epigenÉtica en la enfermedad alÉrgica
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EPIGENÉTICA EN LA
ENFERMEDAD ALÉRGICA
Dra. med. Sandra Nora González DíazJefe del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
FAAAAI, FACAAI, EAACI, WAO,SLAAI, CMICA, COMPEDIA,CAICNL
Jefa del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Universitario, Monterrey, N.L. desde 2000
Profesora del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Universitario, Monterrey, N.L desde 1990
Directora del Programa de Residencia en Alergia e Inmunología Clínica, Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Universitario de Monterrey, N.L. desde 1990
Director General del Desarrollo y Egresados de la Universidad Autónoma de Nuevo León
Directora del Departamento de Recaudación de Fondos del Hospital Universitario desde 2007
Investigador Nivel 1 de CONACYT
Ex-Presidenta Sociedad Latinoamericana de Asma , Alergia e Inmunología Clínica (SLAAI) 2010-2012
Ex Presidenta del Colegio Mexicano de alergia e Inmunología Clínica (CMICA) 2005-2007
Presidente de UNASMA (International Asthma Fundation) 2007-2011
WAO Member at Large 2010-2014
Miembro de CAICNL, CMICA,COMPEDIA, SLAAI, AAAAI, ACAAI, WAO, EAACI.
Facultad de Medicina, U.A.N.L 1977- 1983. Monterrey, N.L. México
Especialidad de Medicina Interna, Hospital Universitario, U.A.N.L. Monterrey, N.L.1986 - 1988,
Fellowship en Alergia Pediátrica e Inmunología Clíínica, U.C.S.D., Universidad de San Diego, California, E.U.A, 1987-1988
Subespecialidad en Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Universitario U.A.N.L. , Monterrey, N. L.1988 - 1990
Doctorado en Medicina, Hospital Universitario U.A.N.L. , Monterrey, N.L.1991 – 1997
Dra. med. Sandra Nora González Díaz
PROFESORESCRAIC
RESIDENTES CRAIC2016
DEFINICIONES
Subunidad de la cromatina que
contiene ADN y complejo de histonas.
Sustancia dentro de un cromosoma que
consiste en ADN y proteínas
CROMOSOMAEstructura altamente organizada, formada por
ADN y proteínas, que contiene la mayor parte
de la información genética de un individuo
CROMATINA
NUCLEOSOMA
HISTONASLas histonas son proteínas básicas, de baja
masa molecular que horman la cromatina
junto con el ADN, los nucleosomas.
Daniel A. Searing, MD J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
EUCROMATINA
HETEROCROMATINA
Forma de la cromatina ligeramente
compactada con una gran cantidad de
genes a la cual se puede acceder
fácilmente y por ende encontrarse en
transcripción activa.
Forma de la cromatina compactada y
condensada fuertemente, siendo
inactiva a la transcripción.
The Stem Cell Research Community, StemBook
Mecanismos epigenómicos
Cromosoma
Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat.
Vol. 97, N.º 2, pp 203-222, 2003
ADN
Nucleosoma
Histona
Cromatina
DEFINICIONES
Cualquier característica observable o rasgo de una
enfermedad, sin ninguna implicación de un
mecanismo.
Un fenotipo clínico sería la presentación de una
enfermedad en un individuo dado.
Un subtipo de una enfermedad definida
por un mecanismo único o distintivo funcional o
fisiopatológicoENDOTIPO
FENOTIPO
J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(2): 76-88
Fenotipos de Asma
Asma
Alérgica
No
Alérgica
Eosinofílica
Neutrofílica
Inicio
Temprano
Inicio
Tardío
Epigenética• Siglo XXI:
– “Estudio de los cambios heredables y reversibles
en la función génica que se producen sin
modificaciones en la secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente expresión
http://epigenome.eu
DEFINICIONES
Es el estudio de los cambios heredables de una
enfermedad que no son causados por los cambios
en la secuencia de nucleótidos del código genético.
www.mdanderson.org
European Clinical Respiratory Journal 2015, 2: 24643
EPIGENÉTICA
EPIGENÉTICA
Los factores epigenéticos se caracterizan por ser
químicamente ESTABLES,
, potencialmente REVERSIBLES y MODULABLES o
INDUCIBLES por factores AMBIENTALES
.
Allergol Immunopathol (Madr). 2007 Nov-Dec;35(6):254-8
Epigenética• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes
European Clinical Respiratory Journal 2015, 2: 24643
Los mecanismos epigenéticos pudieran explicar la
adaptación genómica a diversas influencias ambientales
Estos cambios pueden alterar la expresividad de los
genes, lo que lleva a su vez a las diferencias en la
expresión de la enfermedad entre los individuos
MECANISMOS
EPIGENÉTICOS
METILACION del ADN
Modificación POST-TRASNCRIPCIONAL
de histonas
Modificación de ARN no codificantes
METILACIÓN DEL ADN
MODIFICACIÓN DE HISTONAS
RNAs NO CODIFICANTES
EXPRESIÓN DEL GEN
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
DINUCLÉOTIDOS METILADOS
SITIOS REPRESIVOSDE LA HISTONA
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
EPIGENÉTICA EN CÉLULAS INMUNES
DESMETILACIÓN PROGRESIVA
DEL PROMOTOR IFNGDESMETILACIÓN PROGRESIVA
DEL PROMOTOR DE IL-4 E IL-13
“GENE SILENCING”
REGULACIÓN EPIGENÉTICA QUE
PREVIENE LA EXPRESIÓN DE GENES
“GENE ACTIVATION”
REGULACIÓN EPIGENÉTICA QUE
FAVORECE LA EXPRESIÓN DE GENES
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
SILENCIACIÓN
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
ACTIVACIÓN
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
ALÉRGENOS (OVOALBÚMINA) Deacetilación de histonas
Acetilación de histonas
MICROBIOS Metilación de ADN
HUMO DE TABACOMetilación de ADN
Deacetilación de histonas
Acetilación de histonas
HIDROCARBUROS Metilación de ADN
Deacetilación de histonas
ACIDO FÓLICO Metilación de ADN
Acetilación de histonas
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
ACEITE DE PESCADO Deacetilación de histonas
OBESIDAD Metilación de ADN
ESTRÉS Metilación de ADN
MICROBIOMA
Riiser Allergy Asthma Clin Immunol (2015) 11:35
MICROBIOMA
Pediatr Res. 2015 Jan;77(1-2):214-9.
PARTO vs CESÁREA
LACTANCIA MATERNA
ALIMENTACIÓN COMPLEMENTARIA
EXPOSICIONES AMBIENTALES
Fibra + m-biota g SCFA
SCFA g GPR g IL-18
SCFA g GPR g h DCreg
SCFA g GPR g h Treg
m-biota g ILC3 g IL-22
IL-22 g h barrera moco
IL-22 g h AMP (REG3b)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97
Sensibilización:
• Antibióticos g i m-biota
• Dieta g i hg m-biota
• i SCFA, i IL-18, i IL-22
• h paso de Ag
– Alimentos
– Bacterias
• DC g h Th2
Inflamación
Dieta:
Fibra•
Grasas•
Microbiota :
Metabolitos•
S. Inmune:
Maduración•
Tolerancia•
Feto – Lactante:
Prenatal • (placenta)
Postnatal • (lactancia)
Immunity 2014;40:833-42
CONTROL EPIGENÉTICO EN EL DESARROLLO FETAL
LA METILACIÓN DE DNA ES
CONSIDERADA COMO EL PRINCIPAL
MECANISMO EPIGENÉTICO QUE
CONTROLA LA EXPRESIÓN DE Th1
LA PRODUCCIÓN DE INFG POR
CÉLULAS T CD4+NEONATALES ES
BAJA COMPARADA CON LOS ADULTOS Y ES
ASOCIADA A LA HIPERMETILACIÓN DEL
PROMOTOR DE INF gamma
LA METILACIÓN DE ADN EN GENES DE
CITOCINAS DE Th1
PROMUEVE EL DESARROLLO DE
CÉLULS Th2
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24.
DietaFibra• + microbiota
Ác• . Grasos de cadena
corta (SCFA):
Acetato, Butirato, –
Propionato
Activación •
receptores
C. Dendríticas •
(tolerancia) DC reg
IL-10
Diseño de estudios de asociación con genes candidatos
Control Caso Asma
Alelo 1 Alelo 2
Alelo 2 se asocia
con el fenotipo
Tabla de
contingencia
Marcador
Alelo 1
Alelo 2
Hekking PPW, Bel E. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671-80
Fenotipos y Endotiposen Asma.
Revista Alergia Mexico 2014;61:99-109.
EPIGENÉTICA DEL ASMA
Desmetilación de las secuencias que
unen el factor de transcripción GATA
en el promotor del gen de la IL-4
El aumento en la acetilación
de las histonas H3-K9 y H3-K4
Promueve la producción
de linfocitos Th2
Incremento en la acetilación de las histonas
que se encuentran en los genes que
codifican para IL-5 e IL-13
Aumento de producción de IL-4
Aumento de producción de
IL-5 e IL-13
EPIGENÉTICA Y ASMA
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
El asma, como los mecanismos epigéneticos
es heredable en un 36-79%
Polimorfismo de más de 100 genes
EPIGENÉTICA Y ASMA
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
El asma, como los mecanismos epigéneticos es
afectada por exposiciones in útero
HUMO DEL CIGARRO
ALIMENTACIÓN
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
EPIGENÉTICA Y ASMA
J Allergy Clin Immunol 2012;130:1243-55.
INFLUENCIA DE
FACTORES AMBIENTALES
EXPOSICIONES
OCUPACIONALES
CONTAMINACIÓN
INTRAMUROS
CONTAMINACIÓN
EXTRAMUROS
INFECCIONES
VIRALES
FACTORES AMBIENTALES
LOS CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN RESPUESTA A DESAFÍOS DEL
MEDIO AMBIENTE TIENDEN A SER REVERSIBLES
LOS FACTORES AMBIENTALES AGUDOS
ESTÁN DIRECTAMENTE ASOCIADOS CON FENOTIPOS DE
ENFERMEDADES DEPENDIENTE DE LA EPIGENÉTICA
LA DISCORDANCIA FENOTÍPICA ENTRE
GEMELOS MONOCIGÓTICOS ES DEBIDO A FACTORES
EPIGENÉTICOS QUE CAMBIAN DURANTE LA VIDA
Pediatr Res 61: 38R–42R, 2007
EPIGENÉTICA Y ASMA
HIPÓTESIS DE LA
HIGIENE
Revista Alergia Mexico 2014;61:99-109.
ÁCAROS
CUCARACHAS
MASCOTAS
ROEDORES
EPIGENÉTICA Y ASMA
MEDICAMENTOS
Lancet 2000;355:1648-1649
Clin Exp Allergy 2009;39:246-253
PARACETAMOL
ANTIÁCIDOS
EPIGENÉTICA Y ASMA
HUMO DEL TABACO
RUPTURA DE LA HEMOSTASIA DE HISTONAS ACETILTRANSFERASAS - HISTONAS
DESACETILASAS DE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS DEL TRACTO RESPIRATORIO
Mangusson et al., reportaron que la exposición prenatal al humo de tabaco se asoció
con sibilancias en pacientes de 14-18 años. (OR de 1.2 , IC de 95 % de 1.1-1.5).
Revista Alergia Mexico 2014;61:99-109.
Clin Exp Allergy 2005; 35:1550–1556
CIUDAD DE MEXICO 2016
REPERCUSIONES CLÍNICAS EN NUESTROS PACIENTES
MONTERREY 2016
EDUCACIÓN AMBIENTAL
GUADALAJARA2016
Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 238–248
• Metilación de FoxP3
• Inhibe expresión FoxP3
• Menor función Treg
• Mayor inflamación
EPIGENÉTICA Y ASMA
J Enviroment Protect 2013;4:114-122
CAMBIOS
EPIGENÉTICOS
PULMONARES
CONTAMINACIÓN
AMBIENTAL
ESTRÉS
OXIDATIVO
EPIGENÉTICA Y ASMA
OZONO
CONTAMINACIÓN
AMBIENTAL
HIDROCARBONOS POLICÍCLICOS AROMÁTICOS
SO2, NO2, NO, CO2
Perera, et al.
La exposición materna ha sido asociada con aumento
de la metilación del ADN del gen relacionado con asma
(ACSL3) incrementando la prevalencia del asma de la
infancia.
MATERIAL PARTICULADO
J Allergy Clin Immunol 2010;126:845-52
PLoS One. 2009;4(2):e4488
Nadeau, et al.
La exposición a la contaminación ambiental ha sido
vinculada con un aumento en la metilación del locus
FOXP3 de células Treg y su déficit funcional contribuye
a la patogénesis del asma.
EPIGENÉTICA Y ASMA
CONTAMINACIÓN
AMBIENTAL
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN DE IgE
AUMENTO DE LAS CITOCINAS IL-13, IL-4, IL-5, IL-8y QUIMIOCINAS CCL11, CCL20 Y CCL17
AUMENTO DE LA ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE RADICALES LIBRES
MANTENIMIENTO DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA PULMONAR POSNATAL
OZONO
HIDROCARBONOS POLICÍCLICOS AROMÁTICOS
SO2, NO2, NO, CO2
MATERIAL PARTICULADO
exact mechanism of epigenetic modifications and their role in disease development. Other questions relating to the regulation of gene-specific epigenetic modifications and control of the events through the underlying enzymatic machinery are still open. Reversibility and stability of these effects also require further attention together with the question about the inheritance of different epigenetic marks.
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
J Allergy Clin Immunol 2010;126:453-65
Vida epigenéticaPre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven
Adulto maduro
Adulto mayor
Marcadores epigenéticos
en futuros padres
Desarrollo celular con instructivo epigenético
Epigenoma es flexible a cambios ambientales
y nutricionales
Medio ambiente y nutrición: herencia en generaciones futuras
+ / - de genes modifica riesgo heredado de
enfermedades y la calidad de vida
Dieta materna apoya cambios epigenéticos
Efecto transgeneracional• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a los
óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
Generación F– 0
Generación F– 1
Generación F– 2
Madre
Hija
Futura Hija
Efecto TransgeneracionalEstímulo / Efecto: Abuela • g Madre g Hija(o)
• Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud
Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia
• Comer lo más sanamente posible
• Mayor cantidad de fibra y comida fresca
• Cambio en estilo de vida (más Natural)
J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010
Ag en dieta y ½
ambiente
Procesamiento de Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:Antígenos•
IgA•
F. de tolerancia•
F. crecimiento GI•
F. para • microbiota
Ag pasan por barrera intestinal
ToleranciaJulia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
CONCLUSIONES
LAS MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS JUEGAN UN PAPEL CLAVE LAS
FUNCIONES CELULARES TALES COMO LA REGULACIÓN DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA, REPARACIÓN DEL ADN Y LA PROLIFERACIÓN
Y DIFERENCIACION CELULAR
ALGUNAS DE ESTAS MODIFICACIONES PUDIERAN
SER POTENCIALMENTE REVERSIBLES
DEBEN SER CONSIDERADAS COMO OBJETIVO DE ESTUDIO DE NUEVOS
MEDICAMENTOS Y TRATAMIENTOS PARA LAS ENFERMEDADES
ALÉRGICAS
Dra. med. Sandra Nora González Díaz