alergoforum tratamiento global de la enfermedad alérgica ... · efectos antiinflamatorios del...

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DEL DEL

MONTELUKASTMONTELUKASTAntonio Luis Valero Santiago

Unidad de AlergiaServicio de Neumología y Alergia Respiratoria

Hospital Clinic. Barcelona (España)

ALERGOFORUMALERGOFORUM

Tratamiento global de la enfermedad alTratamiento global de la enfermedad aléérgica rgica respiratoriarespiratoria

Mayo 2004

Efectos antiinflamatorios del montelukastEfectos antiinflamatorios del montelukast

•• LeucotrienosLeucotrienos

•• Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos

•• Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast





Leucotrienos: antecedentesLeucotrienos: antecedentes

•• IIIIIIªª ddéécada siglo XX cada siglo XX ““ sustancia de reaccisustancia de reaccióón lentan lenta””

•• Walter Walter BrocklehurstBrocklehurst (1960) (1960) ““sustancia de reaccisustancia de reaccióón lenta de la n lenta de la

anafilaxiaanafilaxia”” (SRA)(SRA)

•• BengtBengt SamuelsonSamuelson. . Metabolismo del AA (vMetabolismo del AA (víía a lipooxigenasalipooxigenasa))

•• SRA = Cisteinil leucotrienosSRA = Cisteinil leucotrienos

Leucocitos (Leucocitos (leucoleuco))

En estructura quEn estructura quíímica tres dobles enlaces en serie (mica tres dobles enlaces en serie (trienostrienos))

prostaglandinas

ciclooxigenasa

leucotrienos

lipoxigenasa

fosfolipasa A2

ácido araquidónicoácido araquidónico

fosfolípidos de membranafosfolípidos de membrana

SSííntesisntesis de leucotrienosde leucotrienos

•• Se inicia tras activaciSe inicia tras activacióón celularn celular ““mediadores sintetizados de novomediadores sintetizados de novo””..

•• VVíía de 5a de 5--lipooxigenasalipooxigenasa (eosin(eosinóófilos, mastocitos, basfilos, mastocitos, basóófilos, monocitos, filos, monocitos,

neutrneutróófilos).filos).

Leucotrienos: sLeucotrienos: sííntesisntesis

LinfocitoLinfocitoTHTH22

ILIL--44ILIL--1313

IgIg EE

ILIL--55GMGM--CSFCSF

Sensibilizaciónproducción de IgE

SensibilizaciSensibilizacióónnproducciproduccióón de IgEn de IgE

Linfocito BLinfocito B

CCéélula lula APCAPC

AlergenoAlergeno

MastocitoMastocito

Histamina, PAFHistamina, PAFCitocinas, triptasaCitocinas, triptasa

PGsPGs, , LTsLTs

Reacción alérgicainmediata

ReacciReaccióón aln aléérgicargicainmediatainmediata

Reacción alérgicatardía

ReacciReaccióón aln aléérgicargicatardtardííaa

EosinEosinóófilofilo

ProteProteíínas citotnas citotóóxicasxicasenzimas, enzimas, LTsLTs

ILIL--55GMGM--CSFCSF

Reacción Alérgica

ReacciReaccióón n AlAléérgicargica

FunciFuncióónn de de loslos leucotrienos en leucotrienos en laslas fasesfasesprecozprecoz y y tardtardííaa de la de la respuestarespuesta alaléérgicargica

Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (6 pt 2): S599–S604Rachelevsky G. J Pediatr 1997; 131: 348–355Holgate S. S Dahlen, eds. Oxford, England: Blackwell Science, 1997Creticos PS y cols. N Engl J Med 1984; 31: 1626–1630.

Puntuaciónde los

síntomas nasales

EstornudosPrurito nasal Congestión

Rinorrea

Provocación con antígeno

1 3–4 8–12

Tiempo desde la provocación (horas)

Fase precozHistamina, leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,heparina, proteasas, PAF

Fase tardíaLeucotrienos,citocinas (predominante)

24

Cisteinil leucotrienos

Efectos cisteinil leucotrienos en el asma

Hay DWP y cols. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

Músculo liso de la vía aéreaCélulas inflamatorias(p. ej., mastocitos,

eosinófilos)

Epitelio de lavía aérea

Nervios sensitivos(fibras C)

Cisteinil leucotrienosEdema

Vasosanguíneo

Mayor secreciónde moco

Menor transporte de moco

Flujo de eosinófiloshacia el interior

lesión de la célula epitelialLiberación de proteínas catiónicas,

ContracciónY proliferación (?)

Ref 18p 308A

Cisteinil leucotrienos(C4, D4, E4)

Contracción del músculo liso bronquial

Contracción del músculo liso vascular

Aumento de la secreción mucosa

Prolongación de la vida de loseosinófilos

Disminución de la apoptosis de loseosinófilos

Quimiotaxis*

Modulación de cambios estructurales (?)

Leucotrieno B4

Quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos

Activación de los neutrófilos

Aumento de la adhesión y migracióncelulares a través del endotelio

(*) El efecto quimiotáctico de los cisteinil leucotrienos es muy discutido. Se cree que puede ocurrir secundariamente a través de la activación de la IL-5

Efectos de los leucotrienos

(?) Leucotrienos ejercen algún papel en la modulación de cambios estructurales.

Study of the use of induced sputum to assess airway eicosanoid production in 10 healthy and 26 asthmatic adults (mean age 40 to 57 years in each treatment group)*p<0.02 vs. normal individuals; **p<0.05 vs. normal individuals

14

12

10

8

6

4

2

0

Leucotrienos en esputoinducido(ng/ml)

Controls(n=10)

6.4

All patients with asthma

(n=26)

9.4*

Patients with persistent

asthma(n=10)

11.4**

Patients with acute attacks

(n=12)

13*

Leucotrienos en el Leucotrienos en el esputoesputo inducidoinducido de de pacientespacientesasmasmááticosticos

Pavord ID et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1905–1909.

0

5

10

15

20

25

30

Placebo Budesonida800 µg/12 h (7 dias)

Prednisolona30 mg/día (3 días)

LTE 4

ng/m

mol

LTE4 urinario post-esteroides

Manso G et al. Eur Respir J 1992; 5: 712 - 6

bloquean losmediadoressensibles aesteroides

bloquea losefectos de los LTC

Esteroides inhaladosMontelukast

Peters-Golden M, Sampson AP. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1 suppl): S37-S42Bisgaard H. Allergy 2001; 56 (supl. 66): 7-11.

Mediadoressensibles a esteroides

tienen un papel clave en la inflamación

asmática

LTCtienen un papelclave en la inflamaciónasmática

Los esteroides NO inhiben la formación de LTC en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos

Doble vía





Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos

•• Identificados 4 cuatro tipos de receptores pertenecientes a la Identificados 4 cuatro tipos de receptores pertenecientes a la superfamilia de: superfamilia de: ““Receptores Receptores heptahheptahéélicoslicos asociados a proteasociados a proteíína Gna G””

•• LTB4 LTB4 ““Receptores Receptores quimioquimio--atrayentesatrayentes””

(RLB(RLB11 –– RLBRLB22))

•• Cisteinil leucotrienos Cisteinil leucotrienos ““Receptores nucleReceptores nucleóótidostidos””

(cys(cysLTLT1 1 –– cyscysLTLT22))

cyscysLTLT11 ccéélulas musculares lisas vlulas musculares lisas víía respiratoria,a respiratoria,

linfocitos b, monocitos/macrlinfocitos b, monocitos/macróófagos, mastocitos.fagos, mastocitos.

afinidad LTD4 > LTC4 > LTE4afinidad LTD4 > LTC4 > LTE4

cyscysLTLT22 todos cisteinil leucotrienos misma afinidadtodos cisteinil leucotrienos misma afinidad

no antagonistas que puedan bloquearlono antagonistas que puedan bloquearlo





Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast

•• Estudios Estudios ““in vitroin vitro””

•• Estudios en animalesEstudios en animales

•• Estudios in vivo en humanosEstudios in vivo en humanos

Estudios Estudios ““in vitroin vitro””

Actividad proliferativa de Actividad proliferativa de Linfocitos Th2 (MTL Linfocitos Th2 (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ proliferaciproliferacióón celular Linfocitos Th2 ; n celular Linfocitos Th2 ; ↑↑ apoptosisapoptosis•• ↑↑ INF INF γγ

SpinozziSpinozzi F et al. F et al. ClinClin Exp Allergy 2004Exp Allergy 2004

Cultivo Cultivo eosinofiloseosinofilos con sobrenadante del cultivocon sobrenadante del cultivomononucleares mononucleares depacientesdepacientes atopicosatopicos (MTL (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ supervivencia eosinsupervivencia eosinóófilosfilos•• ↓↓ GMGM--CSF; CSF; = IL= IL--44

BeclerBecler K et al. K et al. AllergyAllergy 2002; 57: 10212002; 57: 1021--8.8.

Cultivo mononucleares en pacientes asmCultivo mononucleares en pacientes asmááticos con polenticos con poleno o áácaros caros (MTL (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ producciproduccióón cisteinil leucotrienosn cisteinil leucotrienos•• ↓↓ expresiexpresióón n mRNAmRNA de ILde IL--55

FrieriFrieri M et al. M et al. AllergyAllergy AsthmaAsthma ProcProc 2003; 24: 3592003; 24: 359--66.66.

Estudios en modelos animalesEstudios en modelos animales

InducciInduccióón asma aln asma aléérgica en ratones rgica en ratones (MTL (MTL vsvs PRL PRL vsvs PL)PL)ProvocaciProvocacióón bronquial con ovoalbn bronquial con ovoalbúúmina (LBA 72 h)mina (LBA 72 h)•• ↓↓ factor de crecimiento vascular (FCVE) factor de crecimiento vascular (FCVE) •• ↓↓ las clas céélulas reactivas a FCVE (Inmunohistoqululas reactivas a FCVE (Inmunohistoquíímica)mica)•• ↓↓ extravasaciextravasacióón de plasman de plasma•• ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, eosin5, eosinóófilos y ECPfilos y ECP

Lee KS et al. J Allergy Lee KS et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2004; 114: 10932004; 114: 1093--9.9.

ProvocacionesProvocaciones bronquialesbronquiales a a ovoalbuminaovoalbumina: : LBA, biopsia LBA, biopsia (MTL (MTL vsvs PL) PL)

•• ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, eosin5, eosinóófilos en LBAfilos en LBA•• ↓↓ VCAMVCAM--1 (Inmunohistoqu1 (Inmunohistoquíímica)mica)

Wu AY et al. Wu AY et al. ClinClin Exp Allergy 2003; 33; 359Exp Allergy 2003; 33; 359--66. 66.

Estudios en modelos animalesEstudios en modelos animales

ProvocaciProvocacióón intratraqueal en ratas ratones: n intratraqueal en ratas ratones: LBA, LBA, biopsia (MTL) biopsia (MTL)

•• ↓↓ endotelinaendotelina--11•• ↓↓ eosineosinóófilos y recuento celularfilos y recuento celular•• ↓↓ inflamaciinflamacióón tisularn tisular

Finsnes F et al. Finsnes F et al. RespirRespir Med 2002; 96: 901Med 2002; 96: 901--6. 6.

ProvocacionesProvocaciones bronquialesbronquiales repetidasrepetidas durantedurante8 8 semanassemanas•• ↓↓ cambios estructurales en bronquios con cambios estructurales en bronquios con

antileucotrienos (antileucotrienos (““remodeladoremodelado””) )

Henderson W et al. Am J Henderson W et al. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2002; 165: 108Care Med 2002; 165: 108--16.16.PetersPeters--Golden M. Golden M. ClinClin Exp Allergy 2003; 33: 721Exp Allergy 2003; 33: 721--24.24.

Estudios in vivo en humanosEstudios in vivo en humanos

•• Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en

sangre perifsangre perifééricarica

•• Efecto sobre mediadores en Efecto sobre mediadores en orinaorina

•• Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de las lulas de las

vvíías respiratoriasas respiratorias

Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en sangre perifsangre perifééricarica

NiNiñños con asma moderada, a doble ciego yos con asma moderada, a doble ciego ycontrolado con placebo, 4 semanas de tratamientocontrolado con placebo, 4 semanas de tratamiento

•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECPfilos y ECP

•• ↑↑ ILIL--1010NiNiñños con asma leveos con asma leve--moderada, a doble ciego ymoderada, a doble ciego ycontrolado con placebo, 6 semanas de tratamientocontrolado con placebo, 6 semanas de tratamiento

•• ↓↓ eosineosinóófilos, ILfilos, IL--4, ICAM4, ICAM--1; = IL1; = IL--22

StelmachStelmach II et al. et al. ClinClin Exp Allergy 2002; 32: 264Exp Allergy 2002; 32: 264--9.9.StelmachStelmach II et al. et al. J Allergy J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2002; 109: 2572002; 109: 257--6363

Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en sangre perifsangre perifééricarica

Sujetos con rinitis alSujetos con rinitis aléérgica estacional tras largica estacional tras laadministraciadministracióón de MTLn de MTL

•• ↓↓ eosineosinóófilos en sangre periffilos en sangre perifééricarica

Philip G et al. Allergy 2001; 56 (Philip G et al. Allergy 2001; 56 (supplsuppl 68): 8068): 80--1.1.

ProvocaciProvocacióón nasal a Ln nasal a L--ASA en intolerantes aASA en intolerantes aAINEsAINEs previa administraciprevia administracióón de MTL durante 4n de MTL durante 4semanassemanas•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECP en sangre periffilos y ECP en sangre perifééricarica

MicheletoMicheleto C et al. C et al. AllergyAllergy 2004; 59: 2892004; 59: 289--9494

Baseline eosinophil counts: 0.20 × 103 cells/µl for each treatment arm.

Philip G et al. Allergy 2001; 56 (Philip G et al. Allergy 2001; 56 (supplsuppl 68): 8068): 80--1.1..

0.010.01

0–0.005

–0.015

–0.025

–0.035

Least squares

mean change from baseline

(103/µl)

–0.03

no change

Reducción de eosinofilos en sangreen rinitis alérgica estacional

Placebo(n=352)

Montelukast10 mg

(n=348)

Loratadine10 mg

(n=602)

p≤0.001

Efecto sobre mediadores en orinaEfecto sobre mediadores en orina

Respuesta broncoconstrictora al ejercicio en sujetos Respuesta broncoconstrictora al ejercicio en sujetos asmasmááticos tras la administraciticos tras la administracióón de MTL n de MTL vsvs PLPL•• LTELTE44 en orina aumenten orina aumentóó en el grupo PL no en MTLen el grupo PL no en MTL

Reiss TF et al. Reiss TF et al. ThoraxThorax 1997; 52: 10301997; 52: 1030--5. 5.

Diversos factores actDiversos factores actúúan sobre los niveles de losan sobre los niveles de losLTELTE44 en orinaen orina

Sampson A et al. J Allergy Sampson A et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2003; 111: S492003; 111: S49--61.61.

Respuesta del LTE4 urinario a diferentes estímulos

Estímulos que lo aumentan

Estímulos que losreducen

Estímulos sin efecto

Alergenos ISLT Metacolina

Ejercicio/aire frío Aceite de pescado Histamina

AINEs Vitamina E ARLT

GM-CSF↓ de glutation S-

transferasa

Adenosina

PAF Beta-2 agonistas

SO4 Corticoides

Tabaquismo Cromonas

ISTL: inhibidores de la síntesis de leucotrienos; ARLT: antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de lulas de las vlas víías respiratoriasas respiratorias

¡¡¡¡ Importancia de la valoraciImportancia de la valoracióón de los mediadores n de los mediadores de la inflamacide la inflamacióón en la vn en la víía respiratoria a respiratoria ¡¡¡¡

DisminuciDisminucióón de eosinn de eosinóófilos del 19% en sangre filos del 19% en sangre perifperiféérica y del 40rica y del 40--75% cuando se media en 75% cuando se media en biopsias bronquiales, lavado broncoalveolar y biopsias bronquiales, lavado broncoalveolar y esputo inducidoesputo inducido.

Sampson A, Pizzichini E, Bisgaard H. Effects of cysteinyl leukotrienesand leukotriene receptor antagonists on markers of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S49-61.

Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de lulas de las vlas víías respiratoriasas respiratorias

•• Biopsia bronquialBiopsia bronquial

•• Esputo inducidoEsputo inducido

•• Oxido nOxido níítrico exhalado trico exhalado

•• Lavados nasalesLavados nasales

Biopsia bronquialBiopsia bronquial

Evaluar la eficacia antiinflamatoria en 36 pacientesEvaluar la eficacia antiinflamatoria en 36 pacientes

atatóópicos asmpicos asmááticos del MTL y fluticasona (FT)ticos del MTL y fluticasona (FT)

mediante biopsia bronquial mediante biopsia bronquial

(basal y 8 semanas post(basal y 8 semanas post--tratamiento)tratamiento)

•• ↓↓ ccéélulas T activadas (CD25) (MTLlulas T activadas (CD25) (MTL--FT)FT)

•• ↓↓ eosineosinóófilos (PBM) filos (PBM) (MTL(MTL--FT)FT)

•• ↓↓ mastocitos (mastocitos (TripsasaTripsasa) y ECP (FT)) y ECP (FT)

OverbeekOverbeek SESE et al. et al. ClinClin Exp Allergy 2004; 34: 1388Exp Allergy 2004; 34: 1388--94.94.

Esputo inducidoEsputo inducido

Estudio en pacientes con asma MTL Estudio en pacientes con asma MTL vsvs PLPL

•• ↓↓ % de eosin% de eosinóófilos en esputo inducidofilos en esputo inducidoPizzichiniPizzichini E et al. E et al. EurEur RespirRespir J 1999; 14: 1J 1999; 14: 1--22. 22.

MinoguchiMinoguchi K et al. Chest 2002; 121: 732K et al. Chest 2002; 121: 732--8. 8.

Eficacia de MTL tras provocaciEficacia de MTL tras provocacióón bronquial con alergenon bronquial con alergeno

•• No diferencias significativas con PL en eosinNo diferencias significativas con PL en eosinóófilos y filos y

ECPECP

DiamantDiamant Z et al. Z et al. ClinClin Exp Allergy 1999; 29: 42Exp Allergy 1999; 29: 42--51.51.

ÓÓxido nxido níítrico exhaladotrico exhaladoEstudios del NOe en niEstudios del NOe en niñños y adultos asmos y adultos asmááticosticos

tras la administracitras la administracióón de MTLn de MTL

SandriniSandrini A et al. Chest 2003; 124: 1334A et al. Chest 2003; 124: 1334--4040

BisgarrdBisgarrd H et a. Am J H et a. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 1999; 160:1227Care Med 1999; 160:1227--3131

Efecto Efecto Lavados nasalesLavados nasalesEstudio cruzado a doble ciego en niEstudio cruzado a doble ciego en niñños conos conasma persistente (MTL asma persistente (MTL vsvs Cromoglicato)Cromoglicato)

•• ↓↓ Leucotrienos (LTCLeucotrienos (LTC44))

•• ↓↓ ECP (ECP (nsns))

VolovitzVolovitz B et al. J Allergy B et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 1999; 104: 11621999; 104: 1162--7.7.

Estudio a doble ciego en 60 sujetos con rinitisEstudio a doble ciego en 60 sujetos con rinitisalaléérgica (PL rgica (PL vsvs MTL MTL vsvs CetCet vsvs MTL+CET)MTL+CET)

•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECPfilos y ECP

Kurowski M et al. Allergy 2004; 59: 280-88

Efecto antiinflamatorio de la Efecto antiinflamatorio de la combinacicombinacióón de GCS y MTLn de GCS y MTL

Estudio en niEstudio en niñños asmos asmááticos que recibticos que recibíían BD (200 an BD (200 µµg),g),se administra PL o MTL.se administra PL o MTL.

•• MTL MTL ↓↓ eosineosinóófilos en sangre 15%filos en sangre 15%•• PL PL ↑↑ eosineosinóófilos en sangre 7%filos en sangre 7%

Simons FER et al.Simons FER et al. J J PediatrPediatr 2001; 138: 6942001; 138: 694--8.8.

La adiciLa adicióón de MTL en pacientes que recibn de MTL en pacientes que recibíían 800 an 800 µµgg dedeBD sin control de la enfermedad tenia el mismo efectoBD sin control de la enfermedad tenia el mismo efectosobre la sobre la eosineosinóófiliafilia que doblar la dosis de BDque doblar la dosis de BD

Price DB et al. Price DB et al. ThoraxThorax 2003; 58: 2112003; 58: 211--6. 6. ..

ConclusionesConclusiones

•• Los leucotrienos se liberan de novo tras la Los leucotrienos se liberan de novo tras la activaciactivacióón celular principalmente en mastocitos y n celular principalmente en mastocitos y eosineosinóófilos.filos.

•• Se producen en el citoplasma y se liberan al Se producen en el citoplasma y se liberan al espacio extracelularespacio extracelular

•• ActActúúan a travan a travéés de su fijacis de su fijacióón en los receptores de n en los receptores de leucotrienos cysLTleucotrienos cysLT11 en cen céélulas musculares lisas, lulas musculares lisas, linfocitos B, macrlinfocitos B, macróófagos/monocitos y mastocitos.fagos/monocitos y mastocitos.


•• EstEstáán elevados en los procesos inflamatorios de la vn elevados en los procesos inflamatorios de la víía a respiratoria sean o no alrespiratoria sean o no aléérgicos.rgicos.

•• Intervienen en la reacciIntervienen en la reaccióón inmediata y retardada de la n inmediata y retardada de la reaccireaccióón aln aléérgica.rgica.

•• Producen en la vProducen en la víía respiratoria contraccia respiratoria contraccióón del mn del múúsculo sculo liso bronquial y vascular, aumento de la secreciliso bronquial y vascular, aumento de la secrecióón n mucosa, prolongacimucosa, prolongacióón de la vida de los eosinn de la vida de los eosinóófilos y en filos y en la quimiotaxis. la quimiotaxis.

•• Pudieran tener algPudieran tener algúún papel en el desarrollo de cambios n papel en el desarrollo de cambios estructurales.estructurales.


•• MolMolééculas de adhesiculas de adhesióón:n: ↓↓ ICAMICAM--1, 1, VCAMVCAM--1.1.

•• Citocinas:Citocinas: ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, GM5, GM--CSFCSF. .

↑↑ ILIL--10, 10, INFINFγγ

•• EndotelinaEndotelina--11

•• ↓↓ Factor de crecimiento vascular (VEGF)Factor de crecimiento vascular (VEGF)

El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:


•• ↓↓ ÓÓxido nxido níítrico trico

•• ↓↓ LeucotrienosLeucotrienos

•• ↓↓ activaciactivacióón y nn y núúmero de linfocitos T mero de linfocitos T

•• ↓↓ activaciactivacióón y nn y núúmero de eosinmero de eosinóófilosfilos

El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:

alergoforum tratamiento global de la enfermedad alérgica ... · efectos antiinflamatorios del...

Documents