EPIDEMIOLOGIA GENETICA

CARLOS TORRES MD MCS

Concepto de epidemiologa

Palabra con raz Griega

Epi sobre relativo a

Demos poblaciones gente

Logos ciencia, tratado

MacMahon (1976) estudio de la distribucin de la enfermedad y de los determinantes de su

prevalencia en el ser humano

Concepto de epidemiologa

Lilienfeld (1976) estudio de la distribucin de una enfermedad o de una condicin fisiolgica en

poblaciones humanas o de los factores que influyen en

esta distribucin

Kleinbaum (1982) estudio de la enfermedad y la salud en poblaciones humanas

Last (1983) estudio de la distribucin y determinantes de la salud en poblaciones especficas y la aplicacin

de este estudio en el control de problemas de salud

Concepto de epidemiologa

estudio de la distribucin y determinantes de la salud en poblaciones especficas y la

aplicacin de este estudio en el control de

problemas de salud

Aportaciones de la epidemiologa

Se centra en el estudio de grupos humanos

(poblaciones, comunidades) en su entorno

natural

Enfoque

epidemiolgico

Mtodo

epidemiolgico

Pone nfasis en las observaciones no

experimentales

Usa tcnicas cuantitativas

Tiene criterios y principios propios

4. Aplicaciones de la epidemiologa

1. Establecer la magnitud y distribucin de la salud-enfermedad

2. Identificar los determinantes de la salud-enfermedad

3. Completar cuadros clnicos

4. Identificar nuevas enfermedades

5. Valorar pruebas diagnsticas

6. Describir la historia natural y determinantes del curso de la enfermedad

7. Evaluar la eficacia de las intervenciones sanitarias

8. Planificacin sanitaria

9. Ayudar a la enseanza

10. Metodologa de la investigacin

Definicin

Es la predisposicin a sufrir una enfermedad por predisposicin

gentica con contribucin del

medio ambiente

El 12 de febrero de 2001 los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. y la empresa Celera Genomics hacan pblica la secuenciacin completa del genoma humano en colaboracin con centros pblicos y privados del Reino Unido, Alemania, Italia, Japn y Francia.

Con 3 mil millones de pares de nucletidos, los cerca de 38.000 genes humanos de la molcula de ADN van a abrir las puertas de la medicina del siglo xxi: la medicina molecular.

Es que muchas de las enfermedades y alteraciones fisiopatolgicas que afligen al ser humano tienen una base gentica, sean hereditarias o no.

Gentico Ambiental

Distrofia muscular

de Duchenne

Tuberculosis

Hemofilia Ulcera

pptica

Espina bfida

Dengue

Teora del gatillo ambiental

Que las enfermedades son el resultado de

un cambio gentico y de un

desencadenante ambiental

interrelacionados

La gentica clsica o mendeliana indica

que el genotipo dicta el fenotipo.

Sin embargo, cada vez est ms claro que la patognesis de la mayora de las

enfermedades es el resultado de una

interaccin compleja entre el genotipo, el

medio en que vivimos y la naturaleza de

cualquier proceso que inicia el dao

celular, tisular, orgnico o sistmico.

Probar que existe susceptibilidad individual

a padecer enfermedades ha resultado ser

algo muy difcil, y precisa del estudio de

poblaciones homogneas en las que

puede probarse el papel de un

determinado producto gnico.

Este modelo se ha utilizado con cierto xito en el estudio del polimorfismo

gentico y su papel en la susceptibilidad a

presentar una determinada enfermedad o

morir.

GENETICAAMBIENTE

TEORIA DE FREUD

Enfermedades comunes como

enfermedades genticas complejas

1. Heterogeneidad

Mismos genes diferentes fenotipos

Distintos genes un mismo fenotipo

2. Factores Genticos no bien definidos

Mltiples genes

Interacciones gene-gene

Mecanismos postgenmicos

3. Factores ambientales e interaccin gene-ambiente:

Toxicogentica

Ecogentica

Nutrigentica

Farmacogentica

TIPOS DE MECANISMOS DE

SUPCEPTIBILIDAD GENTICA

PUEDE OCURRIR A TRAVES DE

MODELOS DE HERENCIA

Herencia de un gen nico del producto de un gen anormal

Herencia polignica

Herencia multifactorial

Polimorfismo gentico

Rasgos multifactoriales en el

hombre

Normales

Estatura

Peso

Color de

piel

CI`?

Patologas

Enfermedades comunes de la edad adulta:

HTA, Diabetes, Dislipemias,

Arteriosclerosis, Obesidad.

Enfermedades Autoinmunes

Asma

Patologas Psiquitricas

Cncer

Susceptibilidad a infecciones

Malformaciones congnitas simples

Gentica conductual

Tanto influencias genticas como ambientales se evidencian, y se aplican tanto a caractersticas de la personalidad, estilos de interaccin, como a

enfermedades psiquitricas.

Los efectos de los factores genticos son probabilsticos y no deterministas.

Los efectos de los factores genticos y ambientales son interactivos y no simplemente aditivos.

No se puede realizar una categorizacin entre genes buenos y malos, dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser

favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias.

Los factores de riesgo ambientales actuaran en forma diferente para cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma

diferente de reaccionar a las influencias ambientales.

Importancia de analizar los sistemas de clasificacin (diagnstico) usados en psiquiatra, as como minimizar los errores de medida al

determinar fenotipos conductuales.

Tipos de aproximacin gentica a

las enfermedades comunes

Estudios familiares

Estudios de gemelos

Estudios de adopcin

Estudios poblacionales

Estudios de inmigrantes

Asociacin polimorficas

Modelos animales

Enfermedades comunes como enfermedades genticas

1. Agregacin familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlacin

Poco efecto ambiental en familiares no biolgicos (esposos e hijos adoptados)

2. Epidemiologa Gentica

Agrupacin racial o poblacional de los casos

Grupos resistentes residentes en regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporcin de la variacin interindividual atribuible a

diferencias genticas entre los individuos

4. Correlacin entre ciertos loci polimrficos y la enfermedad

5. Formas monognicas de la enfermedad

6. Estudios de seleccin en animales

Estudios familiares

PUEDEN HACERSE APARTIR DE ESTUDIO DE HERDOGRAMA

El riesgo de un pariente en primer grado de consanguinidad de un enfermo que padezca EC est incrementado 15 veces ms que la poblacin general (45).

As mismo se han encontrado algunas asociaciones con los HLA. Se ha descrito una asociacin dbil con el HLA -A2, HLA DR4 Y HLA DR1-DQ5 y una relacin inversa con el HLA-A 11 y HLA-D3. (46).

Un estudio suizo encontr una concordancia del 50% en EC en gemelos dicigotos Vs 6% en CU

En 1988, Sorensen et al publicaron un

artculo que analizaba por primera vez las

influencias genticas sobre la muerte

prematura en 960 familias danesas que

incluan nios que haban sido entregados

en edades muy tempranas a padres

adoptivos no relacionados con ellos.

Estudios de gemelos

GEMELOS CONCORDANTES CUANDO

AMBOS O NINGUNO DE LOS DOS

PRESENTAN LA ENFERMEDAD

DIABETES MIELLITUS TIPO II

GEMELOS SEPARADOS

LA HERENCIA ESTA RELACONA OEL MEDIO AMBIENTE

Estudios de adopcin

VER LA APROXIMIDAD AYUDA A

DISCRIMINAR ENTRE FACTOR

GENETICO Y AMBIENTALES

FRECUENCIA DE ENFERMEDAD ENTRE INDIVIDUOS ADOPTADOS Y

FAMILIA ADOPTIVA

la muerte prematura de un padre biolgico antes de los 50 aos de edad tena un riesgo relativo de muerte en los adoptados de casi 6 veces superior para enfermedades infecciosas y cerca de 5 veces para enfermedades cardiovasculares.

En otras palabras, si un padre biolgico mora de una infeccin antes de los 50 o 70 aos de edad, la mortalidad de los adoptados aumentaba cerca de 6 veces.

Por el contrario, la muerte por cncer estaba influenciada por factores relacionados con el ambiente familiar en el que haban sido educados o adoptados

Estudios Poblacionales Y De

Inmigracin

POBLACIONES COMO SHUAR

COMO SE RELACIONA LAS

PATOLOGIAS EN ORIGEN Y DESTINO

CANCER DE ESTOMAGO JAPONESES

Estudios de ligamiento (linkage) en parejas de hermanos han detectado que 2 variantes gnicas (ALOX5AP y LTA4) implicadas en la sntesis de leucotrienosson factores de susceptibilidad a infarto agudo de miocardio (IAM).

Adems, estudios de asociacin a nivel geonmico han identificado que la citoquina proinflamatoria linfotoxina-alfa (LTA) y su ligando galectina-2 (LGAL2) son genes involucrados en la predisposicin al IAM.

Asociacin polimrficas

Hay factores genticos que podran

explicar la progresin de esteatosis a

cirrosis.

Los polimorfismos en genes que codifican citocinas, leptina, queratinas y protenas

del metabolismo de hierro, pueden

explicar la susceptibilidad a desarrollar

cirrosis.

Se han identificado varios polimorfismos en genes que son responsables de susceptibilidad a enfermedades pulmonares. Entre ellos cabe destacar:

1.Tumor susceptibility gene (TSG): localizado en el cromosoma 11.

2.Cytochrome P450, subfamily I (CYP1A1): localizado en el cromosoma 15; est asociado con susceptibilidad a carcinoma pulmonar de clulas escamosas.

3.Alfa-2-macroglobulina (A2M): Localizado en el cromosoma 12est implicado en la susceptibilidad a padecer enfisema pulmonar.

4.N-acetyltransferase 1(NAT1): localizado en el cromosoma 8, el polimorfismo en la n-acetilacin est asociado con el desarrollo de cncer pulmonar.

5.Fibronectin 1(FN1): asociado a la susceptibilidad a desarrollar alveolitis fibrosante.

Se ha descrito que un polimorfismo en la regin

promotora del gen que codifica el TNF-a es responsable

de una mayor produccin de TNF y una mayor mortalidad

en sujetos con malaria, enfermedad meningoccica y leismaniosis.

Mira et al han

Al igual que se han encontrado factores que predisponen a cncer de mama, las mutaciones heredadas en oncogenes pueden contribuir al desarrollo de cncer pulmonar.

Alteraciones en los genes que codifican enzimas pueden hacer que ciertas sustancias causen dao al ADN y aparezcan mutaciones que resulten en transformaciones neoplsicas.

Recientemente, Hibberd et al han estudiado la asociacin entre las variantes del gen para la lectina (MBL) con la susceptibilidad a desarrollar enfermedad meningoccica.

Aunque mucha gente (1% de la poblacin general) son portadores en la nasofaringe de cepas patgenas de Neisseria meningitidis, se desconoce la razn por la que slo unos pocos llegan a desarrollar una enfermedad casi letal

Varias publicaciones recientes sugieren que determinados factores genticos afectan la susceptibilidad para desarrollar

asma y enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

El asma afecta a ms del 5% de la poblacin espaola.

Es lo que se conoce como una enfermedad compleja hereditaria.

Esto significa que existen un nmero de genes que

contribuyen a que una persona sea susceptible a padecer una enfermedad

en el caso del asma, parece que estn implicados el cromosoma 5, 6, 11, 12 y 14.

susceptibilidad a enfermedades

infecciosas humanas.

Los diferentes componentes genticos juegan un papel importante en la determinacin diferencial de la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas de los humanos, tales como la malaria, la lepra, VIH/SIDA, tuberculosis y enfermedades por micobacterias, entre otras.

La gentica epidemiolgica, incluyendo los estudios de gemelos, proporciona evidencia fuerte de que la variacin gentica en las poblaciones humanas contribuye a la susceptibilidad a dichas enfermedades.

Asesoramiento gentico en MF

Riesgo emprico para familiares de primer grado: raz cuadrada

de la frecuencia en la poblacin general

Riesgo de recurrencia emprico para familiares del mismo grado

de parentesco (es un promedio de la poblacin y no se aplica

necesariamente a cada familia) y decae grandemente para

familiares de segundo y tercer grado

Relacin entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una

expresin fenotpica ms severa estar asociada con una mayor

susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con

paladar hendido bilateral).

Asesoramiento gentico en MF

Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares

en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo

que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo

mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto

precoz).

Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos

elementos que contribuyen a aumentar la carga gnica: la presencia

de ms de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;

respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas

el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguneos.

Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay ms

familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede

suceder en patologas monognicas segn el genotipo de los padres).

Gentica Molecular y Medicina

Una nueva taxonoma de las enfermedades

Diagnsticos moleculares en enfermedades monognicas

Polimorfismos de predisposicin en patologas multifactoriales

Epidemiologa Gentica

Farmacogentica

Terapia Gnica

GRACIAS