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¿Equinocandinas o Anfotericina B para el tratamiento de la Candidiasis invasora del RN?

Mariluz Hernández Escobar

Infectóloga Infantil (U. de Chile)

Servicio Neonatología Hospital Santiago Oriente - Dr.

Luis Tisné Brousse

Quinto Curso de Infecciones Neonatales Comité Consultivo de Infecciones Neonatales - SOCHINF

2019

Conflictos de interés

Declaro no tener ningún conflicto de interés relacionado con el tema a tratar

Mariluz Hernández Escobar Infectóloga Infantil -

Quinto Curso de Infecciones Neonatales – SOCHINF 2019

¿Equinocandinas o Anfotericina B para el tratamiento de la Candidiasis invasora del RN?

Objetivos para los 10 minutos:

Introducción

Revisar las evidencias disponibles para la elección del mejor antifúngico para el tratamiento de la candidiasis invasora en prematuros y RN de término

Mariluz Hernández Escobar Infectóloga Infantil -

Quinto Curso de Infecciones Neonatales 2019 – SOCHINF 2019

Importancia de Candidiasis invasora en RN

Principal micosis oportunista intrahospitalaria

La incidencia en RN aumentó junto al aumento en sobrevida de RN pretérminos, la profilaxis ha cambiado la epidemiología

UCIN USA 0.3% (2002 – 2012), UCIN España 0.57% (2003)

Incidencia inversamente relacionado al peso al nacimiento:

< 1500 gm: 1 - 16.7% según el centro

1000 – 1500 gm: 1%

< 750 gm: 2% - >20%

Segunda causa de muerte por causa infecciosa en Prematuros extremos

Con tratamiento hasta 27% tienen candidemia persistente, 10-20% requieren agregar otro antimicótico e incluso pueden ser refractarias

Alta Mortalidad 34% (20 - 73%) y 60% de los sobrevivientes presentan secuelas graves en el neurodesarrollo 18-22 meses

Testoni D, Clin Perinatol 2012; 39: 83- 98 / Greenberg R, J Infect 2014; 69: S19-S22

Ascher S. Pediatr Inf Dis J 2012; 31; 439 / Lopez J, Am J Perinatol 2003; 20: 153 -

Izquierdo G, Rev Chil Infect 2014; 73 – 83 / Barton M. Clin Infect Dis 2017 ; 64: 921

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

CCIN -SOCHINF

Red Latinoamericana Micosis Invasiva 2008 - 2010

23 hospitales terciarios

8 países Latinoamérica

89 casos neonatales de 302 pediátricos

NEOCOSUR 2001 - 2013

26 centros 6 países

3066 LOS / 13821 RN: 22.2% (6.7 – 36.7%)

Candida

7% primer episodio LOS

3.3% segundo episodio LOS

Santolaya ME et al . Pediatr Infect Dis J 2014;33:e40–e44

Escalante, Pediatr Infect Dis J 2018; 37:1022-1027

Kurlat I. Pediatr Res 2003; 53: 870

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

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Epidemiología de Candida

Incidencia de CI en el periodo 2008-2017 en los RN <1500 gr – Hospital Luis TisnéTesis Neonatología Dra L Sepúlveda

2008-2012 2013-2017

<1500 gm

0.5%(3/552)

1.5% (6/377)

1500-1000

0.3%(1/330)

0% (0/240)

999-750

0% (0/133)

2.5% (2/81)

<750

2.2% (2/89)

7.1%(4/56)

Factores de Riesgo

Candidiasis invasiva neonatal

< 750 gms, < 25 semanas

Parto vaginal

Corioamnionitis

Madre DIU – cerclaje

Más enf. Diseminada,

compromiso cutáneo, cardíaco y

neumonía

71% mortalidad (no incluye los

casos de candidiasis cutánea

congénita)

Uso de AB amplio espectro (Cef 3,

Carbapenémicos)

Ventilación Asistida

Catéter Venoso central y otros

dispositivos

Alimentación parenteral

Antecedente de ECN

Uso esteroides / Inh H2

Cirugía: > 2000 gms

Inicio Tardía > 7 días Inicio Temprano < 7 días

Barton M. Clin Infect Dis 2017 ; 64: 921

Barton M. BMC Infect Dis 2014; 14; 327

Greenberg R. J Infect 2014; 69; S19- S22

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Consideraciones en elección del antifúngico Tratamiento de candidiasis invasora en RN

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

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Izquierdo G, Rev Chil Infect 2014; 73 – 83 /

Benjamin D Pediatr Infect Dis J 2018; 37

• Uso previo de profilaxis

• Localización. extensión de la

infección y gravedad

• Patología de base:

compromiso renal

• Llegada del antifúngico al sitio

de la infección: SNC, Riñón,

ocular, hueso

• Eficacia demostrada

• Seguridad / toxicidad

• Espectro

• Susceptibilidad del aislamiento

in vitro

• Mecanismo de acción (preferir

fungicida en graves, IC )

RN con Candida: Siempre considerar:

Todos los RN con sospecha o evidencia de candidiasis

deben ser evaluados para búsqueda de compromiso en

otros órganos (SNC, endocardio, ocular, renal).

El riesgo de enfermedad diseminada y compromiso de SNC

es mayor (8-28%) que en niños mayores y adultos

LCR normal no descarta el Compromiso de SNC

Es fundamental retirar todos los dispositivos invasivos y

catéteres

Evitar el uso de esteroides durante el tratamiento

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

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Izquierdo G, Rev Chil Infect 2014; 73 – 83 /

Benjamin D Pediatr Infect Dis J 2018; 37

Candida: Patrones de susceptibilidad

Izquierdo G, Rev Chil Infect 2014; 73 – 83

V Curso Infecciones

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Debe estudiarse la

susceptibilidad de

todas los aislamientos

de Candida invasivos

Antifúngicos - Aprobación y Experiencia en RN

Familia Medicamento Aprobación RN Experiencia RN

Polienos

Anfotericina B

deoxicolato

≥ 1 mes ++++ 6 décadas

Anfotericina liposomalFDA ≥ 1 mes

EMA neonatos

++

ABCL (Abelcet) FDA > 16 meses +

ABDC (Amphotec) FDA Niños y adultos -/+

Análogos

Nucleósidos5-Fluocitosina

Adultos -/+ poca experiencia

Triazoles Fluconazol

FDA ≥ 6 mes ++++

Voriconazol No, Uso compasivo + poca experiencia

Equinocandinas

Caspofungina> 3 meses USA

> 12 meses EMA

+

MicafunginaUE –Japón en Recién

nacidos,

USA en > 4 meses

++

AnidalufunginaNo / > 16 años -

Adultos

No

Larru. Curr Opin Pediatr 2013; 25: 110 – 115

Testoni D. Clin Perinatol 2012; 39 (1): 83 / Autmizqguine J: Drugs 2014; 74:891

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Neonatales - 2019

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Antifúngicos - Aprobación y Experiencia en RN

Familia Medicamento Aprobación RN Experiencia RN

Polienos

Anfotericina B

deoxicolato

≥ 1 mes ++++ 6 décadas

Anfotericina liposomalFDA ≥ 1 mes

EMA neonatos

++

ABCL (Abelcet) FDA > 16 meses +

ABDC (Amphotec) FDA Niños y adultos -/+

Análogos

Nucleósidos5-Fluocitosina

Adultos -/+ poca experiencia

Triazoles Fluconazol

FDA ≥ 6 mes ++++

Voriconazol No, Uso compasivo + poca experiencia

Equinocandinas

Caspofungina> 3 meses USA

> 12 meses EMA

+

MicafunginaUE –Japón en

Recién nacidos,

USA en > 4 meses

++

AnidalufunginaNo / > 16 años -

Adultos

No



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Diferencias PK / PD Antifúngicos RN

AmB-deoxi AmB-

lipídicas

Micafungina Caspofungina Fluconazol

Actividad Fungicida Fungicida Fungicida Fungicida Fungistático

LCR bajo adulto

40-90% RN

Bajos Dosis

dependiente

No 80% suero

Tej cerebral Si AmB-L >

ABLC y ABDC

Adultos

mayores que

AmB-d

SI Si Similar suero

Orina / riñón Si Bajos

ABLC +/-

No No Excelentes

10-20 x

suero

Reabsorción

H vitreo Si Si No No Bueno

Biofilm + ++ ++++ ++++ No

Anfotericina B Recién NacidosAnfo B - deoxicolato

Dosis: 1 mg / kg en 2-4 h

-Mejor tolerada y menor

Nefrotoxicidad que en adultos

-Aporte Na+ 4 mEq / kg protege

-Concentración dependiente con

efecto postfúngico prolongado

-Vida Media, Volumen

Distribución, Clearance: alta

variabilidad entre RN

-Mayor vida media que en

adultos

-Advertencia: importante

corroborar producto no

confundir dosis con lipídicas

Anfo liposomal

Dosis: 3-5 mg / kg en 2 h

Menor nefrotoxicidad y menor

toxicidad que Anfo B-deoxicolato

Toxicidad dosis dependiente y

reversible

Nefrotoxicidad

Hipokalemia

Hipomagnesemia

Mielosupresión:

anemia,

trombocitopenia,

Elevación de enzimas hepáticas

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Equinocandinas Recién nacidos

Micafungina

3 -10 mg /kg (15 mg / kg)

Concentración dependiente

Metabolismo hepático/Exc biliar

Dosis altas recomendadas por

PK PD en modelo en conejos

para SNC / toleradas en RN

RAM: GI, Hipersensibilidad, Alt

Hepática, Alt electrolítica,

Aumento creatinina

Advertencia: tumores en ratones,

seguridad a largo plazo no

estudiada

Caspofungina

25 mg / m2 (2 mg / kg)

Concentración dependiente

Metabolizado en hígado /

interacciones. RAM Similares a

Micanfungina

Las equinocandinas tienen

efecto paradójico in vitro frente a

ciertas especies: mayor

crecimiento con dosis altas -

Repercusión clínica

desconocida

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Estudio Retrospectivo

192 UCIN Neonatal USA 1997 – 2003

Registro electrónico nacional (PediatrixMedical Group) que ingresa datos clínicos en forma prospectiva

730 Candidiasis en 213.328 RN: 0.3%

Promedio EG 27 sem / dx 23 d ( 6- 59)

-21 compromiso SNC

-474 (64.9%) solo sangre

-152 solo orina

138 / 730 fallecieron (18.9%)

Análisis multivariado:

Mortalidad MAYOR en Anf B lipídica(29%/ 97)

vs Anf B - deoxicolato (18% /497)

o fluconazole dosis bajas (16%/110),

combinación desde el inicio 12/26

Ascher et al . Pediatric Infect Dis J 2012: 31(5); 439 - 443V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

CCIN -SOCHINF

-Posibles explicaciones al peor resultado con

Anfotericina B lipídicas:

Menores niveles en tejido renal y orina

Menores niveles en LCR aunque buenos en

tejido cerebral

Necesidad de optimizar dosis en RN?

Limitaciones del estudio: retrospectivo, no diferencia

entre anfo lipídicas, no precisa vía administración

fluconazol, no controló retiro de catéter, hemocultivos

periféricos o centrales, especie de Candida

Ascher et al . Pediatric Infect Dis J 2012: 31(5); 439 – 443V Curso Infecciones

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4 ensayos aleatorizados: 324 pacientes

Conclusión:

En el tratamiento de CI en niños las equinocandinas mostraron

no inferioridad en la eficacia comparado a Anfotericina con

menos descontinuación de la terapia vs el comparador

Tseokura M. Pediatric Infect Dis J 2019 ; 37: 992 – 998

idem 2018 march publish ahead of print

2 con Candidiasis confirmadas

Micafungina vs AmB-LipoCaspofungina vs AmB-Lipo

2 con Tratamiento empírico

Caspofungina vs AmB-deoxi

Caspofungina vs AmB-Lipo

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

CCIN -SOCHINF

Tseokura M. Pediatric Infect Dis J 2019 ; 37: 992 – 998

idem 2018 march publish ahead of print

V Curso Infecciones

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CCIN -SOCHINF

106 niños, 57 menores de 2 años, 19 fueron prematuros, 14 con < 4 semanas ddv

(solo 7 Mica)

Dosis Micafungina 2 mg / kg en menores de 40 kgs, max 100 mg, al menos 14 días

DOSIS RECOMENDADAS ACTUALMENTE SON MAS ALTAS

Queiroz-Telles F. Pediatric Infect Dis J 2008; 27: 820 - 826V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

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296 pacientes, 6.5 +/- 5 años,

> 1 dosis Mica, 6 ensayos

63% con Cáncer o TMO,

40% neutropenia

66 menores de 1 año,

38 prematuros,

Solo 18 < 4 sem

116 pacientes, 9 ensayos

clínicos

Dosis Micafungina bajas

56 prematuros

Solo 15 en Fase III

Arrieta A. Pediatric Infect Dis J 2011; 30: e97 – e102

Manzoni P. Pediatric Infect Dis J 2014; 33; e291

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

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NCT00815516 - Benjamin D. Pediatric Infect Dis J 2018 ; 37:

992 - 998

RCT Fase 3, doble ciego

multicéntrico.

Basado en una estimación de

éxito terapeútico de 75%

-Cálculo muestra:

225 niños, 2- 120 días de vida

poder ≥ 90% para demostrar

no inferioridad; 2:1 MCA/Anfo

71 centros, 23 países

Primer centro mayo 2012

Duró 2 años, 5 meses

Termino Octubre 2014

Lento recrutamiento

• 30 niños fueron aleatorizados

• 20 MCA (10 mg / kg)

• 10 AmB-D ( 1 mg / kg)

Comorbilidades más frecuentes: SDR, anemia, hiperbilirrubinemia

Candida albicans 13 ( 41%)

Candida parapsilosis 11 ( 34%)

V Curso Infecciones

Neonatales - 2019

CCIN -SOCHINF

Estudio Fase III Mica vs AmB-DEA Más comunesAnemia

45% MCA 30% AmB-D

Trombocitopenia10% MCA 30% AmB-D

Aumento Bilirrubina40% MCA 10% AmB-D

Aumento ALT / AST 18% MCA 10-22% AmB-D

Aumento Creatinina 32% MCA 50% AmB-D

Muertes MCA: Necrosis GastroIntestinal

Insufi. cardiovascular

Choque sépticoAmB-D: ECN 24 sem

MCA AmB-D

N = 20 10

Outcome Primario sobrevida libre hongo

12/20 (60%) 7 / 10 (70%)

Respuesta completa a la semana de Suspender

10/18 (56%) 7 / 10 (70%)

Termino tratamiento 11 (55%) 4 (40%)

Promedio duración tratamiento

18.6 +/- 10.7días

15.5 +/- 11.2

Descontinuacióntemprana

9 (45%) 6 (60%)

EA 3; decisión médica 3

EA 3; decisión médica 0

Muerte 2 Muerte 0

Pérdida de eficacia 1

Pérdida eficacia 1

Violaciónprotocolo 0

Violación protocolo 2

Completaronseguimiento

16 (80%) 9 (90%)

Fallecieron 3 (15%)

1 (10%)

Decisión medica 1 Benjamin D. Pediatric Infect Dis J 2018 ; 37: 992 - 998

Guías Comparativas

Tto antifúngico en el RN

Vasileiou E. Current Medical Micology 2018; 4 ( 3) 28 – 33

Pappas PG. Clin Infect Dis 2016; 62 (4) : e1-50

Hope WW. Clin Microbiol Infect 2012; 18(7): 38 – 62

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Neonatales - 2019

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Antifúngicos en RN – Conclusiones 1/2

No hay unanimidad en el antifúngico ideal a usar en el recién

nacido. AmB-deoxicolato, AmB-Liposomal, Fluconazol y

Micafungina son considerados como los antifúngicos de

escogencia para la Candidiasis invasiva.

AmB-deoxicolato y Fluconazol -a dosis altas- son los

antifúngicos de preferencia en USA

Micafungina es mejor valorado y de preferencia en algunos

países en Europa y Japón. Igualmente son mejor valoradas

las Anfotericinas lipídicas

2019Quinto Curso de Infecciones Neonatales

Comité Consultivo de Infecciones Neonatales - SOCHINF

Marzo 2019: anuncian el retiro de Micafungina del mercado

latinoamericano!! Estar atento a experiencia UE.

Recordar que el fluconazol es una excelente alternativa en el

paciente estable, en el paciente con compromiso urinario y

aislamiento sensible. La transición a Fluconazol se realiza

después de 5 – 7 días en pacientes estables, con

hemocultivos negativos y probada sensibilidad

Se requiere mayor investigación para caracterizar el

subgrupo de mala evolución, afinar las dosis, índices PK/PD

validados en estudios de eficacia, antifúngico ideal en

diversos compromisos, pertinencia o no de tto combinado

desde el inicio, seguridad a largo plazo nuevos antifúngicos

Antifúngicos en RN – Conclusiones 2



Gracias

En candidiasis neonatal:

Mejor PREVENIR



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