especiales: Liofilizador.Armando Rivero 41SecadoOperacin mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustanciasvoltiles de un cuerpo slido.Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor.Aporte de calor: MecanismosConvexinDinmicos: Lecho fluido, atomizador.Estticos: Estufa, tnel de desecacin.ConduccinDinmicos: Bombo mezclador con calefaccin.Estticos: Rodillos calefactados, estufa de desecacin por vaco.RadiacinInfrarrojo.Especiales: Liofilizador.Armando Rivero 42SecadoOperacin mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustanciasvoltiles de un cuerpo slido.Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor.Aporte de calor: MecanismosConvexinDinmicos: Lecho fluido, atomizador.Estticos: Estufa, tnel de desecacin.ConduccinDinmicos: Bombo mezclador con calefaccin.Estticos: Rodillos calefactados, estufa de desecacin por vaco.RadiacinInfrarrojo.Especiales: Liofilizador.Armando Rivero 43Aumento de Tamao de PartculasGranulacinFinalidadAumentar la precisin en la dosificacin del principio activo, mejorando el grado de mezcla.Mejorar la fluidez de las partculas.Aumentar la capacidad de unin entre las partculas.Aumentar la densidad aparente de la mezcla de polvos.MtodosGranulacin Hmeda.Granulacin SecaArmando Rivero 44Aumento de Tamao de PartculasGranulacin

Armando Rivero 45Factores a tener en cuenta durante el proceso: Aumento de Tamao de ParticulasGranulacin HmedaTamao de partcula inicial.Tamao de partcula final.Humedad de la mezcla.Tipo de aglutinante.Tipo de solvente.Velocidad de adicin.Tiempo de amasado.Equipo de amasado.Tipo de amasado.Equipo de secado.Temperatura de secado.Tamices usados en la granulacin y en la reduccin del granulado seco.

FLUJOGRAMAFORMAS FARMACEUTICASRELACION ENTRE OPERACIONES UNITARIAS Y PROCESOSArmando Rivero 49FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDASPOLVOSInsumo AInsumo BInsumo CInsumo DPulverizarTamizarMezclarProducto TerminadoREDUCCION DE TAMAO DE PARTICULASSEPARACION POR TAMAO DE PARTICULASMEZCLAOPERACIONES UNITARIASPROCESOArmando Rivero 200250ComprimidosLa formulacin de un comprimido viene regida por tres factores:

La sustancia activa.El proceso de elaboracin.El mtodo por el cual el comprimido va a ser usado.

Armando Rivero 51ComprimidosMtodos de elaboracinGranulacin HmedaAcuosaOrgnicaAlcohlicaHidroalcohlicaOtro solventeGranulacin seca - Doble compresinCompresin Directa

Armando Rivero 52Es el mtodo clsico y tradicional para el aumento de tamao de partculas. Se basa en aumentar la adhesin de las partculas mediante la adicin de una sustancia aglutinante y de un solvente adecuado.

Granulacin HmedaExcipientesSustancia ActivaReduccin de tamaoMezclaAmasadoSolucinAglutinanteSecadoReduccin de tamaoIMP. Curva de secado. Se busca 2-3% humedadMezclaCompresinExcipientesArmando Rivero 53Granulacin hmedaMtodos alternativosGranulacin por atomizacin

Armando Rivero 54Granulacin hmedaMtodos alternativosGranulacin por atomizacin

Lecho Fluido

Armando Rivero 55Granulacin hmedaMtodos alternativosGranulacin por atomizacin

Lecho Fluido

Granuladores progresivosDiosna, Fielder

Armando Rivero 56

Granulacin por Va SecaExcipientesSustancia ActivaReduccin de tamaoMezclaGranulacinFracturaReduccin de tamaoMezclaCompresinExcipientesTcnicasBriqueteado (Slugging): Altas presiones,punzones planos, 2,2-2,5 mmCompactacin por rodillos (Chilsonator).InconvenientesSe produce gran cantidad de polvos finos que deben ser reciclados.Altas presiones pueden prolongar el tiempo de disolucin.Armando Rivero 57Compresin DirectaLimitacionesLa diferencia de densidades y tamao de partculas entre la sustancia activa y los excipientes puede producir estratificacin de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido.Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capacidad de compresin son difciles de manejar por ste mtodo.Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostticas y una distribucin no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.Sustancia ActivaReduccin de tamaoMezclaCompresinExcipientesRECUBRIMIENTOVENTAJASEnmascarar sabores, olores y color del frmacoProveer proteccin fsica y qumica del frmacoProteger el frmaco de el ambiente gstricoProduce menos irritacin gastrointestinalPreviene que el medicamento no se desintegre en la bocaControlar el tiempo de desintegracinDESVENTAJASDifcil de deglutir para nios y ancianosMas costosa que las simples (?)Algunas drogas no pueden ser recubiertas por incompatibilidadRECUBRIMIENTOMezcla de diversas sustancias tales como: Azcares Resinas naturales o sintticas Gomas Agentes plastificantes Alcoholes polihdricos Ceras Polmeros Colorantes Agentes saborizantesTIPO DE RECUBRIMIENTORecubrimiento pelicularRecubrimiento con azcarRecubrimiento por compresinRECUBRIMIENTO PELICULARImplica el deposito, en forma general por un proceso de vaporizacin, de una pelcula fina de un polmetro que rodea al ncleo del comprimidoSe pueden usar equipos rotacionales tradicionales (pailas)Pero por el avance de la tecnologa se suelen utilizar equipamientos del alta eficiencia (lechos fluidos)

COMPONENTES DEL RECUBRIMIENTO

Armando Rivero 65GrageasMotivosMejorar la estabilidad.Por esttica.Enmascarar el mal sabor u olor desagradable.Mejorar la identificacin del producto.Mejorar la integridad mecnica del producto.Mejorar la biodisponibilidad del frmaco.Prevenir incompatibilidades entre los principios activos.Facilitar la ingestin del producto por el paciente.Facilitar la manipulacin del producto en lneas de envasado.

Armando Rivero 66GrageasEquipamiento

Armando Rivero 67GrageasCaractersticas de la forma farmacutica a recubrirForma biconvexa.Dureza elevada.Libre de polvo.Seco.Friabilidad alta.

GRACIAS!!!