enfermedades infecciosas (ii) . infecciones víricas

Medicine. 2014;11(50):2939-45 2939

Viriasis respiratorias. GripeA. Martn Quirsa, A. Robles Marhuendac y J.R. Pao Pardoa,b aUnidad de Microbiologa Clnica y Enfermedades Infecciosas del Servicio de Medicina Interna. bServicio de urgencias. cServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.

ResumenLas viriasis respiratorias son un conjunto de infecciones respiratorias agudas, la mayora benignas, causadas por virus con una importante variabilidad serotpica. La gripe es el cuadro producido por los virus influenza A y B con periodicidad epidmica estacional y, ocasionalmente, influenza A pue-de producir pandemias mundiales. Las complicaciones se limitan casi exclusivamente a las edades extremas de la vida y pacientes con comorbilidades, especialmente respiratorias y cardiovascula-res. El tratamiento antivrico disminuye el tiempo de los sntomas y la vacunacin consigue disminuir de forma eficaz el nmero de infecciones. El virus respiratorio sincitial es el agente causal ms frecuente de la bronquiolitis aguda del lactante. Rinovirus y coronavirus son los asociados con ms frecuencia al resfriado comn. Coronavirus es responsable del sndrome respiratorio agudo grave descrito en China en 2002, mientras que el virus parainfluenza lo es del crup larngeo de los nios.

AbstractRespiratory viriasis. Influenza

Respiratory viriasis are acute infectious diseases with a usually favorable course. Influenza is the disease caused by influenza viruses A and B; it could cause seasonal periodical epidemics and influenza A is implicated in worlwide pandemias. Influenza complications usually are limited to older patients and to those with comorbilities, especially those with chronic respiratory or cardiovascular diseases. Anti-influenza therapy has an effect on the duration of the symptomatic period and vaccination efficiently decreases the incidence of the infection. Respiratory syncytial virus is the more frequent cause of the acute bronchiolitis in breastfeeding patients. Rinovirus and coronavirus are implicated in the common cold. Coronavirus was the etiological agent of the severe acute respiratory syndrome, described in 2002 in China. Parainfluenza virus is the cause of the laryngeal croup in infants.

Palabras Clave:

- Gripe

- Influenza

- SARS

- Viriasis respiratorias

Keywords:

- Influenza

- SARS

- Respiratory viriasis

ACTUALIZACIN

Introduccin

Las viriasis respiratorias constituyen un amplio abanico de procesos infecciosos que abarca todo el rbol respiratorio, desde nasofaringe (rinitis, sinusitis, etc.) hasta los alveolos (neumona). En su mayora, las infecciones respiratorias agu-das son procesos benignos que no condicionan una alta tasa de complicaciones, excepto en pacientes inmunodeprimidos o en las edades extremas de la vida. Sin embargo, debido a su frecuencia, s tienen una repercusin socioeconmica muy

importante (en EE. UU. se estima un total de 21 millones de das de escuela y 20 millones de das de trabajo perdidos anualmente)1.

Una de las caractersticas de los virus respiratorios es su variabilidad serotpica (tabla 1). Este es uno de los motivos por los que la frecuencia de las infecciones respiratorias vri-cas es tan elevada. Por otro lado, alguno de estos agentes, con menor nmero de serotipos (virus respiratorio sincitial -VRS-, virus parainfluenza, metapneumovirus), interaccio-nan con el sistema inmunolgico de tal modo que no se pro-

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

duce una inmunidad adaptativa duradera y completa, y en consecuencia no se previene la reinfeccin. Sin embargo, la inmunidad adquirida durante la infeccin por ellos s dismi-nuye la gravedad de las reinfecciones2.

Epidemiolgicamente, se caracterizan por tener una es-tacionalidad muy marcada, limitada a los meses fros del ao, y una distribucin prcticamente mundial. La diseminacin es horizontal por 3 mecanismos fundamentalmente: a) pe-queas partculas en aerosol (gotas de Pflgge), con capaci-dad de transmitirse a grandes distancias por el aire; b) part-culas mayores en aerosol (gotas de Wells) que recorren distancias mayores y c) contacto directo, a travs de fmites contaminados o contacto persona-persona3.

Gripe

Concepto

La gripe es una infeccin respiratoria vrica causada por el virus influenza altamente contagiosa. En condiciones nor-males, su presentacin clnica es indistinguible de otras in-fecciones respiratorias vricas y suele ser autolimitada. Tanto la gravedad de la infeccin como la mortalidad se relacionan con la afectacin de pacientes inmunodeprimidos, con enfer-medades crnicas subyacentes y ancianos4,5.

Clasificacin etiolgica y estructura

El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomyxo-viridae, que es una familia de virus ARN segmentado de sen-tido negativo con estructura helicoidal rodeada de una mem-brana de fosfolpidos. La segmentacin del ARN permite el desarrollo de nuevas cepas por mutacin y reorganizacin de los segmentos genticos.

Los viriones de la gripe son pleomorfos, esfricos o tubu-lares con un dimetro que oscila entre 80 y 120 nm. Posee en la membrana fosfolipdica externa dos glicoprotenas espicu-ladas: HA (hemaglutinina) y NA (neuraminidasa) que son los determinantes antignicos mayores. Otras dos protenas que forman parte del virus son la M2 (un canal inico transmem-brana) y la protena de la matriz M1, necesaria para el en-samblaje del virus6,7.

El virus influenza se clasifica en 3 tipos distintos: influen-za A, influenza B e influenza C. Adems, las caractersticas epidemiolgicas, huspedes y clnica difieren entre los 3 gru-pos (tabla 2)8.

Desde el punto de vista patognico, la HA es la protena que se une al cido silico de las superficies epiteliales, fun-damentalmente del tracto respiratorio superior; es la respon-sable de que se produzca la respuesta inmunitaria mediante anticuerpos neutralizantes. La NA tiene capacidad enzimti-ca, escindiendo el cido silico de las protenas del virin (evitando as el agrupamiento de estos) y facilitando la libe-racin del virus de las clulas infectadas y la infeccin de clulas adyacentes.

El gnero influenza A est formado por distintos subti-pos, dependiendo de las variaciones de los antgenos princi-pales (H1 a H16 y N1 a N9). Tiene capacidad para producir infeccin en seres humanos y animales (principalmente cer-dos y aves).

Tanto influenza A como influenza B presentan capacidad de deriva (en ingls shift) antignica (cambios menores en sus antgenos H o N, por acumulacin de mutaciones puntua-les), hecho que facilita la aparicin de brotes epidmicos cada 1-3 aos en una poblacin, a pesar de que existan individuos con anticuerpos contra las cepas previas del virus. Adems de esta deriva antignica, el virus influenza A puede producir variaciones antignicas, entendidas como cambios antigni-cos mayores (H y/o N), determinando la aparicin de un nuevo subtipo vrico, para el que no existe inmunidad en la poblacin. Esta capacidad es la que condiciona la aparicin de pandemias mundiales9. Las nuevas cepas de virus pand-

TABLA 1Caractersticas de los principales virus respiratorios

Tipo cido Tipos, subtipos, Virus Familia nucleico Envoltura grupos, serotipos Infeccin tpica

Adenovirus Adenoviridae ADN No Grupos A-G Faringoamigdalitis, resfriado comn

Bocavirus Parvoviridae ADN No Bronquiolitis

Coronavirus Coronaviridae ARN S Mltiples Resfriado comn. Sndrome agudo respiratorio grave (SARS)

Influenza Orthomyxoviridae ARN S A, B, C Gripe

Metaneumovirus Paramyxoviridae ARN S A (A1-A2) y B (B1-B2) Infeccin respiratoria alta o baja

Rinovirus Picornaviridae ARN S > 100 Resfriado comn

Virus respiratorio sincitial Paramyxoviridae ARN S A y B Bronquiolitis aguda del lactante

Virus parainfluenza Paramyxoviridae ARN S 1, 2, 3, 4A y 4B Laringotraqueo-bronquitis en nios

TABLA 2Diferencias entre los tipos de influenza A, B y C

Influenza A Influenza B Influenza C

Hospedador Seres humanos, Exclusivamente Seres cerdos, aves, seres humanos mamferos marinos, humanos y cerdos equinos

Epidemiologa Deriva Deriva antignica, Deriva y variabilidad con dos linajes antignica antignicas principales Mltiples cocirculando variantes

Caractersticas Capacidad Gravedad casi Enfermedad clnicas pandmica exclusiva en leve sin ancianos. estacionalidad No asociado a pandemias

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VIRIASIS RESPIRATORIAS. GRIPE

micos ocurren por reordenacin gentica entre virus in-fluenza A animales y humanos o por transmisin directa de cepas animales a seres humanos. Por su parte, la variabilidad gentica del virus influenza C es escasa, por lo que no pro-duce epidemias (tampoco pandemias)10,11.

Aunque existen descripciones de epidemias de gripe des-de la antigedad, el primer registro de pandemia de gripe oficial es de los aos 1889-90, conocida como la gripe rusa (H3N2). Posteriormente tuvo lugar la gripe espaola en 1918-20 (H1N1), con la mayor tasa de letalidad de todas las pandemias de gripe registradas hasta la actualidad. Habra que esperar hasta los aos 50 (1957-58) para una nueva pan-demia, esta vez la gripe asitica (H2N2). En los aos 1968-69 ocurre la pandemia por gripe de Hong-Kong (H3N2). La ltima pandemia, en el siglo XXI, fue la nueva gripe A H1N1 que si bien posea una hemaglutinina H1, sus caractersticas eran bastante distintas de la H1 circulante desde finales de los aos 70, debido a su origen porcino; aunque la mortali-dad de esta ltima pandemia no fue elevada, los aos de vida perdidos fueron sumamente altos, debido a que la mayor le-talidad se centr en poblacin joven (los ancianos posean cierta inmunidad residual de la pandemia de 1918)12-15.

Manifestaciones clnicas e historia natural

El sndrome gripal tpico es el producido por los virus de la gripe A y B. El virus de la gripe C ocasiona infecciones res-piratorias altas leves indistinguibles de otros procesos cata-rrales16.

Aunque no existen unos criterios diagnsticos estableci-dos para la gripe, los sntomas asociados con ms frecuencia a este proceso y que nos deben hacer sospechar la enferme-dad son: fiebre asociada a escalofros, cefalea, deterioro del estado general, artromialgias (con predominio de las mial-gias), sntomas respiratorios e hiporexia13,17.

Las mialgias suelen afectar a grandes grupos musculares (extremidades, espalda) y las artralgias suelen ser menos lla-mativas. Los sntomas respiratorios son variables, depen-diendo de la virulencia del virus, la edad y las caractersticas propias del paciente (tabaquismo, inmunodepresin, etc.). Fundamentalmente son tos seca, secrecin mucopurulenta nasal y odinofagia. El inicio de la enfermedad suele ser brusco, tras una incubacin corta de 48-72 horas, con la aparicin de fie-bre elevada (38-41 C) y quebrantamiento del estado general muy marcado. Habitualmente la fiebre es continua, de difcil control a pesar del tratamiento antitrmico; ocasionalmente se puede presentar de forma intermitente e incluso con una curva bifsica tras una remisin temporal. La tos seca y la cefalea aparecen con posterioridad al inicio de la fiebre. En la exploracin clnica pueden aparecer pequeas adenopatas en los territorios cervicales de caractersticas benignas (blan-das, no adheridas, rodaderas) as como roncus y sibilancias en un pequeo porcentaje de pacientes (10 %). De forma menos frecuente pueden aparecer sntomas extrarrespiratorios; has-ta en un 3 % de los casos pueden aparecer sntomas gastroin-testinales (especialmente vmitos).

Los datos de laboratorio son muy inespecficos, sin dife-rencias con otros procesos respiratorios vricos, con la leuco-

citosis como alteracin ms prevalente, as como una mode-rada elevacin de la protena C reactiva y del fibringeno, como reactantes de fase aguda.

En poblacin general, la duracin total del cuadro suele ser en torno a 5 das (3-7 das) si no hay complicaciones, si bien sntomas como la tos o la astenia pueden permanecer hasta dos semanas.

Complicaciones

Aunque poco frecuentes, en ocasiones pueden aparecer com-plicaciones, sobre todo en pacientes con comorbilidades respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crnica -EPOC-, asma grave) o cardiovasculares (insuficiencia car-diaca congestiva) e individuos inmunodeprimidos o de edad avanzada4,18,19.

Complicaciones respiratoriasLa neumona vrica primaria es una complicacin que se aso-cia a una elevada mortalidad. Suele tener lugar al poco tiem-po del sndrome gripal, con la aparicin de tos productiva con expectoracin sanguinolenta, taquipnea, crepitantes fi-nos en la auscultacin pulmonar e insuficiencia respiratoria. En la radiografa se trax pueden aparecer infiltrados inters-ticiales, aunque no es rara la presencia de infiltrados alveola-res como cualquier otro proceso neumnico tpico. La res-puesta a la antibioterapia emprica suele ser escasa. Ms frecuente que la neumona primaria es la sobreinfeccin bacteriana, tpicamente por Streptococcus pneumoniae, Sta-phylococcus aureus, Haemophilus influenzae y estreptococos del grupo B. En pacientes con patologa pulmonar crnica, como los pacientes con EPOC, fibrosis qustica o asma bron-quial puede producirse una exacerbacin de la misma20.

Complicaciones neurolgicasEl sndrome de Reye consiste en una encefalopata aguda con edema cerebral, elevacin de la presin del lquido cefalorra-qudeo pero con recuento celular y anlisis bioqumico del mismo normales, asociada a degeneracin grasa heptica. Se ha descrito en pacientes que han consumido cido acetilsali-clico (AAS) en el contexto de una infeccin gripal, afectando especialmente a los nios. Tambin se han descrito casos de encefalitis postinfluenza (con deteccin por reaccin en ca-dena de la polimerasa -PCR- de ARN de influenza en el l-quido cefalorraqudeo), mielitis transversa y sndorme de Guillain-Barr21,22.

Otras complicacionesSe han descrito casos de miositis con elevacin de la creatin-fosfoquinasa (CPK) y de la transaminasa aspartato amino-transferasa (AST), siendo una complicacin ms frecuente en nios que en poblacin adulta y ms frecuente en el caso de infeccin por el virus influenza B.

Tambin existen casos descritos de miocarditis por in-fluenza, ms frecuentes en casos de brotes pandmicos. El espectro abarca desde la alteracin exclusivamente analtica, con elevacin de marcadores de sufrimiento miocrdico (tro-ponina I y E, CPK) hasta el shock cardiognico fulminante.

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Ms frecuente que la miocarditis es la descompensacin de la patologa cardiaca de base, como consecuencia de un aumen-to de la demanda cardiaca en el contexto de la infeccin gri-pal23.

Diagnstico de la gripe

No suele requerirse el diagnstico etiolgico del sndrome gripal causado en condiciones de epidemia estacional en pa-cientes adultos o nios sin gravedad que no requieren ingre-so ni son inmunodeprimidos, asumiendo el diagnstico de gripe si el paciente presenta los sntomas tpicos en dicho contexto epidemiolgico24,25. En pacientes de alto riesgo para complicaciones derivadas de la gripe s estara indicado, as como en condiciones de pandemia (tabla 3)26.

El diagnstico se realiza a partir del cultivo vrico y/o tcnicas moleculares e inmunolgicas. Estas ltimas permi-ten un resultado en un tiempo relativamente rpido (entre 15 minutos y 48 horas). La rentabilidad diagnstica depende, adems de la tcnica microbiolgica empleada, del tiempo desde el inicio de la enfermedad y la toma de muestra, dismi-nuyendo rpidamente a partir de las 48 horas del inicio de los sntomas, al ser tcnicas dependientes de la carga vrica exis-tente en la faringe (oro y nasofaringe)27.

Test antignicos rpidosSon inmunoensayos que identifican en muestra respiratoria antgenos de la nucleoprotena vrica de influenza A y B. Son test rpidos (15-30 minutos) y tienen una sensibilidad del 60-90 % en comparacin con el cultivo vrico. La muestra se debe tomar mediante torunda nasofarngea y orofarngea.

Reaccin en cadena de la polimerasaLa RT-PCR es la tcnica ms sensible y especfica, incluso ms rentable que el cultivo vrico. Se obtiene el resultado en 5-6 horas y permite diferenciar entre influenza A y B y los distintos subtipos.

Cultivo vricoSe emplea para estudios de vigilancia epidemiolgica, pero

no en el manejo clnico de los pacientes con sospecha de gripe. El resultado tarda entre 48 y 72 horas. Se puede reali-zar a partir de muestra nasal, farngea, esputo o lavado bron-coalveolar.

Diagnstico serolgicoEl diagnstico serolgico requiere de dos muestras: una ini-cial durante el cuadro agudo y una posterior en el periodo de convalecencia (10-14 das tras enfermedad) para ver la evo-lucin de los ttulos de anticuerpos. Una diferencia en los ttulos 4 veces superior en el periodo de convalecencia res-pecto a la fase aguda se considera diagnstica. No es til en el diagnstico clnico, siendo empleado especialmente con fines de investigacin.

Tratamiento de la gripe

El tratamiento especfico para pacientes sin riesgo de com-plicaciones y con presentacin clnica no grave no est indi-cado. En estos individuos se prescribe un tratamiento sinto-mtico (antitrmicos, analgsicos, reposo).

En situaciones graves o con complicaciones viscerales, est indicado el tratamiento. El tratamiento precoz antivrico (menos de 48 horas) de la gripe ha demostrado disminuir los sntomas de la infeccin y parece estar relacionado con una disminucin discreta del riesgo de complicaciones28,29. Exis-ten cuatro antivricos disponibles que describimos a conti-nuacin.

Inhibidores de la protena M2 Amantadina y rimantadina son frmacos que inhiben el canal inico de la protena M2. Son frmacos tiles frente a in-fluenza A pero no frente a influenza B o C, cuya protena M2 es distinta. Ambos frmacos se administran en una pauta de 100 mg al da durante 3-5 das (en el caso de amantadina requiere ajuste por funcin renal).

Pueden dar lugar a efectos secundarios neurolgicos (in-somnio, mareo, dificultad para la concentracin) y gastroin-testinales, estos ltimos algo menos frecuentes. Son ms ha-bituales con amantadina que con rimantadina. Otro factor limitante es la aparicin de resistencias, especialmente en nios30.

Inhibidores de la neuraminidasaLos frmacos de esta familia son zanamivir y oseltamivir. In-hiben la actividad de la neuraminidasa vrica, con lo que se evita la liberacin y difusin de nuevos virus infectantes.

Zanamivir est indicado en pacientes mayores de 7 aos y se administra por va inhalatoria (2 inhalaciones cada 12 horas durante 5 das) y no requiere ajuste en funcin del aclaramiento de creatinina. Su principal efecto secundario es el desarrollo de broncoespasmo.

Oseltamivir se administra por va oral (75 mg cada 12 ho-ras), requiriendo ajuste por funcin renal. Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales. Debera evaluarse de forma individualizada la relacin riesgo-beneficio de la administracin de inhibidores de la neuraminidasa en muje-res gestantes (categora C de la FDA). Aunque menos fre-

TABLA 3Pacientes de alto riesgo de complicaciones derivadas de la gripe

Diabetes mellitus

Enfermedad neurolgica que comprometa el correcto manejo de las secreciones respiratorias

Enfermedad oncolgica activa

Enfermedades hematolgicas

Gestantes y purperas (hasta 2 semanas tras parto)

Inmunodepresin (infeccin por el VIH si recuento de CD4 < 200 clulas/microl)

Obesidad mrbida

Patologa cardiaca crnica (exceptuando hipertensin arterial)

Patologa pulmonar crnica (asma bronquial, EPOC, fibrosis qustica)

Patologa renal o heptica crnica

Personas mayores de 65 o menores de 2 aos

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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cuente que con los inhibidores de la protena M2, tambin se han descrito resistencias.

Un nuevo agente dentro de este grupo es peramivir, ac-tualmente en fases preclnicas de investigacin, de adminis-tracin intravenosa y que estara indicado en pacientes ingre-sados con infeccin confirmada por el virus influenza A H1N1 pandmico con alta sospecha de resistencia a oselta-mivir31.

Profilaxis

Existen dos estrategias profilcticas para la prevencin de la gripe: vacunacin y quimioprofilaxis.

VacunacinEs la medida ms efectiva para la prevencin y control de las epidemias gripales. Las vacunas ms empleadas son las desa-rrolladas a partir de virus inactivados. La vacuna que se em-plea actualmente se formula a partir de muestras de los si-guientes virus: influenza A (H1N1) no pandmico, influenza A (H3N2) e influenza B. De este ltimo se emplea el subtipo que se considera que ms probablemente sea el que cause enfermedad en la siguiente estacin fra. Para ello existe una red de centros centinela, en los que se toman muestras de pacientes, con el objetivo de intentar anticipar cul ser la variacin antignica predominante en la prxima temporada gripal. Para aumentar la inmunogenicidad de la vacuna, se emplean adyuvantes (MF59 y AS03)32. Las vacunas inactiva-das son generalmente bien toleradas en la poblacin general. Ocasionalmente en torno al 2-10 % de los casos se describe un proceso autolimitado pseudogripal leve de 1-2 das de du-racin. La vacunacin con virus inactivados obtiene una ele-vacin de los anticuerpos en un 90 % de los adultos sanos, con solo una dosis administrada. En pacientes ancianos o inmunodeprimidos, dicho resultado es menor33.

Las vacunas vivas atenuadas, administradas por va intra-nasal, aportan ventajas con respecto a la vacuna inactivada clsica: en primer lugar, mejoran las tasas de inmunidad ad-quirida con la vacuna clsica (consiguen unos ttulos de anti-cuerpos superiores hasta en un 50 %); en segundo lugar, aportaran tanto inmunidad sistmica como local, al adminis-trarse por va intranasal34. La vacuna se ha probado en pa-cientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH) muy inmunodeprimidos, sin que se hayan descrito eventos adversos relacionados con la propia infec-cin por el VIH o con la gripe.

Las indicaciones la para vacunacin anual se dividen en dos grupos: a) personas con riesgo para padecer complicacio-nes (tabla 3) y b) personas con riesgo de transmitir la infec-cin a miembros del grupo 1 (personal sanitario, personal de residencias geritricas, personas del entorno familiar de miembros del grupo 1). En nios (6 meses a 8 aos) se admi-nistran dos dosis separadas 4 semanas. En adultos, se admi-nistra una sola dosis. La nica complicacin grave asociada a la administracin de la vacuna es el desarrollo del sndrome de Guillain-Barr, ocurrida durante la temporada de gripe de 1976 en EE. UU.; posteriormente no se ha confirmado en las sucesivas campaas de vacunacin en todo el mundo.

QuimioprofilaxisLos cuatro agentes antivricos anteriormente descritos se han empleado como prevencin en distintos esquemas: pro-filaxis estacional (administracin de forma continua durante la temporada gripal), profilaxis familiar, profilaxis institucio-nal y profilaxis en pacientes de alto riesgo que se vacunan durante la temporada de gripe. Los beneficios de estas estra-tegias son discutibles.

Otras viriasis respiratorias

Adems del virus de la gripe, existen otros virus que producen enfermedad respiratoria aguda. Los ms frecuentes (tabla 1) se exponen a continuacin.

Adenovirus

Es un virus ADN sin envoltura con un tamao de los viriones activos entre 70 y 90 nm de dimetro. Se han aislado ms de 100 adenovirus en animales, siendo 51 los serotipos con ac-tividad en los seres humanos, divididos en 6 subgrupos (de la A a la F) en funcin de sus caractersticas de hemaglutina-cin.

Aunque pueden causar un amplio espectro de infeccio-nes, habitualmente leves, a nivel respiratorio se caracterizan por ser los responsables de hasta el 5 % de las infecciones respiratorias altas y el 10 % de las neumonas en nios. En el caso de la infeccin respiratoria alta, se presenta como farin-gitis o traquetis y suelen ser de intensidad leve. El periodo de incubacin oscila entre los 2 y los 14 das. Puede acompa-arse de sntomas sistmicos (cefalea, malestar general, mial-gias). Los serotipos ms implicados son el 1, 2, 3, 5, 6 y 7. Tambin puede presentarse como una faringoamigdalitis indistinguible de la producida por los estreptococos del gru-po B. Los serotipos que producen con mayor frecuencia neu-mona son del 1 al 5, 7, 14 y 21. Ocasionalmente, pueden dejar como secuelas bronquiectasias. Aunque la diana funda-mental son los nios, se han documentado brotes de infec-cin respiratoria aguda en entornos militares con escasa afectacin del tracto respiratorio inferior35.

Rinovirus

Pertenecen a la familia de los Picornaviridae. Es un virus ARN envuelto en una cpside con un dimetro de 30 nm. Se han descrito hasta 101 serotipos distintos. El virus tiene capacidad para sobrevivir durante horas y das en superficies no biolgi-cas, si la temperatura se encuentra entre 24 y 37 C. Por ello, la va de transmisin, adems de la area, es por contacto con dichas superficies u otros fmites contaminados.

Es el agente etiolgico ms frecuente del resfriado co-mn (30-40 % de los casos). Predomina en las pocas de transicin del verano al otoo y de la primavera al verano. La incubacin es corta (1 a 4 das). La clnica de rinorrea, picor nasal, obstruccin nasal, tos (30 %), estornudos, cefalea, fie-bre y odinofagia puede durar entre uno y 33 das (habitual-

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mente 5-7 das). No se asocia con complicaciones directas salvo reagudizaciones de enfermedades respiratorias crnicas (asma, EPOC), aunque s puede acontecer la sobreinfeccin bacteriana del tracto respiratorio superior, siendo rara la afectacin directa o sobreinfeccin bacteriana del tracto in-ferior36.

Coronavirus

De la familia de los Coronaviridae, son virus ARN con envol-tura circular de 30 kilobases de longitud, con una morfologa de corona estrellada debida a unas proyecciones en forma de palillo de tambor. Constituyen la segunda causa ms frecuen-te de resfriado comn (15 %). Tienen diseminacin mundial y estacionalidad, siendo ms frecuentes en invierno y prima-vera. En EE. UU. se han descrito brotes epidmicos de res-friado comn cada 2-3 aos causados por este agente.

Adems del resfriado comn, se han descrito casos de neumona y bronquiolitis en nios, otitis y exacerbaciones de asma en jvenes y adultos, as como neumona y bronqui-tis grave en ancianos e inmunodeprimidos.

En 2002 se describi un cuadro conocido como sndro-me respiratorio agudo grave (SARS) en la provincia china de Guangdong, que se disemin a varios pases (fundamental-mente Canad). Este cuadro se iniciaba con cefalea, malestar general y mialgias, seguido por tos seca y disnea. En la radio-loga simple de trax se observaban opacidades alveolares perifricas. Hasta el 25 % desarrollaron un cuadro de distrs respiratorio del adulto, ms frecuente en individuos mayores de 50 aos. La mortalidad global fue del 9-12 %37.

Virus respiratorio sincitial

Es un virus de la familia de los Paramyxoviridae, de tipo ARN con envuelta y un tamao de 120 a 300 nm. Su nombre se debe a que produce sincitios por fusin de las clulas que infecta. Tiene capacidad para sobrevivir en superficies iner-tes hasta 30 horas a temperatura ambiente. Tiene una distri-bucin mundial y produce epidemias estacionales en los me-ses fros.

Es el agente causal ms frecuente de la bronquiolitis agu-da del lactante, aunque tambin produce con frecuencia tra-quetis y neumona en lactantes y nios pequeos. En estu-dios de seroprevalencia, hasta un 98 % de los nios menores de un ao han sido infectados por el VRS. Las infecciones recurrentes suelen ser menos agresivas que la primoinfec-cin. La clnica consiste habitualmente en bronquiolitis (en torno al 2-10 % de los casos pueden desarrollar crup larn-geo), aunque inicialmente puede cursar con sintomatologa de la va area superior (rinorrea, tos, laringitis) que progresa a la va inferior con la instauracin de la bronquiolitis con disnea progresiva. En ese momento la tos se hace ms pro-minente y productiva. La fiebre puede aparecer pero es de baja intensidad y no se correlaciona con la gravedad de la infeccin. Tan solo en el 1 % de los casos se evidencia una consolidacin parenquimatosa pulmonar. En nios pequeos es frecuente el desarrollo de otitis media aguda como com-

plicacin del cuadro anterior (serosa en el 74 % de los casos). Un alto porcentaje de nios (30-50 %) que requieren ingre-so como consecuencia de la infeccin por este virus tienen a largo plazo episodios de sibilancias recurrentes que pueden perdurar hasta la adolescencia38.

En adultos se desconoce la importancia que tiene la in-feccin por VRS, si bien en los casos documentados la tasa de complicaciones es relativamente elevada: un 82 % de los pacientes desarrollan infeccin respiratoria baja, un 18 % in-gresan en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y un 10 % fallecen. En la poblacin adulta el diagnstico de esta infec-cin debe buscarse activamente mediante cultivo vrico de secreciones respiratorias.

Virus de la parainfluenza

Es un virus de la familia Paramyxoviridae. Son virus ARN con envuelta y un dimetro de 150 a 200 nm. Son miembros de dos gneros distintos dependiendo del tipo: respirovirus (ti-pos 1 y 3) y rubulavirus (tipos 2, 4A y 4B). Tiene una prote-na espiculada que le permite unirse al cido silico de las clulas del tracto respiratorio superior (hemaglutinina-neu-raminidasa). En nios, la infeccin por virus parainfluenza la produce ms frecuentemente el tipo 3. La variabilidad esta-cional depende del serotipo: el tipo 3 es endmico durante todo el ao con algn pico los meses de abril y mayo; los ti-pos 1 y 2 producen epidemias en otoo de crup larngeo (el tipo 1 es el agente causal ms frecuente de esta entidad, en el caso del tipo 2 la presentacin es ms leve); finalmente los tipos 4A y 4B no tienen una clara estacionalidad (producen una enfermedad leve).

El espectro clnico de la infeccin por este virus es am-plio, desde infeccin respiratoria alta hasta un cuadro clnico indistinguible de la bronquiolitis ocasionada por el VRS, siendo el segundo agente causal en frecuencia. Adems, es el agente causal ms frecuente del crup (laringotraquetis) en nios. La clnica consiste en tos metlica, voz ronca y estri-dor larngeo. En la radiografa es tpico el signo del campa-nario a nivel larngeo (imagen en punta de lpiz). El cuadro puede progresar a neumona.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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OJOEN TODOS LOS ARTCULOS VA

SIEMPRE CONFLICTO DE INTERESES ANTES DE LA

BIBLIO

Infecciones por virus del grupo herpesA. de los Santos Morenoa, D. Jimnez Gallob, C. Palomar Muoza y B.E. Montenegro Puchea

Unidades de Gestin Clnica de aMedicina Interna y bDermatologa. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

ResumenLa familia Herpesviridae con patogenicidad en seres humanos comprende los virus del herpes sim-ple tipo 1 y 2, virus de la varicela zster, virus del herpes B, herpesvirus 6, 7 y 8 y los virus de Epstein-Barr y citomegalovirus. Producen infecciones mucocutneas como el herpes labial y geni-tal, la varicela, el herpes zster y el exantema sbito de amplia distribucin mundial y con especial impacto en la morbilidad por sus frecuentes recurrencias. Pueden ser una importante causa de morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos. En los casos recurrentes o diseminados son tiles los antivricos.

AbstractHerpesviridae family infections

Herpesviridae family with pathogenicity in humans comprises the herpes simplex virus type 1 and 2, varicella-zster, herpes virus B, the herpesvirus 6, 7 and 8 and Epsein-Barr virus and cytome-galovirus. They produce mucocutaneous infections like herpes and genital sores, chickenpox, shingles and sudden rash of worldwide distribution, with special impact on morbidity by frequent recurrences. They can be an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised subjects. In recurrent or disseminated cases antivirals are useful.

Palabras Clave

- Herpes simple tipo 1

- Herpes simple tipo 2

- Varicela virus zster

- Herpesvirus tipo 6



Keywords:

- Herpes simplex type 1

- Herpes simplex type 2

- Varicella zster

- Herpesvirus type 6



ACTUALIZACIN

Introduccin

La familia Herpesviridae se subdivide en 3 subfamilias. Los a-herpesvirus incluyen a los virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) y tipo 2 (VHS-2), el virus de la varicela zster (VVZ) y el virus del herpes B que permanecen latentes en las neuronas de los ganglios sensitivos, produciendo fundamen-talmente infecciones mucocutneas. Los b-herpesvirus inclu-yen al citomegalovirus (CMV), virus del herpes humano 6 (VHH-6) y virus del herpes humano 7 (VHH-7) que se ins-talan de forma latente en clulas mononucleares. Los g-her-pesvirus comprenden al virus de Epstein-Barr (VEB) y al virus del herpes humano 8 (VHH-8), tambin llamado virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK), que per-manecen latentes en clulas linfoides y causan infecciones l-ticas en clulas epiteliales o fibroblastos. Los b y g-herpesvirus

pueden originar linfoproliferacin con mononucleosis, de ah que frecuentemente se asocien con el sndrome mononu-clesido1.

A continuacin revisaremos los conceptos fundamentales de la familia Herpesviridae, profundizando en el CMV y el VEB en otra actualizacin de esta unidad temtica.

Infecciones por el virus del herpes simple tipo 1

Epidemiologa

El VHS-1 presenta una importante contagiosidad mediante contacto directo de secreciones orales en pacientes con in-fecciones activas. El primer contacto con el virus suele pro-

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INFECCIONES POR VIRUS DEL GRUPO HERPES

ducirse en las primeras dcadas de la vida2. Tambin est descrita su contagiosidad y por tanto el desarrollo de mani-festaciones clnicas por va genital3.

Patogenia

PrimoinfeccinTras la puesta en contacto del VHS-1 con las superficies mu-cosas o la piel, el virus penetra en la epidermis y la dermis, pudiendo asimismo alcanzar las terminaciones nerviosas, provocando rpidamente el desarrollo de sntomas caracteri-zados fundamentalmente por mltiples lesiones vesiculares dolorosas sobre un lecho inflamatorio eritematoso. En oca-siones, esta primoinfeccin se asocia a malestar general y fiebre que no suele ser elevada. Estas lesiones suelen conglo-merarse en las zonas cercanas al punto de inoculacin y su duracin puede extenderse hasta dos semanas despus del inicio de los sntomas. No obstante, lo ms frecuente es que la primoinfeccin pase prcticamente desapercibida para el paciente4, aunque en casos concretos puede llegar a tener una gravedad manifiesta.

Infeccin recurrenteTras la primoinfeccin, el virus se aloja en los cuerpos neu-ronales de las clulas ganglionares, donde permanece en es-tado de latencia5, pudiendo reactivarse en diversas circuns-tancias, ms frecuentemente en estados de inmunosupresin o estrs6. Al contrario de lo que ocurre en la primoinfeccin, rara vez provoca manifestaciones clnicas sistmicas, salvo por el desarrollo de linfadenopatas y los sntomas se reducen al espectro local, precedidos de sensacin de calor, picor y dolor que, con frecuencia, en pacientes con mltiples recu-rrencias les advierten de la aparicin de un nuevo episodio de reactivacin.

En ocasiones la infeccin por el VHS-1 puede ser simul-tnea en la mucosa oral y genital, siendo ms frecuente la recurrencia en la mucosa oral, a diferencia de lo que ocurre con la infeccin por el VHS-2.

En individuos inmunocompetentes, las recurrencias se asocian a estrs, exposicin al sol, fiebre o menstruacin, siendo habitual la aparicin de lesiones en el mismo lugar que la primaria o en zonas vecinas por diseminacin local, siendo la autoinoculacin en zonas distantes posible pero in-frecuente.

En individuos inmunocomprometidos aumenta tanto la frecuencia como la gravedad de las recurrencias, con un ma-yor riesgo de diseminacin que puede afectar a los pulmones o al tracto gastrointestinal.

Los pacientes con infeccin por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH), especialmente aquellos con recuen-to de linfocitos T CD4 inferiores a 200 clulas/mm3, presen-tan un riesgo elevado de recurrencias graves que pueden afectar a la mucosa genital y perianal, esfago, colon, retina y rbol bronquial. Adems, los pacientes coinfectados por el VIH y VHS-1 con lesiones activas por este ltimo tienen ms riesgo de transmitir la infeccin por el VIH, especial-mente en hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres7. Tambin son de especial inters las reactivaciones

en trasplantados y en aquellos pacientes con alteracin de la barrera cutnea, los primeros por su frecuencia y gravedad y los segundos adems por el polimorfismo en su presentacin clnica.

Manifestaciones clnicas

Infecciones mucocutneasLa manifestacin clnica ms frecuente de la primoinfeccin herptica en mucosa oral es la gingivoestomatitis y faringitis en nios y adultos respectivamente. La primera suele cursar con fiebre, eritema farngeo y aparicin de lesiones vesicula-res dolorosas que se extienden por el paladar blando, la len-gua, el suelo de la boca y la mucosa yugal, lo que puede ori-ginar cuadros graves de deshidratacin por el rechazo a la ingesta. La faringitis herptica en los adultos se presenta con lesiones ms ulcerativas que vesiculares, junto con edema fa-rngeo y exudado amigdalar, durante aproximadamente una semana de duracin, con malestar general y fiebre, permane-ciendo unas semanas ms con linfadenopatas reactivas.

Es necesario hacer el diagnstico diferencial con la afto-sis oral recidivante, que tambin se presenta con lesiones ulcerativas en la cavidad oral pero que no son precedidas de vesculas y que nunca afectan a las zonas queratinizadas de los labios, y que tambin es prevalente en las primeras dca-das de la vida. De igual modo debe establecerse el diagnsti-co diferencial con lesiones sifilticas, enfermedad de Behet, VEB, herpangina y sndrome de Stevens-Johnson.

Las reactivaciones orales se presentan con ms frecuen-cia en forma de herpes labialis, como vesculas agrupadas que evolucionan en los siguientes das hacia costras, con escasa o nula repercusin sistmica, inicialmente dolorosas y exudati-vas para posteriormente ser asintomticas hasta su resolu-cin (fig. 1).

En individuos inmunocomprometidos, el VHS-1 puede producir esofagitis grave tras la reactivacin del virus latente en el nervio vago, con intenso dolor retroesternal, odinofagia y disfagia similar a la esofagitis candidisica o por CMV.

Fig. 1. Herpes simple tipo 1 recurrente con vesculas confluyendo en labio superior acompaadas de erosiones y costras serohemticas.

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Otras manifestaciones cutneas no orales suelen produ-cirse en lugares con afectacin de la barrera cutnea, como en quemaduras o heridas traumticas. Destacamos el panadi-zo herptico (fig. 2) que suele coexistir con lesiones orales o genitales que secundariamente infectan grietas de dedos y pueden ser transmitidas a profesionales sanitarios (mdicos, dentistas, etc.) y que a diferencia de las lesiones bacterianas similares no precisan de drenaje ni de antibioterapia. El ec-cema herptico (o erupcin variceliforme de Kaposi), carac-terstico de pacientes con dermatitis atpica, se caracteriza por una diseminacin extensa que puede derivar en sobrein-feccin bacteriana con una importante morbimortalidad, tras una lesin herptica inicial. Otras manifestaciones son el eri-tema multiforme herptico o el herpes gladiatorum.

Aunque tradicionalmente se consideraba que el herpes genital estaba producido por el VHS-2, en estudios amplios ms recientes se ha observado un mayor nmero de mujeres con infeccin por el VHS-1 como causa de la infeccin de la mucosa genital4, cuya transmisin, a diferencia del anterior, se produce por va oral-genital y recurre con menos frecuen-cia.

Infecciones ocularesA pesar de ser infrecuente, la queratitis herptica constituye una causa importante de ceguera debido a sus recurrencias, que se presentan en forma de lesiones dendrticas corneales con disminucin de sensibilidad de la misma, dolor, conjun-tivitis y visin borrosa. La necrosis aguda retiniana se produ-ce con ms frecuencia por el VVZ, aunque tambin por el VHS-1 Y VHS-28, pudiendo asociarse a encefalitis, especial-mente en individuos con infeccin por el VIH o embaraza-das. En neonatos est descrita la coriorretinitis herptica. Con ms frecuencia pero con menos morbilidad se encuen-tra la conjuntivitis y blefaritis herpticas.

Infecciones neurolgicasDebido al tropismo por las clulas nerviosas, el VHS-1 pue-de producir una gran variedad de lesiones neurolgicas. La encefalitis herptica se caracteriza por la aparicin sbita de fiebre, cefaleas y alteracin del nivel de conciencia. En oca-siones asocia crisis comiciales o incluso afectacin focal neu-rolgica, pudiendo ser causa de parlisis de Bell. El lquido cefalorraqudeo (LCR) puede ser ligeramente hemorrgico, lo que la diferencia de otras encefalitis. Su diagnstico pre-

coz es relevante, ya que es una de las pocas infecciones vricas del sistema nervioso central (SNC) que pueden beneficiarse de una pronta terapia con antivirales.

Tambin se ha asociado a meningitis, disfuncin auton-mica, mielitis transversa, meningitis recurrente benigna (Mollaret) e incluso con el desarrollo de deterioro cognitivo asociado a infeccin herptica9.

HepatitisEn neonatos, pacientes en tratamiento inmunosupresor, mu-jeres embarazadas y pacientes con infeccin por el VIH est descrita la hepatitis fulminante por los VHS-1 y VHS-2, que puede presentar un desenlace fatal si no se trata precozmen-te con antivricos. Se presenta mayoritariamente con fiebre, datos de disfuncin hepatocelular (coagulopata), hiporexia, dolor abdominal y leucopenia, pudiendo afectar tambin a otras regiones gastrointestinales. Puede precisar de biopsia heptica para su confirmacin.

Infecciones respiratoriasLa neumonitis por VHS-1 est descrita fundamentalmente en inmunodeprimidos y rara vez en inmunocompetentes, pudiendo conducir a cuadros graves respiratorios que preci-sen ventilacin mecnica e incluso a desenlaces fatales. Los nios pueden desarrollar epiglotitis o laringitis con mayor frecuencia y menor gravedad, pudiendo resolverse espont-neamente en 2 semanas sin medicacin.

Diagnstico

El diagnstico de las infecciones por VHS-1 en la mayora de las manifestaciones clnicas antes mencionadas, especial-mente en las de presentacin mucocutnea, es de forma di-recta basada en la clnica.

En el resto de circunstancias o en aquellas en las que se desea realizar una confirmacin o establecer un diagnstico diferencial con infecciones de similar presentacin clnica pue-den utilizarse otras tcnicas de diagnstico microbiolgico.

La serologa es una de las tcnicas ms tradicionalmente empleadas en el diagnstico del VHS-1, fundamentalmente mediante enzimoinmunoanlisis (ELISA). Sin embargo, los anticuerpos especficos frente al virus se producen en las pri-meras semanas de la infeccin y permanecen indefinidamen-te, lo que les dota de inters en la primoinfeccin, pero no en las recidivas de la misma.

La inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales y su posterior visualizacin al microscopio permite poner de manifiesto antgenos especficos del virus y, por tanto, ofre-cer un diagnstico precoz.

El mtodo emergente y con mayor sensibilidad en el diagnstico es la reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) a tiempo real, que permite detectar fragmentos vricos de muestras directas de lceras, otras muestras histolgicas o lquidos biolgicos (LCR)10.

La tincin de Tzanck en muestras histopatolgicas reve-la los efectos citopticos del virus, pero su utilidad se limita a los casos de positividad, ya que un resultado negativo no descarta la infeccin. La presencia de clulas gigantes multi-

Fig. 2. Panadizo herptico con vesculas herpetiformes en el dedo.

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nucleares en tinciones convencionales tambin es indicativa de infeccin por virus del grupo herpes.

Por ltimo, el cultivo vrico permite la confirmacin diagnstica con mayor fiabilidad, aunque la capacidad para recuperar virus viables es escasa, siendo mayor su rendimien-to en vesculas que en el resto de lesiones. No es una tcnica disponible en todos los centros.

Tratamiento

El tratamiento farmacolgico se basa en el empleo de antiv-ricos orales derivados de nuclesidos que interfieren en la sntesis de ADN vrico: aciclovir, valganciclovir y famciclovir han demostrado similar eficacia clnica.

La primoinfeccin oral debe tratarse con aciclovir oral, 200 mg 5 veces al da o 400 mg cada 8 horas, ambas pautas durante 7-10 das, con un inicio en las primeras 72 horas preferentemente. Sin embargo, las recurrencias no suelen ser tratadas con frmacos orales, salvo en los casos que pueda identificarse precozmente la fase prodrmica, lo que podra disminuir la extensin, duracin y contagiosidad de las lesio-nes. En casos de gravedad de las recurrencias, puede optarse por tratamientos crnicos supresores o episdicos como ve-remos en el tratamiento del herpes genital.

Infecciones por el virus del herpes simple tipo 2

Epidemiologa

El VHS-2 es un virus de distribucin mundial que constituye un importante problema de salud pblica, ya que es la prime-ra causa de lcera genital. Su adquisicin por va sexual hace que la coinfeccin con el VIH sea muy frecuente y que la prevalencia de serologa positiva en edades tempranas de la vida sea notablemente inferior al VHS-1. Su transmisibili-dad es elevada y favorecida porque en individuos no infecta-dos por el VIH puede presentarse de forma asintomtica, por lo que pueden no tomarse las medidas de prevencin de in-fecciones de transmisin sexual (ITS) de forma adecuada. Adems, est ampliamente demostrado el aumento de trans-misin del VIH en individuos coinfectados por este y por el VHS-211,12.

Patogenia

Tras un periodo de incubacin de 3-4 das, la primoinfeccin discurre desde formas asintomticas hasta graves lceras ge-nitales. Hablamos de infecciones no primarias cuando un individuo con serologa positiva para el VHS-1 presenta in-feccin por el VHS-2, o con serologa para el VHS-2 presen-ta infeccin por el VHS-1.

Las recurrencias suelen ser menos floridas que la pri-moinfeccin y siempre cursan con serologa positiva para el VHS-2. En inmunocompetentes son frecuentes las recurren-

cias en el primer ao de la primoinfeccin, pero son limitadas en el tiempo y con una buena respuesta a antivricos. Sin em-bargo, en individuos inmunodeprimidos las recurrencias son ms frecuentes y graves, sobre todo en aquellos pacientes con un recuento de linfocitos T CD4 inferior a 100 clulas/mm3.


El herpes genital se presenta con ms frecuencia de forma paucisintomtica y, de ser sintomtico, en forma de lceras distribuidas por la mucosa genital, dolorosas y con frecuentes sntomas miccionales asociados, especialmente en la mujer. En la primoinfeccin es adems caracterstica la fiebre y el malestar general, y puede acompaarse de adenopatas ingui-nales dolorosas. Es necesario hacer el diagnstico diferencial con otras ITS cuyas lceras suelen ser menos dolorosas, como en el caso de la sfilis, el linfogranuloma venreo o el granu-loma inguinal, o igualmente dolorosas como el chancroide. Otras entidades no infecciosas que tambin se presentan con lceras genitales son la enfermedad de Behet, las neoplasias vulvovaginales y las lceras medicamentosas reactivas.

Con menor frecuencia y ms caractersticamente en in-munocomprometidos puede presentarse en forma de lesio-nes hipertrficas, debindose hacer el diagnstico diferencial con las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), tambin de adquisicin sexual, o con neoplasias.

Las manifestaciones extragenitales son casi exclusivas de individuos inmunocomprometidos, especialmente por infec-cin por el VIH, y presentan un amplio rango de afectacin sistmica como en la infeccin por el VHS-1. Entre las ms frecuentes destacan la esofagitis, traquetis, meningoencefa-litis, infecciones respiratorias, hepatitis, necrosis retiniana, lesiones cutneas en localizaciones atpicas y proctitis, espe-cialmente en parejas que practican sexo anal13.

Diagnstico

Las tcnicas diagnsticas son similares a las descritas para el VHS-1. En el caso del herpes genital, es de especial impor-tancia llegar a un diagnstico etiolgico, sobre todo en indi-viduos con infeccin por el VIH, ya que es necesario estable-cer el diagnstico diferencial con otras lesiones similares que son tratadas de diferente manera.

Debido a la alta frecuencia y agresividad de la coinfec-cin con el VIH, muchos expertos recomiendan la determi-nacin rutinaria de la serologa por el VHS-2 en los pacien-tes y sus parejas14, incluyendo sujetos asintomticos.

Tratamiento

Todo paciente con sospecha de primoinfeccin por el VHS debe iniciar un tratamiento antivrico, preferentemente en las primeras 72 horas de aparicin de las lesiones, lo que dis-minuye la gravedad y permanencia de las mismas. No obs-tante, en pacientes no tratados previamente que se presenten pasadas estas 72 horas, debe iniciarse un tratamiento si si-

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guen apareciendo nuevas lesiones o presentan sntomas en aumento (dolor, sndrome miccional, etc.)

Todos los agentes (aciclovir, famciclovir y valaciclovir) han demostrado su eficacia en el tratamiento del herpes ge-nital y, en general, se recomienda el tratamiento oral salvo en los casos de complicaciones extragenitales o importante ex-tensin local, situaciones en las que se prefiere el tratamien-to intravenoso con aciclovir de 5 a 10 mg/kg cada 8 horas de 2 a 7 das o hasta que se compruebe una mejora clnica, para continuar con antivricos orales.

Los tres frmacos orales han demostrado similar eficacia, siendo famciclovir y valaciclovir de posologa ms cmoda, pero de mayor coste que aciclovir.

Los pacientes que presenten recurrencias pueden optar, en funcin de la frecuencia de las mismas, por tres opciones que incluyen desde no tratar, hasta un tratamiento supresivo crnico o un tratamiento espordico de las mismas, como se ilustra en la figura 3. El tratamiento crnico supresor debe mantenerse al menos un ao y puede ser indefinido en pa-cientes con inmunodepresin grave permanente.

Infecciones por el virus de la varicela zster

Epidemiologa

El VVZ presenta una alta contagiosidad a travs de las secre-ciones respiratorias o por el contacto directo con las lesiones cutneas de individuos infectados por el mismo. Su distribu-

cin mundial era amplia hasta que un grupo importante de la poblacin ha sido vacunado sistemticamente frente al virus en las primeras dcadas de la vida, lo que ha disminuido considerablemente su prevalencia15. Adems, la vacunacin ha incidido de manera importante en una reduccin de su morbimortalidad16, aunque series ms recientes no apoyan estos datos17.

Patogenia y manifestaciones clnicas

Tras el contacto con secreciones nasofarngeas, con gotas ae-rosolizadas de secreciones respiratorias o a travs del contac-to directo con vesculas herpticas, el virus inicia una repli-cacin en los ganglios linfticos que dura algo menos de una semana. Posteriormente se produce una viremia con una di-seminacin al sistema reticuloendotelial en torno al noveno da para, seguidamente, iniciar la produccin de lesiones cu-tneas, presentando un periodo de incubacin total de 14 a 16 das. La contagiosidad comienza desde las 48 horas antes de la aparicin del rash hasta que todas las lesiones han ad-quirido el estado de costras. Esta primoinfeccin, conocida como varicela, genera inmunidad permanente, aunque se han descrito casos de reinfecciones18 que suelen cursar paucisin-tomticas.

Los casos no complicados se presentan con un periodo prodrmico de fiebre, malestar general, hiporexia y faringi-tis, seguido de la aparicin de un rash vesicular, generalmen-te pruriginoso, en las siguientes 24 horas, de distribucin en cara, trax y extremidades. Las lesiones inicialmente son m-

Fig. 3. Tratamiento del herpes genital. SNC: sistema nervioso central; VHS: virus del herpes simple.

Aciclovir 400 mg/12 hValaciclovir 500 mg/24 hFamciclovir 250 mg/12 h

Si ms de 10 recurrencias/ao:valaciclovir 1 g/24 h

Aciclovir 800 mg/8 h x 2 dasAciclovir 800 mg/12 h x 5 das

Valaciclovir 500 mg/12 h x 3 dasValaciclovir 1 g/24 h x 5 dasFamciclovir 1 g/12 h x 1 da

Famciclovir 125 mg/12 h x 5 das

Tratamiento episdico No intervencinTratamiento crnico supresor

Mejora clnica

Aciclovir 200 mg 5 veces al da x 7-10 dasAciclovir 400 mg/8 h x 7-10 dasValaciclovir 1 g/12 h x 7-10 das

Famciclovir 250 mg/8h x 5-10 dasAciclovir 5-10 mg/kg/8 h

Infeccin primaria por el VHS-2

Infeccin local

Recurrencias muy frecuentesVHS seropositivos con parejas

seronegativas

Recurrencias con cierta frecuencia

Recurrencias muy aisladasEscasos sntomas

Infeccin complicadaAfectacin del SNCHepatitis, neumonitisEnfermedad diseminadaImportante extensin local

Recurrencia

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culas que rpidamente adquieren la forma primero de ves-culas, ms adelante de pstulas, para posteriormente formar costras. En ocasiones las vesculas y las pstulas pueden so-breinfectarse por bacterias habituales de la flora cutnea.

En algunos casos, fundamentalmente adultos y en espe-cial inmunocomprometidos, la primoinfeccin por el VVZ puede complicarse produciendo cuadros graves. Entre ellos destaca la encefalitis varicelosa, en forma de encefalitis difu-sa, que cursa con delirio, convulsiones y signos neurolgicos focales, o como ataxia cerebelosa aguda, ms frecuente en nios, que suele evolucionar hacia la mejora en pocas sema-nas. Tambin por su frecuencia es importante la neumona varicelosa, de escasa importancia en nios pero de consi- derable impacto en adultos, especialmente en fumadores y embarazadas19, que se presenta a la semana del inicio de las lesiones y cursa con tos seca, disnea y ocasionalmente he-moptisis, desarrollando un infiltrado intersticial bilateral con hipoxemia que en ocasiones amenaza la vida de los pacientes. El sndrome de Reye suele presentarse en nios, comenzan-do con malestar general, nuseas y vmitos seguidos de hipe-rexcitabilidad, delirio y coma; est precipitado por el empleo de salicilatos, por lo que, desde que se ha evitado su uso, la incidencia es notoriamente inferior. En ocasiones puede pro-ducirse tambin un cuadro de hepatitis.

Las recurrencias del VVZ se conocen como herpes zs-ter, caracterizado por una erupcin caliente y dolorosa en forma vesicular que adquiere una distribucin metamrica en virtud del rea nerviosa perifrica donde permaneca la-tente el virus. Frecuentemente se observa en dcadas ms avanzadas de la vida o en individuos inmunocomprometidos, pudiendo alcanzar en estos ltimos una importante exten-sin local (fig. 4). Es necesario establecer el diagnstico dife-rencial con el herpes simple cutneo. La complicacin ms frecuente y compleja por su dificultad teraputica es la neu-ralgia postherptica. En ocasiones, la reactivacin puede afectar a la regin oftlmica, produciendo importantes com-plicaciones oculares.

Diagnstico y tratamiento

El diagnstico es fundamentalmente clnico, tanto en la pri-moinfeccin como en las recurrencias. En aisladas ocasiones, sobre todo en presentaciones atpicas en inmunodeprimidos, as como en las diseminaciones extensas, es necesario estable-cer un diagnstico diferencial apoyado por estudios serolgi-cos, RCP, inmunofluorescencia o cultivo vrico.

El tratamiento tiene como objetivo disminuir la grave-dad y la duracin del dolor de la neuritis postherptica, pro-mover la rpida curacin de las lesiones, prevenir la forma-cin de nuevas lesiones, disminuir la carga vrica y por tanto la contagiosidad y prevenir la neuralgia postherptica20. El esquema teraputico se resume en la tabla 1.

Infecciones por el virus del herpes B

El virus del herpes B (Cercopithecineherpesvirus 1) produce una infeccin similar al VHS en monos, que mantiene el vi-

rus en estado latente pero con potencialidad contagiosa a seres humanos, incluso estando asintomticos, a travs de mordeduras o contacto con sus secreciones orales o conjun-tivales. A los pocos das de su contagio, los seres humanos pueden presentar un cuadro de lesiones vesiculares y linfade-nopatas similares al VHS-1 o un cuadro gripal seguido de afectacin multiorgnica incluido el SNC, o una menin-goencefalitis que puede derivar en parlisis de la musculatura respiratoria que conduzca a la muerte. En zonas endmicas donde haya existido contacto con animales en riesgo de pre-sentar la infeccin se recomienda profilaxis con valaciclovir (o aciclovir en embarazadas) por un total de 14 das21. El tratamiento se basa en el empleo de ganciclovir, cuando exis-ta afectacin del SNC o perifrico, y aciclovir endovenoso en caso de no presentarla.

Infecciones por otros virus del herpes humano

Virus del herpes humano tipo 6

El VHH-6 comparte similitudes, adems de con el VHH-7, con el CMV. Son virus con ADN bicatenario y sus variantes principales son el VHH-6A y VHH-6B. Fundamentalmente se replican en clulas T, aunque tambin pueden hacerlo en macrfagos, monocitos, clulas citotxicas naturales, mega-cariocitos y clulas gliales. Habitualmente es adquirido en edades tempranas de la vida, alcanzando tasas de seropositi-vidad de casi la totalidad de la poblacin en algunas zonas como el norte de China. La va principal de adquisicin es la saliva de madres a hijos.

La manifestacin clnica ms frecuente se produce en ni-os, en forma de cuadro febril acompaado generalmente de rash que se conoce como exantema sbito, sexta enfermedad o roseola infantum. En adultos puede producir cuadros ms variados, fundamente asociado a encefalitis vricas en nuestro medio22. En estados de inmunosupresin se describen cua-dros ms floridos23, con afectacin tambin heptica y respi-

Fig. 4. Vesculas con una base eritematosa con distribucin metamrica en mus-lo por herpes zster.

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ratoria, teniendo especial relevancia en los receptores de trasplantes hematolgicos, en los que contribuyen adems al rechazo agudo del injerto. El diagnostico se realiza mediante RCP o tcnicas serolgicas. Generalmente no precisa trata-miento y en caso de enfermedad amenazante (encefalitis) o sobre todo asociada a trasplante hematopoytico, puede em-plearse foscarnet o ganciclovir, estando descrita la resistencia de HHV-6A a este ltimo frmaco24.


El papel patognico del VHH-7 no est bien definido, ya que alcanza una prevalencia de casi la totalidad de la poblacin y rara vez se ha asociado a manifestaciones clnicas. En raras ocasiones produce sndromes febriles inespecficos en la in-fancia y se ha relacionado como cofactor patognico del CMV en infecciones en trasplantados renales y en receptores de trasplantes hematopoyticos25. Su diagnstico casi se re-serva al mbito de la investigacin, y no se dispone de un tratamiento de utilidad clnica.


El VHH-8 tambin se conoce como el virus del herpes asocia-do al VHSK. Infecta una gran variedad de clulas, incluyendo clulas B, clulas endoteliales, macrfagos y clulas epiteliales. Su transmisin no est del todo descrita y hasta donde se co-

noce se realiza fundamentalmente a travs de tres vas: saliva, sobre todo implicada en la va de transmisin madre-hijo; se-xual, asociada a transmisin en relaciones sexuales y por he-moderivados y trasplante de rganos infectados26.

La primoinfeccin suele cursar asintomtica o con exan-tema maculopapuloso febril en nios, inmunocomprometi-dos y en hombres que tienen relaciones sexuales con hom-bres. En ocasiones producen un cuadro ms florido que reproduce rpidamente las lesiones del sarcoma de Kaposi (SK).

Se ha identificado el genoma de VHH-8 en todos los ti-pos de SK: clsico, endmico, asociado a trasplantes y epid-mico (relacionado con el VIH). As, se entiende que la infec-cin por VHH-8 es necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de SK.

El VHH-8 tambin se ha asociado al linfoma de cavida-des (pleura, pericardio y peritoneo) y a la enfermedad de Castleman que cursa con fiebre, adenopatas y hepatoesple-nomegalia.

Como en el resto de infecciones del grupo herpes, la RCP en sangre o en muestras histolgicas27 es de eleccin en el diagnstico del VHH-8 y su tratamiento no se realiza con antivirales, sino antirretrovirales en el caso de asociarse al VIH, doxorrubicina liposomal o taxanos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

TABLA 1Tratamiento de la infeccin por el virus de la varicela zster

Varicela No complicada y menores de 12 aos

- Tratamiento sintomtico (antihistamnicos, antitrmicos, fomentos con sulfato de zinc o cobre)

Complicada, o en mayores de 12 aos, o con trastornos cutneos o pulmonares basales, o en tratamiento inmunosupresor o en tratamiento con salicilatos

Tratamiento sintomtico

Grave: aciclovir 10 mg/kg/8 horas x 10 das

Leve: aciclovir 800 mg/6 h x 5 das

Herpes zster no complicado Ms de 50 aos

- Aciclovir 800 mg 5 veces al da x 7 das

- Famciclovir 500 mg/8 h x 7 das

Valaciclovir 1 g/8 h x 7 das

Menos de 50 aos

- Individualizar

- Si se decide tratar, siempre en las primeras 72 horas y con los frmacos y dosis similares que en mayores de 50 aos

Analgesia durante las lesiones Dolor leve: AINE y/o opioides menores

Dolor moderado/intenso: opioides mayores

Neuralgia postherptica Antidepresivos tricclicos y/o opioides

Si no mejora o intolerancia a los anteriores: gabapentina

Valorar tratamiento tpico con capsaicina o lidocana

En localizaciones diferentes a la trigeminal, valorar corticoides intratecales

Embarazo En lesiones extensas (> 50 vesculas), valorar ACICLOVIR.

Recurrencias Similar al primer episodio de zster.

Herpes zster oftlmico Valorar aciclovir iv 10 mg/kg/8 h x 7 das

En casos leves, puede plantearse tratamiento oral con las dosis y frmacos similares al zster no complicado

Corticoides tpicos en gotas

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; iv: intravenoso.

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OJOEN TODOS LOS ARTCULOS VA

SIEMPRE CONFLICTO DE INTERESES ANTES DE LA

BIBLIO

Infecciones por el virus de Epstein-Barr y citomegalovirusI. Tinoco Racero, N. Caro Gmez, C. Rodrguez Leal y E. Lpez TinocoServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

ResumenLa infeccin por el virus de Epstein-Barr es la causa ms frecuente de la mononucleosis infeccio-sa. Describimos su diagnstico y los distintos patrones serolgicos que se pueden presentar, as como sus principales complicaciones, relacin con el desarrollo de neoplasias, sndromes linfopro-liferativos y enfermedades autoinmunes. No existe un tratamiento efectivo. El citomegalovirus es la segunda causa de sndrome mononuclesido, la primera de infeccin congnita en nuestro medio y presenta gran morbimortalidad en los pacientes inmunodeprimidos, fundamentalmente trasplanta-dos de rganos slidos, mdula sea e infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. Su tratamiento se basa en los antivricos, sobre todo ganciclovir y valganciclovir. Describimos su ma-nejo, efectos adversos, principales alternativas, nuevos frmacos y profilaxis.

AbstractInfections by Epstein-Barr virus and cytomegalovirus

Infections by Epstein-Barr virus is the most common cause of infectious mononucleosis. We describe the diagnosis and different serological patterns, as well as its major complications related to the development of malignancies, lymphoproliferative disorders and autoimmune diseases. There is no effective treatment. Cytomegalovirus is the second cause of mononucleosis syndrome and the first of congenital infection in our environment. It has an high morbidity and mortality in immunocompromised patients, mainly solid organ transplants, bone marrow and coinfection by human immunodeficiency virus. Its treatment is based on antivirals, mainly ganciclovir and valganciclovir. We describe its management, adverse effects, new drugs and prophylaxis.

Palabras Clave:

- Virus de Epstein-Barr

- Mononucleosis infecciosa

- Citomegalovirus

Keywords:

- Epstein-Barr virus

- Infectious mononucleosis

- Cytomegalovirus

ACTUALIZACIN

Infeccin por el virus de Epstein-Barr

Concepto

El virus de Epstein-Barr (VEB) fue descrito en el ao 1964 en cultivos celulares que provenan de muestras del linfoma de Burkitt africano1. En pases desarrollados, sobre todo en poblaciones de alto nivel socioeconmico, la mitad de la po-blacin tiene la enfermedad entre el primer y el quinto ao de vida, cursando de forma asintomtica o como cuadros v-ricos inespecficos de corta duracin; el 90-95 % de los adul-tos han pasado la infeccin2. La mejora en las condiciones

sociosanitarias conlleva un retraso en la edad de aparicin de la primoinfeccin por el VEB; segn aumenta la edad, la po-sibilidad de que la infeccin sea sintomtica es mayor y de mayor gravedad-3-5. La mononucleosis infecciosa (MI) es el sndrome clnico ms frecuentemente asociado con la infec-cin primaria por el VEB.

Etiopatogenia

El VEB o virus herpes humano tipo 4 es un virus pertene-ciente a la familia Herpesviridae dentro de la subfamilia Gam-

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INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

maherpesviridae, prototipo del genus Lymphocriptovirus. Tiene una doble cadena de ADN de 172 Kb, encapsulada en una cpside isocadrica de unos 100 nm, que protege la informa-cin gentica y se rodea de una envoltura proteolipdica compleja, con al menos 6 protenas necesarias para asegurar la infeccin de las clulas diana y el ensamblaje y salida de los nuevos viriones2,6. Se han identificado 2 tipos de VEB, el VEB-1 y VEB-2; en Europa y Estados Unidos es 10 veces ms frecuente el tipo VEB-1, pero estn equitativamente dis-tribuidos en otros entornos como frica.

Su va de contagio habitual es a travs de la saliva, aunque est descrita tambin la transmisin sexual y por hemoderiva-dos, y se ha aislado el virus en la leche materna7. Ms del 90 % de los pacientes no recuerdan contacto con una persona enferma, pues el virus puede permanecer durante meses en la orofaringe de pacientes que ya han pasado la enfermedad.

A travs de la saliva, llega al epitelio orofarngeo y gln-dulas salivares donde infecta a las clulas epiteliales. Se mul-tiplica, estableciendo procesos lticos. Los viriones infectan a los linfocitos B que transitan en la proximidad o directamen-te en las criptas tonsilares. La entrada del virus en la clula linfoide es un proceso muy complejo, se inicia con la unin de la glicoprotena vrica gp 350/220 al receptor de superfi-cie de los linfocitos B CD21, que es el receptor para el com-ponente C3d del complemento, tambin llamado receptor tipo 2 del complemento (CR2). La entrada del virus en la clula ocurre por endocitosis. Cuando el virus entra en el citoplasma se produce un proceso de decapsidacin y trans-porte del ADN al ncleo. En el momento en que esta mol-cula de ADN alcanza el ncleo adquiere una morfologa cir-cular y forma un episoma. Despus de la infeccin, los linfocitos B comienzan el ciclo celular y proliferan continua-mente en un proceso denominado transformacin o inmor-talizacin, dando lugar a lneas de clulas linfoblastoides in-mortalizadas, pudindose propagar in vitro indefinidamente.

La infeccin de los linfocitos B por el VEB se caracteriza por un estado de latencia vrica, en el cual y debido a la ac-cin de enzimas celulares del husped sobre el episoma se producen in vitro una serie de molculas, destacando las si-guientes: protenas de membrana de infeccin latente (LMP1 y LMP2), antgenos nucleares (EBNA), dos pequeos frag-mentos de ARN no codificantes (EBER), as como otras mo-lculas de ARN que pudieran codificar protenas (BART)6,8. La proliferacin y expansin de los linfocitos B infectados junto con las clulas T reactivas dan lugar al crecimiento del tejido linfoide.

El virus se propaga a travs de la sangre. Durante la fase de infeccin aguda por el VEB, ms de 1 de cada 100 linfo-citos B de sangre perifrica estn infectados; sin embargo, tras la infeccin primaria, el VEB slo se detecta entre 1-50 linfocitos circulantes/milln, que gracias a la expresin res-tringida de los antgenos de latencia son capaces de perdurar, a pesar de la vigilancia inmune.

La infeccin por el VEB provoca una respuesta tanto celular como humoral, predominando la primera en el con-trol de la infeccin. En la fase inicial de la infeccin, la ac-cin combinada de clulas NK (natual killer) y linfocitos T (CD4+ y CD8+) controlan la proliferacin de los linfocitos B infectados. En las primeras fases de la infeccin hasta el 50

% de los linfocitos circulantes son activos frente a los ant-genos del ciclo ltico del virus, demostrndose anticuerpos especficos contra los antgenos de la cpside viral (VCA) y antgenos tempranos (EA). Posteriormente, cuando la infec-cin latente se ha establecido, la respuesta inmune se dirige contra los antgenos de latencia, especialmente EBNA3. El VEB ha desarrollado mltiples estrategias para eludir esta respuesta inmune: produce la protena BCRF1, con una si-militud del 70 % con la citosina inmunomoduladora inter-leucina 10, intentando as inhibir la sntesis del interfern g; y la protena BARF1 que interfiere en la expresin del inter-fern a por los monocitos. La hiperproduccin de bcl-2 previene la apoptosis de las clulas del husped. Finalmente ha desarrollado una estrategia para persistir en el comparti-mento de los linfocitos B de memoria, manteniendo las c-lulas que expresan nicamente EBNA1, que es resistente a la degradacin por el proteosoma celular y elude ser presen-tado como antgeno6.


Mononucleosis infecciosa Es la manifestacin clnica ms frecuente y mejor conocida del VEB. Su presentacin difiere en funcin del rango de edad en el que se presenta. El grupo de edad ms afectado est entre los 10 y 20 aos con tasas de incidencia de 6-8 casos por 1000 habitantes/ao.

El periodo de incubacin vara entre 4 y 6 semanas y est precedido por unos prdromos (astenia, febrcula, mialgias) de 1-2 semanas. A continuacin se desarrolla el cuadro tpi-co, con fiebre, odinofagia y datos exploratorios de inflama-cin farngea y linfadenopatas. Los ganglios laterocervicales son los ms afectados. Esta trada tpica se presenta en ms del 50 % de los pacientes. Otras manifestaciones se indican en la tabla 1. Los hallazgos exploratorios ms frecuentes, adems de los mencionados, son enantema palatino (5-13 %), esplenomegalia, habitualmente detectada por ecografa (50-63

enfermedades infecciosas (ii) . infecciones víricas

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