enfermedades as a la coagulacion
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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
CECYT 6 “MIGUEL OTHON DE MENDIZABAL”
“ENFERMEDADES RELACIONADAS A LA COAGULACIÓN”
Alumnos:
González Rivera CarolinaMartínez Meza Isabel Stephanie
Pérez Mendoza Keren SharonReyes Hernández Rubén Darío Torres Jiménez Guadalupe
6103 Clínicos
SEMINARIO DE TITULACIÓN
Biólogo. Aarón Ávila Zamarripa
México, DF.28-Abril-2010
JUSTIFICACIÓN
Nuestra investigación se basa en la inquietud de ampliar nuestros conocimientos en el tema de anomalías de la coagulación, ya que nos interesa conocer las repercusiones físicas que causan en las personas que padecen dichos trastornos, además de conocer las causas por las cuales se producen este tipo de padecimientos y algunos de los métodos de diagnostico por los que se pueden detectar estas enfermedades, así como el tratamiento que deben seguir estas personas.Otro punto por el cual elaboramos este trabajo es para que la población reconozca oportunamente los síntomas de estas anomalías y pueda detectarlas a tiempo y consultar inmediatamente a un médico.
HIPOTESIS
Un mal funcionamiento plaquetario o déficit de los factores de coagulación producen anomalías en la coagulación y por ende enfermedades.
OBJETIVO GENERAL
Establecer el funcionamiento plaquetario y de los factores de coagulación con la intención de detectar problemas en su funcionamiento.
OBJETIVOS PARTICULARES
1. Establecer algunas de las anomalías de la coagulación sanguínea desde un enfoque informativo y veraz.
2. Dar a conocer algunas de las anomalías plaquetarias que producen trastornos de la coagulación.
3. Informar acerca del desarrollo y consecuencias de la trombocitopenia, trombosis, hemofilias y Enfermedad de Von Willebrand
4. Divulgar acerca de como un mal funcionamiento plaquetario o déficit de los factores de coagulación producen anomalías en la coagulación y por ende enfermedades de la misma.
6. Indicar las causas de las anomalías de la coagulación.
7. Indicar las consecuencias de las anomalías de la coagulación.
ENFERMEDADES RELACIONADAS A LA COAGULACIÓN
Las plaquetas o trombocitos (fig. 2)Las plaquetas son corpúsculos pequeños, irregulares y carentes de núcleo, con medida de 2-3 µm de diámetro, que derivan de la fragmentación de los megacariocitos precursores; su vida media es de entre 8 y 12 días. Las plaquetas juegan un papel fundamental en la hemostasia y son una fuente natural de factores de crecimiento. Estas circulan en la sangre de todos los mamíferos y están involucradas en la hemostasia, iniciando la formación de coágulos o trombos.
Las plaquetas contienen gránulos alfa y gránulos densos. Las plaquetas activadas excretan el contenido de estos gránulos dentro de sus sistemas canaliculares y en la sangre circundante.
Existen dos tipos de gránulos:· Gránulos densos (contienen ADP o ATP, calcio, y serotonina) · Granulos-α (contienen factor 4 plaquetario, factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF beta 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibronectina, B-tromboglobulina, FvW, fibrinógeno, y factores de coagulación factor V y XIII).
Los órganelos tienen una importante participación en el funcionamiento celular, al propiciar la interacción entre plaquetas, de ahí que la cantidad de gránulos alfa (como promedio 35-40) determina el valor funcional de la célula. También participan en la interacción con otras células a través de la liberación de su contenido
Los gránulos alfa contienen una amplia variedad de péptidos y proteínas, Investigaciones recientes indican la existencia de dos tipos de gránulos alfa: gránulos alfa proangiogénicos y gránulos alfa antiangiogénicos. Ambos parecen liberar sus componentes como respuesta a estímulos de diferentes receptores.
Los gránulos alfa angiogénicos contienen Factor de Crecimiento Plaquetario que desempeña un papel fundamental en la proliferación de las células musculares lisas dentro del vaso sanguíneo. Otras sustancias presentes en estos gránulos y estimulantes de la formación de vasos (angiogénesis) son el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular, Factor de Crecimiento básico de los fibroblastos (Factor de Crecimiento Epidérmico).
Los gránulos alfa antiangiogénicos contienen endostatina, Factor Plaquetario 4, trombospondina-1, alfa-2 macroglobulina, inhibidor del activador del plasminógeno, y angiostatina.
La liberación de sustancias de estos gránulos es activada por diferentes receptores: mientras la activación de PAR-1 en la membrana plaquetaria activa la liberación de sustancias de los gránulos proangiogénicos, la activación de Par-4 activa la liberación de las substancias de los gránulos antiangiogénicos en un equilibro necesario para mantener la homeostasis.
Adhesión y agregación
La agregación plaquetaria, usa el fibrinógeno y el FvW¹ como agentes conectores. El receptor de agregación plaquetaria más abundante es la glicoproteína IIb/IIIa ; se trata de un receptor para el fibrinógeno dependiente del calcio, fibronectina, vitronectina, trombospondina, y factor de von Willebrand (FvW). Las plaquetas activadas se adherirán, vía glicoproteína (GP), al colágeno expuesto por el daño epitelial. La agregación y adhesión actúan juntos para formar el tapón plaquetario. La agregación plaquetaria es estimulada por el ADP, tromboxano, y la activación del receptor-α2, El coágulo obstruyente es lentamente disuelto por la enzima fibrinolítica, plasmina, y las plaquetas son eliminadas por fagocitosis.
ETAPAS DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN
La cascada de coagulación se divide en tres vías:
· La vía intrínseca,
· La vía extrínseca
· La vía común.
La Vía intrínseca
Esta vía se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie diferente al endotelio vascular. Y esta vía es posible subdividirla en tres pasos:
Formación del factor XIa (fig. 8) en que actúan cuatro proteínas: Precalicreína, Quininógeno de alto peso molecular (HMWK) y los factores XII y XI y no requiere de iones calcio.
Estos cuatro factores se absorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo de iniciación.
Formación del factor IXa (fig.9). Se da cuando el factor IX que es una proenzima, en presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unión peptídica en la molécula del factor IX para formar un glucopéptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa.
Formación del factor Xa (fig.10)
Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII.
Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes del ión Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolípidos de membrana.La ausencia del componente antihemofílico causa hemofilia A.
El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolípidos y Ca2+ actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa. En este punto concluye la vía intrínseca.
Vía extrínseca En este caso la activación de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y tromboplastina (llamada también factor III o factor tisular).El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta y se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF).La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos:
Formación del factor VIIa (fig.11)
El factor VII se une a la porción fosfolipídica del factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activación del factor VIIa.
Formación del factor Xa
El complejo VIIa-III-Ca2+ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en la proteasa activa Xa. En este punto termina la vía extrínseca y se inicia la vía común
Vía común (fig.12)
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vías confluyen en la llamada vía común que implica tres etapas:
Formación de trombina
La trombina (también llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II).La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina.
Entrecruzamiento de la fibrina (fig.13)
Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monomérica de la molécula; por lo que sería imposible que cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas.
. La vía común termina con la conversión de fibrinógeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el coágulo.
La Regulación y modulación de la cascada se necesita debido a que la cascada de coagulación consiste en una serie de reacciones que van amplificándose y acelerándose en cada paso, y debe existir algún mecanismo de regulación; ya que de progresar sin control en pocos minutos podría provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguíneos.
Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones:
·El flujo sanguíneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse.
·El hígado actúa como un filtro quitando de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos.
Existen además algunas proteasas que degradan específicamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos.
Existen trastornos de la coagulación, entre ellos están las anomalías hereditarias y las adquiridas como por ejemplo: hemofilias, Enfermedad de von Willebrand, trombocitopenia, trombosis entre muchas otras, en este trabajo hablaremos profundamente acerca de estas.
T ROMBOCITOPENIA
Es cualquier trastorno en el cual hay una cantidad anormalmente baja de plaquetas.
Hay tres causas principales de bajo número de plaquetas:
Producción baja de plaquetas en la médula ósea Incremento en la descomposición de las plaquetas en el torrente sanguíneo
(llamada intravascular) Incremento en la descomposición de las plaquetas en el bazo o en el
hígado (llamada extravascular)
Hay algunos principales trastornos que involucran la producción baja de plaquetas en la médula ósea como:
Anemia aplásica Cáncer en la médula ósea Deficiencia de folato Mielodisplasia Deficiencia de vitamina B12
El uso de ciertos fármacos también puede llevar a una producción baja de plaquetas en la médula ósea, como es el tratamiento con quimioterapia.
Los trastornos que involucran la descomposición de las plaquetas abarcan:
Coagulación intravascular diseminada (CID) Trombocitopenia no inmunitaria inducida por medicamentos Trombocitopenia inmunitaria inducida por medicamentos Hiperesplenismo Púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) Púrpura trombocitopénica trombótica
Los principales síntomas de estos trastornos son la aparición de hematomas , hemorragias nasales o sangrado en la boca y las encías o erupciones cutáneas (pequeñas manchas rojas llamadas petequias). Aunque en la trombocitopenia leve se puede presentar sin síntomas. La trombocitopenia severa se manifiesta por sangramiento cutáneo bajo la forma de equimosis y particularmente de petequias espontáneas. En algunas variantes (por ejemplo trombocitopenia inducida por drogas) puede haber verdaderas ampollas hemorrágicas en la cavidad bucal. En los casos más severos, con contajes plaquetarios usualmente por debajo de 50.000 plaquetas por mm³ hay hemorragias nasal, gingival, menorragia o inclusive sangramiento urinario o gastrointestinal.
El sangrado profuso (hemorragia) es la principal complicación y puede abarcar:
Sangrado en el cerebro (hemorragia intracraneal) Sangrado gastrointestinal (vómitos con sangre o sangre en las heces) Hemorragia nasal
Los exámenes más comunes que se realizan para detectar estas afecciones son:
Un conteo sanguíneo completo (CSC) muestra bajo número de plaquetas. Los estudios de coagulación ( PTT y PT) son normales. Aspiración de médula ósea o biopsia Anticuerpos asociados a las plaquetas
La evaluación es simple y consiste además del contaje plaquetario de la determinación del tiempo de sangría (a veces con contajes muy bajos puede haber un tiempo de sangría normal) y del estudio del extendido de sangre periférica. En la trombocitopenia pura sobre todo de tipo inmunológico se encuentran en el extendido megatrombocitos o plaquetas gigantes que son plaquetas jóvenes y se comprueba la trombocitopenia. En otros casos el examen del extendido de sangre permite un diagnóstico primario como anemia hemolítica microangiopática, leucemia etc. orientando el diagnóstico del cual la trombocitopenia es sólo una parte. El examen siguiente es el de la médula ósea. Se determinará si hay un número bajo o ausente de megacariocitos o por el contrario éste se encuentra normal o aumentado. Esto permite clasificar la trombocitopenia en dos grandes categorías:
I. Trombocitopenia amegacariocíticaII. Trombocitopenia megacariocítica.
En el primer caso hay un defecto en la producción y en el segundo bien un aumento en la destrucción (lo más frecuente) o una trombopoyésis defectuosa.
1) Hay un sin número de estados patológicos en los cuales hay un aumento en
el consumo de plaquetas sin que necesariamente haya trombocitopenia (trombocitolisis compensada). Esto ocurre por ejemplo en injertos valvulares y arteriales, aneurisma de la aorta y en algunos de los casos de coagulopatía de consumo. Con plaquetas marcadas con isótopos radioactivos se puede determinar la sobrevida plaquetaria y el sitio de destrucción.
En trombocitopenias inmunológicas hay técnicas para detectar los anticuerpos antiplaquetarios.
Hay distintos tipos de trombocitopenia usando la clasificación propuesta por Aster en Williams
TROMBOCITOPENIA POR DEFECTO EN LA PRODUCCION Congénita
En ciertos trastornos congénitos como el Síndrome de Fanconi (Aplasta medular congénita) y otros de asociación de malformaciones congénitas con trombocitopenia hay marcada reducción o ausencia de los megacariocitos. Uno de estos síndromes es el TAR (Trombocitopenia con ausencia de los radios). Hay casos de trombocitopenia con presencia de plaquetas gigantes, hereditarias en su transmisión y con producción anormal de plaquetas. El síndrome de Wiskott-Aldrich es unido al sexo en su transmisión y en él se conjugan trombocitopenia y trastornos inmunológicos. Otros síndromes son el de la anomalía de May-Hegglin y el síndrome de Alport (asociado con sordera y nefritis). Los diuréticos de la familia de las tiazidas pueden cruzar la barrera placentaria e inducir en el feto una depresión megacariocítica y por ende trombocitopenia que se demuestra al nacer.
Adquirida
En la aplasia medular total hay marcada disminución o ausencia de los megacariocitos. En el cuadro clásico hay pancitopenia con trombocitopenia de grado mayor o menor. Puede haber aplasia selectiva de los megacariocitos; probablemente autoinmune, pero esto es raro. La irritación y las drogas citostáticas en dosis suficientes pueden causar aplasia medular y trombocitopenia. Hay varias sustancias que inhiben la trombopoyésis. Este grupo incluye los estrógenos, el alcohol y las tiazidas. En las deficiencias de vitamina B-12, de hierro y de ácido fólico el trastorno en la miolopoyésis si es de grado severo es causa de trombocitopenia. Finalmente en los estados pre leucémico aunque puede haber un número adecuado de megacariocitos éstos son tan displásicos que la producción de plaquetas es defectuosa y ello se refleja en trombocitopenia.
TROMBOCITOPENIA DEBIDA A AUMENTO EN LA DESTRUCCION Congénita 1. No Inmunológica Se incluyen en esta categoría las siguientes entidades:
Eritoblastosis fetalis PrematuridadTrombosis de la vena renal InfeccionesCateterización de la vena umbilical Síndrome de Kassabach-MerrittTrombocitopenia por aumento en la destrucción
Congénita
2.-Inmunológica La madre inmunizada contra ciertas drogas como quinina, quinidina puede transmitirle esta sensibilidad al feto. De manera similar la madre inmunizada contra el antígeno plaquetario puede llevar el feto anticuerpos que causan trombocitópenia isoinmune. La madre con púrpura trombocitopénica autoinmune puede tener hijos con trombocitopenia. Trombocitopenia por aumento en la destrucción Adquirida:
No inmunológica Una de las causas genéricas más comunes de trombocitopenia es la Coagulación Intravascular Diseminada (CID) que incluye un sin número de entidades nosológicas y que se discute en otro artículo de esta serie. Infecciones de todo tipo y sobretodo virales son causa de trombocitopenia. En algunos casos el mecanismo puede ser el de CID. Otras causas dentro de esta categoría incluyen quemaduras, embolismo graso, enfermedad valvular aórtica, rechazo de transplante renal, hipertensión pulmonar primaria, hemangiomas gigantes y hematoma esplénico. Una enfermedad no bien definida en su etiopatogénesis es la púrpura trombocitopénica trombótica. Se caracteriza por un cuadro febril con trastornos neurológicos y trombocitopenia. Se encuentran al análisis de los órganos múltiples trombos constituidos por plaquetas. Puede ser de naturaleza inmunológica y ha habido mejorías con esplenectomía. Se acompaña con un cuadro de anemia hemolítica microangiopática. Trombocitopenia por aumento en la destrucción Adquirida:
Inmunológica En ciertos casos de administración de globulina antilinfocítica se ha producido
trombocitopenia. Aunque, como ya se mencionó, hay varias drogas que causan trombocitopenia
por depresión medular, y disminución en la producción de plaquetas hay otras que lo hacen por mecanismos inmunológicos. Básicamente hay dos tipos de reacción inmunológica:
1) En la cual el antígeno (la droga) se une al anticuerpo formando un complejo
antígeno-anticuerpo el cual reacciona con la plaqueta que en sí es víctima inocente.
2) La droga o antígeno se fija a la plaqueta y contra los dos reacciona el anticuerpo. En ambos casos se produce destrucción plaquetaria. La lista de drogas que causan, trombocitopenia es muy extensa e incluye quinina; quinidina, sedormina y digitoxina.
El tratamiento consiste primordialmente en descontinuar la droga. Similar a la anemia hemolítica por incompatibilidad RH hay púrpura post-transfusional cuando un paciente que carece del antígeno plaquetario (P1-A1) es transfundido con sangre que sí lo posee. En algunos casos se usan corticoesteroides. La heparina se ha demostrado que causa trombocitopenia en muchos casos, por mecanismos inmunológicos.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA (PTI).
Hay dos grandes variantes de esta púrpura inmunológica: aguda y crónica. La forma aguda ocurre más frecuentemente en niños; usualmente se presenta después de una infección viral y en lo general remite espontáneamente. Pueden o no usarse corticoesteroides. La forma crónica ocurre de manera predilecta en gentes jóvenes, en su mayoría mujeres y cursa de manera variable. Muchas veces en su comienzo puede tener una trayectoria crónica e indolente. Debe descartarse una enfermedad inmunológica como el lupus eritematoso y solamente entonces decir que se trata de una enfermedad primaria (aunque el lupus puede aparecer tardíamente). Fuera de las manifestaciones hematológicas el examen físico es negativo. Solo excepcionalmente hay esplenomegalia y de encontrarse debe descartarse con más ahinco una causa primaria (lupus, linfoma, leucemia). El extendido de la sangre muestra solamente trombocitopenia y megatrombocitos. El tiempo de sangría puede estar prolongado. Hay abundantes megacariocitos en la médula ósea que es por lo demás normal. La sobrevida plaquetaria es corta y se demuestran anticuerpos antiplaquetarios. El tratamiento se hace con corticoesteroides (Prednisona 1 mgm/kg de peso) por 4-6 semanas. Si no hay respuesta o si la dosis de mantenimiento es muy alta se procede con esplenectomía. Si todavía no hay respuesta o ésta es solamente parcial se usan de nuevo corticoesteroides. Para los pocos casos "refractarios" se reservan la Vincristina (Oncovin) o Vinblastina (Velban). Últimamente se han usado el Danasol y la IgG.
Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
Es un trastorno grave en el cual las proteínas que controlan la coagulación de la sangre se vuelven anormalmente activas.
Cuando uno se lesiona, ciertas proteínas en la sangre se activan y viajan al sitio de la lesión para ayudar a detener el sangrado. Sin embargo, en las personas con coagulación intravascular diseminada, estas proteínas se vuelven anormalmente activas. Esto a menudo ocurre debido a inflamación, infección o cáncer.
Se forman pequeños coágulos de sangre dentro de los vasos sanguíneos. Algunos de estos coágulos pueden taponar los vasos y cortar el suministro de sangre a diversos órganos, como el hígado o el riñón, los cuales luego dejarán de funcionar. Con el tiempo, las proteínas de la coagulación se "agotan". Cuando esto sucede, la persona está entonces en riesgo de sangrado serio incluso a raíz de una lesión menor. Los coágulos sanguíneos pequeños también pueden desintegrar glóbulos rojos sanos.
El trastorno puede provocar coágulos o, con mayor frecuencia, sangrado, el cual puede ser grave.
Los factores de riesgo para la CID abarcan:
Reacción a transfusión de sangre Cáncer, especialmente ciertos tipos de leucemia Infección en la sangre por bacterias u hongos Complicaciones del embarazo (como retención de placenta después del
parto) Cirugía o anestesia recientes Enfermedad hepática grave Lesión tisular grave (como en quemaduras y traumatismo craneal)
Los principales síntomas son:
Sangrado, posiblemente de múltiples sitios en el cuerpo Coágulos de sangre Caída en la presión arterial Hematoma súbito
Se pueden llevar a cabo los siguientes exámenes:
Análisis de una muestra de sangre bajo el microscopio Productos de degradación de la fibrina (alto) Tiempo parcial de tromboplastina (TPT) alto Conteo de plaquetas bajo Tiempo de protrombina (TP) alto Fibrinógeno en suero bajo
Tratamiento: El objetivo es determinar y tratar la causa subyacente de la CID. Los factores de coagulación de la sangre se pueden reponer con transfusiones de plasma. Algunas veces, se utiliza heparina, un medicamento utilizado para prevenir la coagulación.
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR FÁRMACOS
Cuando las drogas o medicamentos son las causas de un bajo conteo de plaquetas, se denomina trombocitopenia farmacógena o inducida por fármacos.
La trombocitopenia inducida por fármacos ocurre cuando ciertos fármacos o medicamentos destruyen las plaquetas (las células que ayudan a coagular la sangre) o interfieren con la capacidad del cuerpo para producir suficiente cantidad de ellas.
Existen dos tipos de este tipo de trombocitopenia:
Inmunitaria No inmunitaria
Si un fármaco provoca que el cuerpo produzca anticuerpos, los cuales buscan y destruyen las plaquetas, la afección se denomina trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos. La heparina, un anticoagulante, probablemente es la causa más común de este tipo de trombocitopenia.
Si un medicamento impide que la médula ósea produzca suficientes plaquetas, la afección se denomina trombocitopenia no inmunitaria inducida por fármacos. Los fármacos para quimioterapia y un anticonvulsivo como el ácido valproico pueden llevar a que se presente este problema.
Otras drogas que causan trombocitopenia inducida por fármacos abarcan:
Fármacos orales para la diabetes Antinflamatorios no esteroides (AINES) Penicilina Quinidina Quinina Ranitidina Algunos fármaco usados para tratar trastornos artríticos Sulfamidas Diuréticos
La disminución en las plaquetas puede causar:
Sangrado cuando usted se cepilla los dientes Tendencia a formar hematomas Manchas rojas puntiformes en la piel (petequias) Otro sangrado anormal
El primer paso para tratar este tipo de conteo bajo de plaquetas es dejar de usar el fármaco que puede estar causando el problema.
Para las personas que tienen sangrado potencialmente mortal, los tratamientos pueden abarcar:
Terapia de inmunoglobulina por vía intravenosa (IGIV) Intercambio del plasma (plasmaféresis) Transfusiones de plaquetas
El sangrado puede ser mortal si ocurre en el cerebro u otros órganos.
Una mujer embarazada que tenga anticuerpos contra las plaquetas puede pasarle dichos anticuerpos al bebé en el útero.
HIPERESPLENISMO
Es una afección en la cual el bazo está demasiado activo.
El hiperesplenismo puede ser causado por:
Cirrosis Linfoma Malaria Tuberculosis Diversas enfermedades inflamatorias y del tejido conectivo
Y los principales síntomas son:
Esplenomegalia Nivel bajo de uno o más tipos de células sanguíneas Sensación prematura de llenura después de comer Dolor de estómago en el lado izquierdo.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA (ITP)
Es un trastorno hemorrágico en el cual el sistema inmunitario destruye las plaquetas, que son necesarias para la coagulación normal de la sangre. Las personas con la enfermedad tienen muy pocas plaquetas en la sangre.
Esta enfermedad algunas veces se denomina púrpura trombocitopénica inmunitaria.
La púrpura trombocitopénica idiopática ocurre cuando ciertas células del sistema inmunitario producen anticuerpos antiplaquetarios. Las plaquetas ayudan a que la sangre se coagule aglutinándose para taponar pequeños agujeros en los vasos sanguíneos dañados.
Los anticuerpos se fijan a las plaquetas y el bazo destruye las plaquetas que llevan los anticuerpos.
La púrpura trombocitopénica idiopática afecta con más frecuencia a mujeres que a hombres y es más común en niños que en adultos. En los niños, afecta por igual a ambos sexos, algunas veces, la enfermedad se presenta después de una infección viral. En los adultos, con mayor frecuencia es una enfermedad crónica (a largo plazo) y puede seguir a una infección viral, consumo de ciertos fármacos, embarazo o un trastorno inmunitario.
Los principales síntomas puedes ser:
Menstruación anormalmente abundante Sangrado en la piel que causa una erupción cutánea característica llamada
erupción petequial o pequeñas manchas rojas Tendencia a la formación de hematoma
Sangrado nasal o bucal
Tratamiento
En los niños, con frecuencia, la enfermedad desaparece sin tratamiento; sin embargo, algunos pueden necesitarlo.
Los adultos generalmente comienzan con un medicamento antinflamatorio llamado prednisona. En algunos casos, se recomienda la cirugía para extirpar el bazo ( esplenectomía). Esto puede ayudar a incrementar el conteo de plaquetas en aproximadamente el 50% de los pacientes. Sin embargo, en lugar de esto, generalmente se recomiendan otros tratamientos farmacológicos.
Si la enfermedad no mejora con prednisona, otros tratamientos pueden abarcar:
Un medicamento llamado danazol (Danocrine) oral Inyecciones con dosis altas de gammaglobulina (un factor inmunitario) Fármacos que inhiben el sistema inmunitario Filtración de anticuerpos fuera del torrente sanguíneo Terapia anti-RhD para personas con ciertos tipos de sangre
Las personas con púrpura trombocitopénica idiopática no deben tomar ácido acetilsalicílico (aspirin ), ibuprofeno y warfarina, ya que estos fármacos interfieren con la función de las plaquetas y la coagulación de la sangre, y puede haber sangrado.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA
Es un trastorno de la sangre que provoca la formación de coágulos de sangre en pequeños vasos sanguíneos alrededor del cuerpo y lleva a un bajo conteo plaquetario (trombocitopenia).
Esta enfermedad puede ser causada por la falta de una enzima (un tipo de proteína) que está involucrada en la coagulación de sangre. El hecho de no tener suficiente cantidad de esta enzima provoca la coagulación. A medida que las plaquetas se agrupan en estos coágulos, hay menos cantidad de ellas disponibles en la sangre en otras partes del cuerpo para ayudar con la coagulación. Esto puede llevar a sangrado bajo la piel y manchas de color violeta llamadas púrpura.
En muchos casos, el trastorno se transmite de padres a hijos (hereditario) y también puede estar relacionado con:
Trasplante de médula ósea Cáncer Quimioterapia Infección por VIH Terapia de reemplazo hormonal y estrógenos
Muchos medicaciones comúnmente usados (incluyendo ticlopidina, clopidogrel y ciclosporina A)
Los principales síntomas son:
Sangrado en la piel o membranas mucosas Cambios en el estado de conciencia Confusión Fatiga fácil Fiebre Dolor de cabeza Frecuencia cardíaca sobre 100 latidos por minuto Palidez Manchas purpurinas en la piel producidas por pequeños vasos
sangrantes cerca de la superficie cutánea (púrpura) Dificultad respiratoria al esforzarse Cambios en el habla Debilidad Color amarillento de la piel (ictericia)
Los exámenes que se realizan son:
Bilirrubina Frotis de sangre CSC Nivel de creatinina Nivel de deshidrogenasa láctica (DHL) Biopsia de la membrana mucosa Conteo de plaquetas Análisis de orina
Para el tratamiento se utiliza el intercambio de plasma (plasmaféresis) para remover los anticuerpos anormales de la sangre y reponer la enzima faltante.
Primero, se le sacará la sangre como si usted estuviera donándola. La porción de plasma de la sangre se pasa a través de un separador celular. Se guarda la porción restante de la sangre, se le agrega plasma y se le retorna a usted a través de una transfusión sanguínea.
Este tratamiento se repite diariamente hasta que los exámenes de sangre muestren mejoría. Las personas que no responden a este tratamiento o que presentan recurrencias frecuentes pueden requerir una cirugía para extirparles el bazo o pueden necesitar que les den medicamentos para inhibir el sistema inmunitario (como los corticosteroides).
El intercambio de plasma ha mejorado el pronóstico de esta enfermedad y la mayoría de los pacientes ahora se recupera por completo. Sin embargo, algunas personas pueden morir a causa de esta enfermedad, en especial si no se detecta inmediatamente. En las personas que no se recuperan, la afección puede volverse prolongada ( crónica).
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
La Perspectiva histórica de la enfermedad von Willebrand
En 1926, el doctor Erik von Willebrand, un medico finlandés, publicó el primer manuscrito describiendo un trastorno hemorrágico hereditario con características que indicaban que era diferente a la hemofilia. Este trastorno es ahora conocido con el nombre de su descubridor. Los estudios del doctor von Willebrand empezaron con la evaluación de una familia que vivía en la isla de Föglö, en el archipiélago Åland, del Mar Báltico. El propósito de esta familia fue una mujer que sangró hasta morir durante su adolescencia debido a su periodo menstrual y otros cuatro miembros de la familia también murieron antes que ella como resultado de hemorragias no controladas. En estos estudios iniciales, el doctor von Willebrand notó que los pacientes tenían un tiempo de sangría prolongado a pesar de presentar un conteo plaquetario normal y mostraban un modo de transmisión del problema hemorrágico autosómico dominante. Durante los años 50 y principios de los 60 quedó demostrado que este trastorno también estaba generalmente relacionado con un nivel reducido de la actividad procoagulante del factor VIII (FVIII:C) y que esta deficiencia podía compensarse mediante la infusión de plasma o fracciones de plasma. En 1971, dos grupos de investigadores lograron un importante avance al demostrar, por primera vez, mediante el uso de pruebas inmunológicas, que el factor VIII (FVIII) y el factor von Willebrand (FvW) eran proteínas distintas. Este descubrimiento también fue acompañado por una nueva estrategia de laboratorio que usaba ristocetina para evaluar la función plaquetaria en este padecimiento.La naturaleza diferente del FvW quedó definitivamente demostrada en 1985, cuando cuatro grupos independientes de investigadores caracterizaron al gen del FvW.Subsecuentemente, este descubrimiento ha llevado a una mejor comprensión de la base genética de la enfermedad von Willebrand (EvW) y a la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de este trastorno.Ciencia básica de la enfermedad von WillebrandLa característica central de todas las formas de EvW es la presencia de cantidades reducidas de FvW o de formas anormales del FvW en el torrente sanguíneo.Gen del factor Von WillebrandLa proteína del FvW es codificada por un gen del brazo corto del cromosoma humano 12. El gen abarca 178 kb de ADN y comprende 52 exones de ~9 kb que codifican al ARNm.Además de su gran tamaño y complejidad genómica, el análisis del gen del FvW se complica todavía más por la presencia en el cromosoma 22 de una copia parcial pseudogénica de los exones 23 al 34 de la secuencia del cromosoma 12. Este remanente evolutivo no funcional muestra una divergencia de secuencia de 3% del gen del cromosoma 12 y parece haber sido generado más o menos durante la época en la que los primates de orden mayor se diferenciaron de los monos.
El gen del FvW se expresa exclusivamente en dos tipos de células: endotelio vascular y megacariocitos. La transcripción del gen está regulada por una combinación de factores de transcripción ubicuos y específicos al tipo de célula, incluyendo las proteínas GATA y ETS.También hay varios elementos transcripcionales represivos en la secuencia ascendente del gen.Proteína del factor von WillebrandLa proteína del FvW naciente comprende 2,813 aminoácidos (AA) que, mediante una serie de complejos eventos post-translacionales, son modificados para producir una subunidad de FvW maduro de 2,050 AA (con peso molecular de ~260 kDa) que es secretada de la célula de síntesis. (fig. 14) Muy importante para este proceso biosintético es la remoción de los dominios pre y pro péptido de la proteína precursora, la glicosilación ligada a N y a O, y el desarrollo de polímeros (multímeros) de la subunidad madura de FvW. Este último evento inicialmente se logra mediante la formación de puentes disulfuro entre las subunidades en el extremo carboxi terminal de la proteína para formar dímeros de FvW y subsecuentemente mediante otros enlaces disulfuro entre las subunidades, en la región N-terminal, para generar multímeros de FvW, que pueden alcanzar pesos moleculares de ~20 millones de Daltons.La estructura primaria de la proteína del FvW está formada por varios dominios repetidos designados desde la A hasta la D .Los dominios D1, D2, D’ y D3 participan en la regulación del proceso de formación de multímeros, y las regiones D’ y D3 también median la unión con el factor VIII. Tanto el dominio A1 como el A3 poseen propiedades de unión al colágeno. Los sitios donde el FvW se une a las plaquetas son: en el dominio A1 al receptor plaquetario de glicoproteína Ib/IX y en el dominio C2 al receptor de glicoproteína IIb/IIIa. Por ende, cada monómero de FvW posee dominios que permiten a la proteína unirse a ligandos de las plaquetas (GpIb/IX y GpIIb/IIIa), en el subendotelio (colágeno) y en el torrente sanguíneo (FVIII).Una vez que se ha realizado la síntesis, el FvW es secretado a través de una de dos rutas distintas: una ruta de liberación constitutiva o liberación regulada de los sitios de almacenamiento intracelular. En el megacariocito (y la plaqueta) el FvW totalmente multimerizado se almacena en gránulos alfa, mientras que en las células endoteliales la proteína es desviada a los cuerpos Weibel-Palade, en el citosol. El FvW comparte estos sitios de almacenamiento con varias otras proteínas y las proteínas se liberan en respuesta a una variedad de estímulos fisiológicos y farmacológicos, incluyendo trombina, “shear stress” y desmopresina.
La estructura polipéptida primaria del FvW contiene una secuencia pre-(péptido señal) de 22 aminoácidos y el propéptido de 741 aminoácidos. El protómero de FvW maduro secretado contiene 2,050 aminoácidos y cuenta con sitios de unión para el FVIII, para los receptores plaquetarios de glicoproteína GpIb y GpIIb/IIIa y para colágeno subendotelial.
Funciones biológicas del factor von WillebrandLa estructura del FvW indica que su principal papel funcional consiste en su unión con diversos ligandos en el torrente sanguíneo y la pared del vaso
dañado. Por ende, no sorprende que las tres funciones fisiológicas de la proteína sean: mediar la adhesión de las plaquetas a los sitios de lesión vascular por medio de su unión al receptor plaquetario glicoproteína Ib/IX y al colágeno en el subendotelio vascular; facilitar la agregación plaquetaria por medio de su unión al receptor plaquetario glicoproteína IIb/IIIa; así como unirse al FVIII y protegerlo de su degradación proteolítica en el torrente sanguíneo.
Características clínicas y epidemiología de la enfermedad von Willebrand
La EvW es el trastorno de la coagulación hereditario más común en los seres humanos. El trastorno presenta una distribución mundial y también es común en otras especies animales, incluyendo perros y cerdos. Su prevalencia en la población humana varía dependiendo del enfoque que se tome para definir el diagnóstico.En por lo menos dos grandes estudios epidemiológicos prospectivos, se ha encontrado que hasta 1% de una población predominantemente pediátrica manifiesta síntomas y signos de laboratorio de la EvW . En contraste, en varios países diferentes se ha calculado que la prevalencia de la EvW severa tipo 3 es de entre 1 y 3 por millón, mientras que el número de caso sintomáticos de EvW referidos a centros médicos de atención terciarios de aproximadamente 10 a 30 por millón en la población. Actualmente se desconoce cuál es la prevalencia de la EvW que se presenta con síntomas hemorrágicos a médicos que suministran cuidados básicos.
Diagnóstico de la enfermedad von WillebrandEl diagnóstico de la EvW requiere atención a tres componentes clínicos y de laboratorio: 1) un historial personal de hemorragias mucocutáneas excesivas2) un historial familiar de hemorragias excesivas y3) una evaluación de laboratorio que sea consistente con un defecto cuantitativo y/o cualitativo del FvW.
Evaluación clínica de la enfermedad von WillebrandLa evaluación clínica de la EvW se basa principalmente en la acumulación de un historial personal objetivo de hemorragias mucocutáneas excesivas. Epistaxis recurrentes, hemorragias gingivales, hemorragias prolongadas debidas a laceraciones y propensión a hematomas son frecuentes en la EvW. Dado que la única manifestación de hemorragias excesivas en mujeres con EvW pudiera ser la menorragia, es particularmente importante que se realice una evaluación detallada del historial menstrual de la paciente. Una hemorragia prolongada y excesiva a menudo se documenta después de intervenciones quirúrgicas orales, tales como amigdalectomías y extracciones dentales. En contraste, las hemorragias en tejidos blandos, hematomas musculares y hemartrosis, pocas veces se manifiestan en la EvW, con excepción del tipo 3 del padecimiento, en el que los niveles de FVIII son casi siempre <0.10 U/mL.Debido a que muchos de los síntomas hemorrágicos de la EvW también ocurren con frecuencia en la población normal, la elaboración de un cuestionario formal sobre hemorragias podría resultar un medio eficaz y consistente para identificar pacientes que presentan un incremento en hemorragias, particularmente en el ámbito de la atención básica. El valor de
una evaluación detallada como ésta en el ámbito de la atención especializada es menos evidente.
Historial familiar en la enfermedad von WillebrandLa mayoría de los tipos de EvW son heredados como rasgos autosómicos dominantes, por lo que puede haber evidencia de un historial familiar de hemorragias excesivas. No obstante, este aspecto se complica considerablemente debido al hecho de que la mayoría de las formas de la enfermedad muestran penetración incompleta del fenotipo y expresividad variable de los síntomas hemorrágicos en el seno de las familias. En contraste, el tipo 3 de la enfermedad muestra un patrón hereditario recesivo con padres que por lo general no manifiestan síntomas clínicos. Por último, el tipo 2 de la EvW, en el que se presentan aisladamente bajos niveles de FVIII, también muestra un patrón hereditario recesivo y, por ende, también en este caso es posible que no exista un historial familiar.
Pruebas de laboratorio para la enfermedad von WillebrandEn el laboratorio de hemostasis, los componentes críticos del diagnóstico de la EvW incluyen la medición cuantitativa y cualitativa del FvW y del FVIII.Si el paciente tiene un historial crónico de pérdida de sangre, puede haber una deficiencia de hierro o anemia concomitante; el tipo 2B de la EvW frecuentemente está acompañado de una leve trombocitopenia crónica. El tiempo de sangría no debe ser usado como prueba de detección habitual para la EvW, y el papel exacto del analizador de la función plaquetaria, el PFA100®, para el diagnóstico de la EvW todavía no se ha resuelto.Además de estas pruebas de detección de laboratorio, las investigaciones más útiles para el diagnóstico son: una prueba inmunológica para la proteína del FvW, la prueba del antígeno del FvW (FvW:Ag), una prueba funcional para el FvW, la prueba del cofactor de ristocetina (FvW:CoR), y una prueba para la función procoagulante del FVIII (FVIII:C). Deberán establecerse los rangos normales locales para estas pruebas y, debido a la considerable variabilidad temporal de los valores del FvW y del FVIII, las pruebas deberán repetirse por lo menos dos veces antes de confirmar o excluir un diagnóstico de EvW. El efecto del grupo sanguíneo ABO en los niveles de FvW y FVIII es ahora bien reconocido: las personas del grupo sanguíneo “O” tienen niveles de 20 a 25% menores que los observados en personas de grupos sanguíneos “no O”. Sigue siendo controvertido el hecho si los resultados necesiten ser informados en comparación con plasma ABO patrón. Por último, al evaluar estos estudios es necesario tomar en cuenta varios factores “ambientales” y adquiridos. El efecto de los estrógenos en la elevación de los niveles de FvW y FVIII debe tenerse en cuenta durante el embarazo y en el caso de pacientes que toman anticonceptivos orales. Pueden observarse bajos niveles de FvW/FVIII relacionados con hipotiroidismo. Otros trastornos en los que la EvW se adquiere a través de la generación de anticuerpos contra el propio FvW incluyen una variedad de enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas, así como gamopatías monoclonales de significado indeterminada.
En los casos en los que las pruebas de FvW y FVIII muestran una reducción por debajo del rango normal, deben realizarse estudios adicionales a fin de
determinar el tipo de la enfermedad. Aproximadamente 80% de los pacientes presentarán el tipo 1 de la enfermedad, en el que se presenta una reducción cuantitativa de leve a moderada del nivel normal de FvW (niveles de FvW entre 0.05 y 0.5 U/mL. Rango normal: 0.5-2.0 U/mL).Cuando la relación entre el FvW:CoR y el FvW:Ag es consistentemente <0.6, existe una posibilidad considerable para el tipo 2 de la enfermedad y deberá realizarse un análisis del perfil de multímeros del FvW. Debe efectuarse la aglutinación de plaquetas inducida por ristocetina con el objeto de definir la presencia de los tipos 2A, 2B ó 2M de la enfermedad (ilustración 4). La prueba de enlace al colágeno también se ha utilizado para caracterizar a las variantes del tipo 2 de la enfermedad. En los casos en los que un bajo nivel aislado de FVIII indica la presencia del tipo 2N de la enfermedad, deben realizarse estudios de unión al FVIII y/o de genotipo del FvW.Por último, el papel actual de las pruebas de genética molecular para el diagnóstico de la EvW sigue siendo limitado. Además de confirmar un diagnóstico del tipo 2N de la enfermedad mediante la identificación de mutaciones en los exones 18-24 y, posiblemente, consolidar un diagnóstico del tipo 2B ó 2M de la enfermedad por medio del estudio de las secuencias del exón 28, la realización de estas pruebas no son provechosas para el diagnóstico habitual. Estudios iniciales de la base molecular genética de la EvW tipo 1 indican que muchas mutaciones sustitutivas diferentes del FvW podrían dar por resultado este fenotipo y todavía no está claro si cualquier estrategia de genética molecular podría mejorar las pruebas de diagnóstico actualmente disponibles.
Clasificación de la enfermedad von WillebrandLa última vez en la que la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia publicó sus recomendaciones respecto a la clasificación de la EvW fue en 1994. En esta clasificación, la EvW es considerada como un rasgo ya sea cuantitativo (tipos 1 y 3) o cualitativo (tipo 2)
Enfermedad von Willebrand tipo 1Esta es la forma más común de la EvW y representa cerca del 80% de todos los casos. El Trastorno es transmitido como rasgo autosómico dominante con penetración incompleta. La enfermedad tipo 1 se caracteriza por una reducción de leve a moderada (0.45-0.05 U/mL) en los niveles plasmáticos de FvW:Ag y FvW:CoR. El FvW es normal desde el punto de vista funcional, al igual que el rango de multímeros de FvW plasmático, y el nivel plasmático de FVIII:C se reduce en proporción al nivel de FvW. Estos pacientes manifiestan un espectro de síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya gravedad por lo general está correlacionada con el nivel de su deficiencia de FvW. Los estudios de genética molecular iniciales de la enfermedad tipo 1 indican que la mayoría de los casos parecen deberse a mutaciones sustitutivas en el gen del FvW. Si bien parece haber muchas mutaciones diferentes causantes de la enfermedad, por lo menos una, la mutación de tirosina a cisteína en el codón 1584, se encuentra en 10 a 20% de los pacientes en América del Norte y Europa
Enfermedad von Willebrand tipo 2La actual clasificación de la EvW reconoce cuatro distintas formas cualitativas del padecimiento: los tipos 2A, 2B, 2M y 2N. Las manifestaciones clínicas de las variantes del tipo 2 de la EvW son similares a las del tipo 1.
Enfermedad von Willebrand tipo 2AEste padecimiento se caracteriza por una pérdida de la función del FvW dependiente de las plaquetas debida a la ausencia de formas de la proteína con alto peso molecular. Existe ya sea una incapacidad biosintética para producir estos multímeros o bien son producidos, segregados y subsiguientemente degradados de manera prematura en el plasma. La característica típica de la enfermedad tipo 2A es una baja relación entre el FvW:CoR y el FvW:Ag (<0.6), con ausencia de multímeros de FvW de alto peso molecular y afectación de la capacidad de aglutinación plaquetaria inducida por la ristocetina (RIPA por sus siglas en inglés). Las mutaciones sustitutivas que causan el tipo 2A de la enfermedad han sido ubicadas en los dominios D2, A1 y A2 del gen del FvW.
Enfermedad von Willebrand tipo 2BEste subtipo de la EvW representa un clásico rasgo genético de ganancia de función. El trastorno es el resultado de una variedad de mutaciones sustitutivas dominantes en la región de unión de la glicoproteína Ib en el dominio A1 del FvW. Estas mutaciones realzan la capacidad de adherencia del FvW para este receptor plaquetario y causan interacciones espontáneas entre FvW y plaquetas en el torrente sanguíneo, un fenómeno que no ocurre con el FvW normal.En muestras de sangre, esta interacción puede observarse como acumulación de las plaquetas y esta misma anormalidad con frecuencia produce trombocitopenia crónica leve. En otras pruebas la relación entre FvW:CoR y FvW:Ag a menudo será <0.6, y hay un déficit de multímeros de FvW de alto peso molecular en el plasma porque éstos se han ligado a las plaquetas (ilustración 5). Una prueba importante más para confirmar la presencia del tipo 2B de la enfermedad es la demostración del incremento en la capacidad de aglutinación plaquetaria inducida por la ristocetina (RIPA por sus siglas en inglés), usando plasma rico en plaquetas del paciente y concentraciones de ristocetina de <0.6 mg/mL.Este conjunto de descubrimientos clínicos y de laboratorio también puede observarse en un trastorno plaquetario hereditario poco común, la pseudo EvW o EvW tipo plaquetario. En este rasgo hereditario dominante, las mutaciones sustitutivas de ganancia de función se encuentran en el gen de la glicoproteína Ibα plaquetaria y causan un incremento en la afinidad de adhesión al dominio A1 del FvW.Para poder diferenciar el tipo 2B de la EvW del tipo plaquetario de la misma, se necesitan ya sea pruebas para la aglutinación inducida por ristocetina de las plaquetas lavadas del paciente y mezcladas con plasma normal (que mostrará una mayor reactividad en el caso de EvW tipo plaquetario, pero no en el tipo 2B) o el análisis de los genes del FvW y de la GpIbα.
Enfermedad von Willebrand tipo 2MEste subtipo de la EvW está caracterizado por la pérdida de función equivalente al tipo 2B de la enfermedad. La mayoría de las mutaciones sustitutivas que causan el tipo 2M de la EvW también han sido localizadas en el domino A1 del FvW. En la enfermedad tipo 2M, la relación entre el FvW:CoR y el FvW:Ag es también de <0.6, pero las características que la diferencian del tipo 2B incluyen la ausencia de acumulación de plaquetas (y por ende de trombocitopenia) y la presencia de un patrón normal de multímeros en el plasma.
Enfermedad von Willebrand tipo 2NEsta última forma mutante cualitativa de la EvW es diferente de todas las anteriores en varios aspectos. Su patrón de herencia es autosómico recesivo y frecuentemente la única anormalidad de laboratorio es un nivel plasmático reducido de FVIII (por lo general entre 0.10 y 0.40 U/mL).La EvW tipo 2N es uno de los diagnósticos diferenciales para un nivel bajo aislado, de leve a moderado, de FVIII. Otras posibilidades incluyen hemofilia A moderada o, en mujeres, la condición de portadora de hemofilia A. Las mutaciones responsables de este fenotipo se agrupan en la región del gen del FvW que codifica al dominio D’ que une al FVIII (exones 18 al 24) y todas las personas afectadas muestran uno de tres patrones de la mutación: homocigocidad para una mutación sustitutiva de unión al FVIII; heterocigocidad compuesta para dos mutaciones diferentes de unión al FVIII; o la herencia conjunta de la mutación de unión al FVIII y una mutación de FvW nulo. La confirmación del tipo 2N de la EvW requiere ya sea de demostración directa de la reducción en la capacidad de unión del FVIII o la documentación de un genotipo correspondiente a la EvW tipo 2N.
Enfermedad von Willebrand tipo 3La EvW tipo 3 tiene una prevalencia de 1 a 3 personas por millón en la mayoría de las poblaciones, aunque en algunos lugares donde los matrimonios consanguíneos son frecuentes la prevalencia es considerablemente mayor. El trastorno se hereda como rasgo autosómico recesivo y la mayoría de los padres de pacientes con enfermedad tipo 3 muestran pocos, si no es que nulos, síntomas hemorrágicos.
Estos pacientes manifiestan graves hemorragias mucocutáneas recurrentes, así como frecuentes hemorragias musculoesqueléticas y en tejidos blandos. Con el transcurso del tiempo, si el tratamiento no es adecuado, se presenta daño musculoesquelético crónico y los pacientes de edad mediana con enfermedad tipo 3 podrían requerir cirugía de reemplazo articular. Dado que la mayoría de estos pacientes no sintetizan FvW intrínseco alguno, la terapia condesmopresina no es eficaz y algunos pacientes desarrollarán aloanticuerpos contra el FvW de los concentrados terapéuticos.
Enfermedad von Willebrand durante el embarazoEl embarazo en mujeres con EvW presenta un desafío clínico especial que merece una breve discusión. Dado que el FvW es un reactante de fase aguda, su síntesis se incrementa durante todo el embarazo para llegar a niveles de
>3.0 U/mL al término del mismo, en una mujer normal. Si bien los niveles no se incrementan tanto como en sujetos normales, en el tipo 1 de la EvW los niveles de la proteína con frecuencia se elevarán hasta estar dentro del rango normal y permitirán la administración segura de un anestésico y un parto normal. De manera interesante y como puede preverse para el tipo2B de la enfermedad, el incremento en la síntesis de la proteína con la mutación de ganancia de función exacerba todavía más la reactividad plaquetaria y la trombocitopenia empeora conforme se acerca el fin del embarazo. Después del parto, los niveles de FvW caen rápidamente y a todas las mujeres con EvW debe advertírseles de la posibilidad de desarrollar una hemorragia post-parto considerable entre 5 y 10 días después del parto.
Prevención y tratamiento de hemorragias en la enfermedad von WillebrandEn términos generales, el tratamiento de la EvW puede dividirse en dos tipos: diversas terapias coadyuvantes para proporcionar un beneficio hemostático indirecto y varios tratamientos que incrementan los niveles plasmáticos de FvW y FVIII
Terapias coadyuvantesVarias terapias coadyuvantes pueden usarse con importantes beneficios para el tratamiento de la EvW, particularmente en circunstancias tales como cirugías menores e intervenciones dentales, así como para el tratamiento de la menorragia.Estas terapias incluyen el uso de agentes antifibrinolíticos, tales como ácido tranexámico y ácido epsilón amino-caproico, y la aplicación de preparaciones hemostáticas tópicas, tales como goma de fibrina, en los sitios de hemorragia expuestos. En mujeres con menorragia, la administración de estrógenos (que funcionan, por lo menos parcialmente, elevando los niveles de FvW y FVIII) con frecuencia aporta beneficios clínicos considerables. Para incrementar de manera aguda los niveles de FvW y FVIII en pacientes con EvW, existen dos métodos ampliamente utilizados: la administración parenteral o nasal de desmopresina y la infusión intravenosa de concentrados de FvW/FVIII derivados de plasma.
Uso de desmopresina en la enfermedad von WillebrandLa desmopresina (1-deamino-8-D-arginina vasopresina [DDAVP]) es un análogo sintético de la hormona antidiurética vasopresina. Si bien todavía quedan por determinar los detalles precisos de su mecanismo de acción para elevar los niveles plasmáticos de FvW y FVIII, existen pruebas de que la molécula es un agonista específico del receptor de la vasopresina V2 y que, una vez unida a este receptor en las células endoteliales, se inicia una ruta secretoria mediada por AMPc. En la actualidad se cuenta con más de 25 años de experiencia clínica en el uso de la desmopresina para el tratamiento de la EvW y todas las vías de administración: intravenosa, subcutánea e intranasal han sido ampliamente utilizadas. Los efectos secundarios de la desmopresina han sido bien descritos y, en la gran mayoría de los casos, son de naturaleza transitoria y menor. Taquicardia ligera, cefalea y enrojecimiento facial son la desmopresina
desempeña un papel en la prevención o tratamiento de episodios hemorrágicos en algunos pacientes con EvW tipo 1, 2A, 2M y 2N. Es muy poco probable que los pacientes con EvW tipo 3 se beneficien con el uso de la desmopresina y en los pacientes con EvW tipo 2B el agente podría exacerbar la trombocitopenia relacionada con el padecimiento. El efecto hemostático pico de la dosis normal de desmopresina (0.3 μg/kg) ocurre entre 0.5 y 1 hora después de su administración, con un incremento promedio de FvW/FVIII de 3 a 5 veces por arriba de los niveles basales. No obstante, un estudio prospectivo de gran escala sobre la respuesta biológica a la desmopresina ha demostrado que sólo 27% de los pacientes con EvW tipo 1 y 18% de los pacientes con EvW tipo 2 mostraron un incremento factorio en los niveles de FvW y una disminución en el tiempo de sangría.
Dada la actualmente impredecible naturaleza de la respuesta a la desmopresina, todos los pacientes con EvW deberían someterse a una prueba de administración terapéutica a fin de determinar su nivel de respuesta individual. Si inicialmente se documenta un beneficio hemostático adecuado (incremento de más de tres veces en el FvW:CoR y el FvW:Ag a niveles de >0.30 U/mL), este método de tratamiento podría utilizarse para la prevención de hemorragias relacionadas con cirugías menores e intervenciones dentales, así como para el tratamiento de hemorragias menstruales graves.Si se necesitaran dosis repetidas de desmopresina, éstas no deberían administrarse más de una vez al día y, aun así, es muy probable que los tratamientos subsecuentes den por resultado respuestas reducidas (aproximadamente 70% de los incrementos iniciales de FvW y FVIII) .Uso de concentrados de FvW/FVIII en la enfermedad von WillebrandPara aquéllos pacientes con EvW en quienes la desmopresina no sea eficaz o esté contraindicada, o en casos en los que se anticipa que el riesgo de hemorragia es elevado, los niveles de FvW y FVIII pueden restablecerse mediante la infusión de concentrados de estas proteínas derivados de plasma. La incapacidad para eliminar virus del crioprecipitado (el hemoderivado que anteriormente se prefería para el tratamiento de la EvW) y la falta de cualquier concentrado de FvW recombinante aprobado ha generado el extenso uso de varios productos de FvW/FVIII derivados de plasma. Se ha demostrado que estos productos están libres de agentes infecciosos transmitidos por medio de transfusiones (fuera del poco común parvovirus B19). Hay una creciente inquietud respecto al potencial de estos productos para causar trombosis venosa, pero esta complicación también es poco frecuente. Cuando se han documentado episodios trombóticos venosos, se ha sugerido que niveles de FVIII superiores a los normales han desempeñado un papel patogénico en dichos episodios.Los principales aspectos que todavía no han sido resueltos respecto a la administración de estos concentrados se refieren a la programación de las dosis adecuadas y la identificación de pruebas de laboratorio que mejor reflejen los beneficios clínicos de estos productos.La potencia de estos concentrados tiene ahora designaciones variables de acuerdo con su contenido de FVIII:C y FvW:CoR. Aunque hay pruebas de que el nivel plasmático de FVIII:C es el principal determinante de la hemostasia durante una cirugía, el papel para determinar la dosificación del concentrado con base en las unidades de FvW:CoR está menos claro. De manera similar, si
bien la medición de los niveles de FVIII:C durante periodos preoperatorios ofrece cierto nivel de confianza en cuanto a la respuesta hemostática, no hay indicios de que el tiempo de sangría brinde ninguna evaluación útil de la eficacia del tratamiento.Si bien los tratamientos actuales para la EvW son tanto eficaces como seguros en la mayoría de los casos, es claro que existen oportunidades para avances terapéuticos adicionales. Éstos podrían incluir el uso futuro de interleuquina-11 como complemento en la administración de desmopresina y la producción de un concentrado de FVIII/FvW recombinante.
HEMOFILIA
Cuando una persona se hace una herida, sangra porque se corta un capilar o un vaso sanguíneo. En condiciones normales el organismo pone en acción sus mecanismos de coagulación y la herida se cierra pronto. Cuando un vaso se daña, se estrecha, de manera que fluye menos sangre; luego, las plaquetas que hay en la sangre se unen y forman una especie de muro que cierra la herida. Se forma una fina red de fibrina, creando un parche, cesa la pérdida de sangre y comienza la renovación del tejido
En la sangre están siempre presentes los elementos necesarios (plaquetas y fibrina) para la coagulación, haya o no haya heridas. Sin embargo, la cicatrización sólo se producirá cuando exista una orden para que las plaquetas y la fibrina hagan su y los factores de coagulación son los mecanismos clave para que ocurra.
Los factores de coagulación son un grupo de proteínas responsables de activar el proceso de coagulación. Hay identificados 13 factores (I, II,...XIII). Los factores de coagulación actúan en cascada, es decir, uno activa al siguiente; si se es deficitario de un factor, no se produce la coagulación o se retrasa mucho.
La hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por la aparición de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia total o parcial de una proteína coagulante denominada globulina antihemofílica (factor de coagulación). Cuando hay carencia o déficit de algún factor de coagulación, la sangre tarda más tiempo en formar el coágulo y, aunque llegue a formarse, no es consistente y no se forma un buen tapón para detener la hemorragia.
Es una enfermedad genética que se transmite de padres a hijos. El análisis de los árboles familiares o genealogías en familias con afectados de hemofilia A o B, demostró que esta enfermedad sólo se manifestaba en los varones relacionados por vía materna y que, por tanto, debería consistir en una anomalía hereditaria que se producía por algún defecto en el cromosoma X.
Los cromosomas contienen las instrucciones necesarias para ordenar a las células cómo fabricar las proteínas que el organismo requiere para su funcionamiento. Estas instrucciones se encuentran contenidas en pequeñas formaciones que se llaman genes, constituidos de ADN y son la estructura básica de la vida
En cada célula hay 46 cromosomas: la mitad la recibimos como herencia de la madre y la otra mitad del padre.Los cromosomas vienen en pares, por lo que tenemos dos copias de todos nuestros genes; si hay algún daño en algún gen o un cromosoma, hay una copia de respaldo de ese gen o cromosoma que podrá cumplir las funciones normalmente. Pero hay una excepción, los cromosomas sexuales: X, Y. El sexo femenino está determinado por dos cromosomas X y el sexo masculino tiene un cromosoma X y un Y. El cromosoma X contiene muchos genes que
son comunes a ambos sexos, como los genes para la producción del factor VIII y el factor IX, relacionado con la coagulación sanguínea. La mujer tiene dos copias de esos genes específicos mientras que los varones sólo uno. Si el varón hereda un cromosoma con un gen dañado del factor VIII, es el único gen que recibe y no tiene información de respaldo y no podrá producir ese factor de coagulación.La mujer se comportará como portadora de la enfermedad y el hombre la padece (y transmite a la descendencia). La mujer para manifestar la enfermedad necesitaría dos copias defectuosas, cosa muy poco probable.
La epidemiología es la ciencia que estudia los patrones de la enfermedad a nivel de variaciones geográficas, demográficas, estado socioeconómico, genética, edad y causas infecciosas. Los epidemiólogos estudian la relación entre estos factores así como los patrones de migración y contribuyen a un mayor conocimiento de la enfermedad.En la mayoría de los casos hay antecedentes hereditarios conocidos en la familia. Los varones heredan la hemofilia de sus madres, aunque ellas generalmente no la padecen y en muchas ocasiones no saben que son portadoras.
La incidencia de esta enfermedad es:
Aproximadamente de forma hereditaria en un 60%.Por mutación de tipo genético y sin antecedentes en las familias en un 40%.
Este porcentaje en la actualidad está cambiando como consecuencia de los avances científicos que permiten la elección del sexo de los bebés.
Actualmente, en España la incidencia de personas nacidas con hemofilia es uno de cada 15.000 nacimientos
El principal síntoma es la hemorragia, que puede ser externa o interna, provocada o espontánea.
Las hemorragias más graves son las que se producen en: Articulaciones. Cerebro. Ojo. Lengua. Garganta. Riñones. Hemorragias digestivas y genitales.
La hemartrosis es la manifestación clínica más frecuente en los hemofílicos. Consiste en un sangrado interarticular que se origina por un trauma o de manera espontánea. Sólo se afectan las articulaciones de un solo eje como la rodilla, el codo o el tobillo.
Si se produce una hemartrosis en repetidas ocasiones en una articulación, se originan deformidades, actitudes viciosas y atrofias musculares (artropatía hemofílica).
En la mayoría de los casos hay antecedentes hereditarios conocidos en la familia. Los varones heredan la hemofilia de sus madres, aunque ellas generalmente no la padecen y en muchas ocasiones no saben que son portadoras.
El diagnóstico del tipo de hemofilia y su grado de gravedad se hace mediante la historia clínica y un análisis de sangre para la medición, en el laboratorio, a través de pruebas especiales de coagulación, de los niveles de los diferentes factores. El objetivo es establecer el diagnóstico y la severidad de la enfermedad. De acuerdo con ello, se decidirá el tratamiento más adecuado a seguir.
En la actualidad, gracias a los modernos tratamientos de concentrados antihemofílicos de factor VIII y IX y las medidas preventivas, la calidad y expectativa de vida de los pacientes es prácticamente igual que la de los sanos. La investigación científica sigue su curso, y se espera poder llegar a encontrar un tratamiento y cura eficaz, gracias a la ingeniería genética, en un plazo no muy lejano.
Las hemofilias se clasifican, según el factor deficiente, en:
Hemofilia A o “Hemofilia Clásica”: deficiencia del Factor VIII Hemofilia B o “Enfermedad de Christmas”: deficiencia del Factor IX Hemofilia C: deficiencia del Factor XI
Del total de pacientes hemofílicos, el 85% corresponde a la hemofilia A, el 14% a la hemofilia B y el 1% a la hemofilia C. Según sea el nivel de Factor VIII, IX u XI presente en el organismo, las hemofilias se clasifican en leves, moderadas o severas, como se verá más adelante. Existen coagulopatías que pueden y deben ser descartadas, tales como la coagulopatía de Consumo y las hemofilias adquiridas por formación de inhibidores, que se presenta en algunos casos en el postparto, con algunas drogas y, ocasionalmente, sin motivo aparente, en los ancianos.
4.1 Hemofilia A
Deficiencia de la fracción procoagulante del Factor VIII de la coagulación, que se transmite con carácter recesivo ligado al cromosoma sexual X. Con ello se entiende que la mujer, por tener dos cromosomas X, es portadora, pero que las manifestaciones se presentan principalmente en el varón. De acuerdo con la concentración del factor deficiente, se clasifica en leve, moderada o severa. 4.2 Hemofilia B Deficiencia del Factor IX de la coagulación, que se transmite con carácter recesivo ligado al cromosoma sexual X. De acuerdo a la concentración del Factor deficiente, su clasificación es similar a la de la Hemofilia A, es decir, leve, moderada o severa. 4.3 Hemofilia C Deficiencia del Factor XI de la coagulación. Igualmente se transmite con carácter autosómico recesivo ligado al cromosoma IV. De acuerdo a la concentración del Factor deficiente su clasificación es similar a la de las hemofilias A y B. 4.4 Severidad Para el manejo del paciente hemofílico es necesario considerar la severidad de la hemofilia, que se clasifica de acuerdo con las concentraciones de factores VIII, IX y XI en la sangre; así: a) Severa: Menos del 2% de nivel de actividad del Factor VIII, IX u XI b) Moderada: De 2% a 5% de actividad del Factor VIII, IX u XI c) Leve: De 5% a 50% de nivel de actividad del Factor VIII, IX u XI El porcentaje normal de factores VIII, IX y XI varía desde 50% hasta 150%. Se sabe que nace un hemofílico por cada 7.500 - 10.000 varones, por lo cual se considera que estadísticamente existen en el país alrededor de 2.000 hemofílicos, de los cuales hay afiliados a la Liga Colombiana de Hemofílicos 1.182 pacientes (datos a 30 de marzo de 2003), clasificados así: 811 hemofílicos A, 180 hemofílicos B, 2 hemofílicos C, 189 sin clasificar. De los anteriores pacientes, 296 son hemofílicos A severos y 55 son hemofílicos B severos; estos casos severos son los que presentan la gran mayoría de los episodios hemorrágicos y sus complicaciones. Entre las complicaciones más costosas en términos humanos y económicos, se encuentran las lesiones articulares severas, especialmente de rodilla, muchas de las cuales requieren reemplazo articular. Estas lesiones se ven casi siempre en adultos cuyas hemartrosis no han sido prevenidas ni tratadas adecuadamente. Las lesiones articulares y los episodios hemorrágicos frecuentes hacen que en la actualidad un gran porcentaje de los hemofílicos
adultos terminen siendo individuos discapacitados, para quienes es difícil manejar un empleo que les permita atender a su sustento y el de sus familias, por lo cual pueden llegar a ser parásitos sociales, aun si tienen brillantes capacidades. 4.5 Portadoras Las portadoras son las mujeres que pueden transmitir la hemofilia a sus hijos. Frecuentemente tienen actividad de factor VIII o IX por debajo del nivel normal. Estas mujeres pueden estar en riesgo de una hemostasia anormal en determinadas situaciones, como cirugía o extracciones dentales, cuando no reciben manejo apropiado. Ocasionalmente pueden cursar con menorragias. El diagnóstico de las portadoras se confirma cuando presentan un factor por debajo del 50%, pero no se puede descartar cuando es mayor el nivel de factor. Se confirma con pruebas de ADN. 5, 8 Son portadoras obligadas las hijas de los hemofílicos y las madres de los hemofílicos. Se ha encontrado que algunas mujeres, cuando son hijas de madres portadoras y padres hemofílicos, son pacientes hemofílicas, pues heredan un cromosoma X con la información de carácter recesivo por parte de la madre portadora, y un cromosoma X con la información de carácter recesivo por parte del padre hemofílico. Según el resultado de la titulación de los factores, se clasifican igual que los varones en leves, moderadas o severas, y, como tales, deben ser tratadas. Los hijos varones de una hemofílica siempre serán hemofílicos y las hijas portadoras. 5, 8
TratamientoNo hay en la actualidad ningún tratamiento curativo disponible y lo único que se puede hacer es corregir la tendencia hemorrágica administrando el factor de coagulación que falta, el factor VIII o el IX.
El tratamiento sustitutivo supuso un avance importantísimo tanto para la calidad de vida como para la supervivencia de los pacientes.
A mediados de la década de los 80 se introdujeron los primeros métodos de inactivación viral en los concentrados liofilizados, transformándolos en productos mucho más seguros. Actualmente, los concentrados liofilizados de doble inactivación viral constituyen los derivados del plasma más seguros; se están evaluando e introduciendo constantemente tecnología punta en estos productos que permitan inactivar nuevos virus y otros agentes infecciosos, como los priones, que podrían representar una amenaza para los que utilizan productos derivados del plasma humano.Hemartrosis
La Hemartrosis es una acumulación de sangre extravasada en una articulación.
Las medidas a adoptar consisten en: Poner factor.
Reposo en caso de dolor y limitación de movimiento. Analgésico tipo paracetamol, nunca aspirina. Masajes suaves con cubitos de hielo. Cuando el dolor vaya cediendo, dar un suave masaje con un gel
antiinflamatorio. Inmovilización con un vendaje compresivo, sin demasiada presión para no
dificultar el retorno sanguíneo.
El tratamiento de la hemartrosis incluye:
Tratamiento médico: hay que compensar el déficit de factor VIII o IX mediante el aporte de factores antihemofílicos. Si es muy voluminosa hay que realizar una punción en la articulación y aspirar. Reposo relativo y tratamiento fisioterapéutico adecuado.
Tratamiento quirúrgico: en caso de hemorragia articular repetitiva en la que se lesiona el cartílago provocando una artropatía.
Tratamiento fisioterapéutico: en la fase aguda se asocia tratamiento médico junto a crioterapia (frío), electroterapia, aplicación de ultrasonidos, utilizando geles de conducción antiinflamatoria.
Tratamiento kinesiterápico: consiste en corregir las actitudes viciosas y tonificar los músculos atrofiados.
Hematuria
La hematuria es la presencia de sangre en orina. En este caso hay que: Dar de beber agua en abundancia para aumentar la eliminación de orina. Reposo
En caso de traumatismo cranealSi lo hemos presenciado y es importante:Poner factor.Hielo en toda la zona..Observar si hay pérdida de conocimiento, vómitos, somnolencia.En caso de heridas abiertas pequeñasLavar bien con agua y jabón. Desinfectar.Tapar con tirita o gasa estérilSi persiste el sangrado habrá que poner factor teniendo en cuenta el tamaño y tipo de herida y donde se encuentre.
Situaciones que requieren asistir al hospitalEs importante saber cuándo se debe ir al hospital y con quién se puede contactar para consultar acerca de un problema de hemorragia antes de que se presente. Determinadas circunstancias personales o condiciones locales por proximidad a un centro especializado, pueden modificar la posibilidad de
obtener asistencia hospitalaria, pero todas estas situaciones son las que precisan una consulta rápida y un tratamiento inmediato:
Dolor en articulaciones o músculos. No esperar a que la hinchazón sea visible.
Hemorragia externa que no puede ser detenida o que recurre después de un tratamiento de primeros auxilios.Sangre en la orina o en las heces.Después de una caída con golpe en la cabeza u otra lesión en la cabeza, o si existe dolor de cabeza o náuseas y vómitos prolongados sin causa justificada.Hemorragia o hinchazón en la zona alrededor del cuello.Dolor abdominal inexplicable.
FisioterapiaEl objetivo de la fisioterapia en el tratamiento de la hemofilia, como profilaxis, es aconsejar y programar actividades físicas y deportes con riesgos mínimos, que prevengan la aparición de lesiones músculo - esqueléticas consecutivas a una deficiente condición física.
Por otra parte, respecto al tratamiento de lesiones, la fisioterapia colabora en la resolución del episodio hemorrágico, actúa sobre la inflamación, disminuye el dolor y recupera la función perdida, procurando evitar o disminuir las secuelas.
PrevenciónEn las familias en las que algún miembro se encuentre afectado es importante detectar las mujeres con riesgo de ser portadoras y realizar el asesoramiento genético. Lo ideal es realizar este asesoramiento antes de que cualquier mujer con riesgo de la familia se platee tener descendencia.El asesoramiento debe considerar dos aspectos:
Datos que indican la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas. El conocimiento de que las mujeres de una familia con pacientes hemofílicos son portadoras de la enfermedad.
La familia debe conocer las implicaciones de la enfermedad, cómo se hereda, la probabilidad de que vuelva a suceder y las alternativas que existen. El asesoramiento genético debe ser un proceso educativo e informativo, pero de ningún modo impositivo.
Hay dos tipos de mujeres portadoras:Portadoras obligadas: Son hijas de hemofílico o han tenido un hijo hemofílico y existe en su familia un paciente afectado.
Portadoras probables: Las hijas de una portadora obligada, la madre de un caso esporádico, pues una proporción de los mismos corresponde a nuevas mutaciones. Aquí también se incluye a las hermanas, hijas u otras mujeres de ascendencia materna.
Vacunación
Los padres deben seguir las pautas que le marquen en su centro médico con respecto a las vacunas y si recomiendan el reemplazo del factor antes de que se dé la vacunación. La aplicación de un paquete de hielo en el lugar de la inyección puede evitar la contusión y reducir el riesgo de hemorragia.
Los niños deben ser vacunados contra la hepatitis B y llevar una placa que indique el tipo de hemofilia que padece.
TROMBOSIS
Se produce trombosis cuando el sistema hemostático se activa de manera inapropiada al grado de que los procesos anticoagulantes naturales se superan y se permite la formación de un coágulo dentro de un vaso sanguíneo (fig. 15). El coágulo está constituido por una masa de fibrina, plaquetas y células atrapadas.Al crecer el trombo puede obstruir el vaso sanguíneo y producir la muerte de los tejidos irrigados normalmente por este vaso. Además puede romperse una porción del trombo, llamada émbolo y desplazarse a vasos sanguíneos más pequeños y puede alojarse en éste por lo tanto obstruye el vaso, a esta obstrucción se llama embolia o tromboembolia.Los trombos pueden desarrollarse en venas, arterias y capilares. El diagnóstico de trombosis frecuentemente es difícil y en gran parte es tarea del radiólogo y del clínico: No hay un grupo de pruebas de laboratorio específicas que puedan detectar la trombosis, sin embargo el laboratorio clínico interviene en análisis de la coagulación con la regulación de fármacos terapéuticos usados para prevenir o tratar la trombosis.
Formación del trombo
Arterial
Se forman en vasos sanguíneos en los cuales el flujo sanguíneo es rápido, estos trombos son de color blanco y se inicia por la interacción del endotelio lesionado y las plaquetas, está constituido principalmente por capas de plaquetas y fibrina, entre las cuales quedan atrapados unos cuantos leucocitos y eritrocitos. Se piensa que las células endoteliales se lesionan y luego se separan de las áreas de las placas, lo que da lugar a la exposición de las plaquetas a las estructuras subendoteliales. A continuación se produce la activación de la cascada de la coagulación. Entonces se forma el agregado plaquetario y éste crece. Los factores que aumentan la probabilidad de la producción de trombos arteriales incluyen las dietas ricas en colesterol, el tabaquismo, uso de anticonceptivos orales, hipertensión y diabetes entre otras.Clínicamente el resultado de la oclusión de vasos por trombos es la disminución de la velocidad de flujo sanguíneo en un área particular (isquemia) y la muerte del tejido o necrosis, ataques cardiacos e infarto cerebral y pulmonar.
El tratamiento incluye varios fármacos inhibidores de las plaquetas como la aspirina y tromboembolíticos, de los cuáles se hablará posteriormente.
Venosa
La trombosis venosa se produce en los vasos sanguíneos en los que el flujo sanguíneo es lento, es probable que debido al abastecimiento menor de oxígeno a la pared del propio vaso, la contracción de las células endoteliales produzca brechas entre ellas. Las plaquetas pueden entonces llenar éstos espacios para adherirse al endotelio lesionado y activarse la cascada de coagulación. Si sobrepasa a los inhibidores naturales el trombo aumenta de tamaño, El trombo
venosos a diferencia del arterial es rojo (fig. 16), ya que hay demasiados eritrocitos atrapados en las redes de fibrina ya que el flujo de sangre es lento.En su mayor parte los trombos se forman en las venas profundas de los músculos de las pantorrillas y se lisan por los procesos naturales sin causas síntomas. La trombosis sintomática clínicamente significativa se denomina trombosis venosa profunda.La hinchazón y la distensión de las venas causadas por la obstrucción de la luz de la vena puede acompañarse con inflamación que causa dolor, hipersensibilidad, enrojecimiento y calor local, este trastorno se llama tromboflebitis.Las personas que tienen mayor posibilidad de padecer trombosis venosa son las que permanecen sentadas por mucho tiempo, sentarse con las piernas cruzadas o usar prendas muy apretadas y las que requieren reposo en cama por tiempo prolongado causan estasis venosa (estancamiento).Los émbolos procedentes de las venas profundas en los miembros inferiores se desplazan a través de vena cada vez más grandes hasta el lado derecho del corazón y finalmente alcanzan la circulación pulmonar y obstruyen los vasos de los pulmones causando embolia pulmonar.Causan entre 50 000 y 100 000 muertes por año.
Padecimientos que predisponen a la trombosis
Principalmente en estados de hipercoagulabilidad y trastorno protrombótico.El estado de hipercoagulabilidad como un trastorno en el cual hay alteraciones medibles definidas de las pruebas de laboratorio que indican un desplazamiento del equilibrio homeostático hacia la trombosis.El término protrombótico se usa para aquellos trastornos en los cuales hay una gran probabilidad de producción de trombosis.
Estados de hipercoagulabilidad medibles Se han descrito deficiencias hereditarias de antitrombina III, proteína C, proteína S, plasminógeno, factor XII y disfibrinogenemia.
Factor V Leiden
El factor de riesgo genético más frecuente para la trombosis venosa es el factor V Leiden, presente en el 5 por ciento de la población general. El factor V es uno de los factores normales de coagulación sanguínea. El factor V Leiden es una forma cambiada o "mutada" del factor V que se inactiva diez veces más lentamente que el factor V normal. Esto provoca que permanezca más tiempo en la circulación, produciendo un estado de hipercoagulación. En otras palabras, la sangre sigue coagulándose, lo que produce una posible obstrucción.
Una copia del gen del factor V Leiden aumenta el riesgo de trombosis venosa de 4 a 8 veces, mientras que dos copias del gen aumentan el riesgo 80 veces. Otros defectos coexistentes de la coagulación pueden producirse con el factor
V Leiden y, en general, el riesgo de trombosis aumenta en los pacientes que tienen más de un defecto genético.
La mutación del factor V Leiden está implicada en el 20-40 por ciento de los casos de trombosis venosa, y se sospecha en individuos que tienen antecedentes médicos de trombosis venosa o en familias en las que existe una alta incidencia de trombosis venosa.
Deficiencia de la antitrombina III
La antitrombina III actúa como un inhibidor de todas las serinas proteasas incluso la trombina, el factor Xa y la plasmita. La deficiencia la antitrombina III puede dar lugar a una inactivación insuficiente de estos componentes activados de la hemostasia y conducir a la formación de fibrina dentro de los vasos sanguíneos. La incidencia de la deficiencia de la antitrombina III es aproximadamente 1 en 500. Cerca del 2 % a 5% de los pacientes con trombosis venosa profunda tiene ésta deficiencia. L os síntomas se presentan en el segundo o tercer decenio de vida. Las pruebas de laboratorio para plaquetas, factores de la coagulación y productos de la degradación de la fibrina son normales, pero la actividad de la antitrombina III está disminuida. La actividad funcional de la antitrombina III se puede medir en analizadores automáticos en presencia de un exceso de heparina con el empleo de una cantidad conocida de trombina y la medición de la trombina residual después de la reacción. Los pacientes con deficiencia de antitrombina III pueden tratarse profilácticamente con anticoagulantes del tipo warfarina como la cumarina. Deficiencia de la proteína C
La trombosis venosa es la expresión clínica de la deficiencia de la proteína C. L a proteína C es un inhibidor de los factores Va, VIII a y del activador de plasminógeno tipo I. Cuando es deficiente se altera el equilibrio delicado del sistema hemostático, de manera tal que hay una disminución en el control de la formación de la fibrina y posiblemente menos fibrinólisis.Para medir la proteína C en el laboratorio existen análisis inmunológicos que detectan las moléculas normales así como las funcionales y otros análisis miden la actividad de la proteína, sus valores normales son de 4.8 a 1.0 U/ml.
Deficiencia de proteína S
Ésta es una proteína dependiente de la vitamina K y actúa como un cofactor para aumentar la actividad de la proteína C en la inactivación de los factores Va y VIIIa El valor normal de la proteína S es aproximadamente de 34 U/ml o de 61 a 134%. Las personas afectadas muestran cerca de la mitad de ésta actividad o de 17 a 65%. La medición del laboratorio de la proteína S se realiza mediante diversos análisis inmunológicos que pueden medir la proteína S total o la proteína S libre.Se produce deficiencia adquirida de proteína S en el embarazo, con el uso de anticonceptivos orales, en el síndrome nefrótico y en la trombosis aguda.
Disfibrinogenemia
La causa puede implicar la resistencia anormal de la fibrina a la lisis por la plasmita o la disminución de la activación del fibrinógeno, situaciones que conducen a menor fibrinólisis.
Defectos en la fibrinólisis. La mayoría de los pacientes tiene valores grandes del inhibidor del activador del plasminógeno el cuál inhibe al activador del plasminógeno y por lo tanto disminuye la lisis del coágulo.Entre las pruebas de laboratorio recomendadas por la actividad fibrinolíticas se encuentra la de la lisis de euglobulina para la actividad del PAI-1. Otros padecimientos que predisponen a la trombosis
Los hemangiomas cavernosos gigantes del sistema vascular constituidos por múltiples vasos de paredes delgadas con endotelio anormal.Los padecimientos que conducen a estasis venosa se vinculan con tromboembolia. Después de cirugía, 70 % de los pacientes inmovilizados de edad avanzada desarrolla trombosis. La estasis interfiere con la dilución de los factores activados en el flujo sanguíneo y conduce a hipoxia y acidosis, las cuales promueven la coagulación.El uso de anticonceptivos orales y la terapeútica con estrógeno para las enfermedades arteriales y el cáncer de próstata se vinculan con una diversidad de síntomas trombóticos tanto venosos como arteriales.Hay muchos padecimientos hemáticos que predisponen a la trombosis por ejemplo trastornos mieloproliferativos, anemia de células falciformes, trombocitosis persistente, la esplenectomía por anemia hemolítica, entre otras.
El diagnóstico es difícil cuando los síntomas son leves, o no se manifiestan. Un diagnóstico certero se realiza por medio de una exploración con ultrasonido de las venas de las piernas o del lugar donde se tengan las molestias. Además de una historia médica completa y un examen físico, los procedimientos de diagnóstico para la trombosis incluyen análisis de sangre adicionales, incluyendo pruebas de hipercoagulabilidad. Los métodos más utilizados para diagnosticar trombosis venosa o arterial consisten en inyectar un medio de contraste que es opaco a los rayos X y visualizar radiológicamente la vena o arteria afectada. Cuando no son posibles los métodos radiológicos (por ejemplo durante el embarazo) se utiliza la pletismografia, una técnica que mide el volumen venoso o la ultrasonografía Doppler que utiliza los ultrasonidos para "ver" el interior de las venas.
Las pruebas para confirmar el diagnóstico de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) incluyen estudios de imagen y análisis de sangre:
Ultrasonografía venosa Flebografía Controles dímero-D
Ultrasonografía venosa
La ultrasonografía venosa (también llamada ultrasonografía de compresión) es el método más utilizado para la evaluación de una posible TVP. Esta prueba segura y no invasiva implica la toma de imágenes y la compresión de las venas femorales hacia las venas más proximales de la pantorrilla (fig.17). La TVP se diagnostica cuando una vena no se puede comprimir totalmente o la prueba detecta una ausencia de flujo sanguíneo o un trombo visible. A pesar de algunas limitaciones (p. ej. se necesita un técnico, falta de sensibilidad en pacientes con edema u obesidad importante, incapacidad para distinguir entre un coágulo antiguo y uno nuevo), la ultrasonografía se considera aceptable cuando se combina con una cifra de probabilidad basada en variables clínicas. No obstante, en pacientes sintomáticos, una cifra de probabilidad no es una necesidad absoluta. La cifra de probabilidad clínica más habitualmente utilizada para la TVP ha sido descrita por Wells y cols. Esta herramienta cuantifica la probabilidad de que un paciente individual presente TVP de acuerdo con su historial, el examen físico y los resultados básicos de laboratorio. En consecuencia, la valoración clínica desempeña una función crítica en el diagnóstico de la TVP. No obstante, es necesario utilizar una técnica de imagen objetiva para confirmar o descartar una TVP en pacientes con una alta probabilidad clínica.
Flebografía (fig. 18)
La flebografía se considera la prueba de referencia para el diagnóstico. Esta prueba detecta la TVP de la pantorrilla y trombos más proximales. No obstante, la flebografía tiene los inconvenientes de ser invasiva, dolorosa y cara. Por esta razón, el estudio se suele reservar para situaciones en los que la sospecha de TVP no se ha podido confirmar mediante ultrasonografía. Una opción de prueba diagnóstica relacionada, la flebografía por tomografía computarizada (TC), se puede hacer al mismo tiempo que la angiografía pulmonar por TC, con sensibilidad y especificidad comparables a los ultrasonidos.
Mediciones del dímero-D
El dímero-D es un fragmento de proteína producido por la degradación del coágulo. Se forma cuando la plasmina disuelve las fibras de fibrina que mantienen compacto el coágulo de sangre.43 Los análisis de sangre para el dímero-D varían en precisión. Ninguno es específico, pero algunos tienen una alta sensibilidad. Por esta razón, siempre se utiliza una prueba para el dímero-D de alta sensibilidad para descartar la TVP (si los resultados son negativos, no existe probabilidad de TVP). Las pruebas para el dímero-D son incluso menos específicas en pacientes hospitalizados, en postoperatorio y en ancianos.
Tratamiento
Terapéutica anticoagulante
Los pacientes con enfermedades trombóticas se tratan con fármacos que inhiben la formación de coágulos sanguíneos ósea anticoagulantes o que eliminan los coágulos ya formados (trombolíticos).Los fármacos pertenecen a tres categorías:
1) fármacos usados para prevenir el inicio o la extensión de la trombosis venosa.
2) Fármacos antiplaquetas que previenen la reincidencia de la enfermedad tromboembólica areterial.
3) Trombolíticos que causan la disolución del coágulo establecido.
Los fármacos interfieren con la hemostasia normal y pueden causar potencialmente hemorragia grave si se administra en exceso.Debido a la respuesta individual a estos medicamentos no hay una dosis estándar que sea segura y eficaz para todos los pacientes.
Fármacos utilizados para evitar el inicio o la extensión de la trombosis venosa profunda
Los medicamentos usados para prevenir el inicio y la extensión del de la trombosis venosa son la heparina y los anticoagulantes orales. Éstos fármacos no disuelven los coágulos ya formados, pero evitan que aumente el tamaño mientras el sistema fibrinólitico propio del paciente actúa para retirarlos.
Heparina
La heparina es el anticoagulante usado con mayor frecuencia en la actualidad para tratar la trombosis. La heparina no tiene efecto directo sobre la coagulación de la sangre, pero actúa directamente al fortalecer el efecto de la antitrombina III, la cuál es un anticoagulante natural e inhibe la formación de la fibrina al eliminar la serina proteasas activadas de la coagulación.
- Mecanismo de acción Hay varios pasos en la cascada de la coagulación afectados por la presencia de la heparina. Su principal mecanismo de acción es a través de su interacción con la antitrombina III. L a antitrombina III se combina, para inactivar las serinas proteasas, con los factores XIIa, XIa, IXa, Xa. Éste es proceso es sumamente lento bajo condiciones normales pero aumenta notablemente con la presencia de heparina.
- Uso clínico La heparina se cuantifica en unidades definidas por estándares internacionales: un miligramo de heparina contiene aproximadamente 150 unidades. Se encuentra disponible comercialmente como soluciones acuosas de 1000 a 40 000 U/mL.
La heparina tiene varios usos en medicina, algunos de ellos son: Tratamiento de trastornos tromboembolíticos. Embolia pulmonar Profilaxia de los trastornos tromboembolíticos Prevención de coágulos en la circulaci´0oon extracorporal y en la diálisis
renal. Como anticoagulante para muestra de sangre en ciertas pruebas de
laboratorio.
La heparina se administra por inyección, ya sea intravenosa o subcutáneamente, su acción es inmediata cuando penetra en la corriente sanguínea. No se administra por vía oral ya que no es absorbida por el intestino.Las dosis bajas de los preparados de heparina estándar se usan para profilaxia en pacientes después de cirugía o en pacientes limitados a reposo en cama. La dosis ordinaria es de 5000 unidades, inyectadas cada 8 a 12 horas. Las dosis moderadas, 18 000 a 60 000 unidades se inyectan cada 4 o 6 horas y las dosis más grandes se administra por medio de goteo intravenosos continuo.Los límites terapéuticos ideales son entre 0.2 y 0.5 unidades de heparina por mL de plasma.
-Evaluación de laboratorio
Se usan pruebas de laboratorio para ayudar a establecer la dosificación apropiada de la heparina. La reacción al medicamento varía de persona a persona y en momentos distintos dentro del mismo paciente. No hay cantidad estándar que proporcione protección contra la coagulación y al mismo tiempo seguridad de que no producirá una hemorragia excesiva. La dosis se calcula de acuerdo con la respuesta del paciente a una prueba de laboratorio in vitro: tiempo de coagulación de Lee- White y el tiempo de coagulación activado.
El TTPa (tiempo de tromboplastina activada) se practica diariamente y la siguiente dosis se ajusta de acuerdo con los resultados previos hasta que se logra el efecto deseado.
-ComplicacionesLa hemorragia es una complicación común de la terapeútica con heparina que puede presentarse en 1 a 3 % de los pacientes. Los pacientes quienes desarrollan síntomas hemorrágicos suelen ser aquellos que han recibido grandes dosis de heparina o quienes tienen pruebas de vigilancia significativamente prolongadas.En los pacientes bajo terapéutica con heparina son posibles e impredecibles dos tipos de trombocitopenia. Cerca del 25% de los pacientes quienes reciben terapéutica a dosis completa desarrolla una trombocitopenia leve, de ordinario inadvertida, de 2 a 15 días después de la primera dosis: El segundo tipo de trombocitopenia es raro pero grave.Debe practicarse un conteo de plaquetas antes de la terapéutica con heparina y cinco días después de que ésta se inicie para identificar a los pacientes con riesgo de trombocitopenia.
Anticoagulantes orales Los anticoagulantes orales reciben este nombre debido a que se administra en forma de píldoras por ésta vía.Los anticoagulantes orales son de tres tipos: dicumarolas, cumarinas e indanedioneas. De éstas, las cumarinas se han convertido en las usadas más ampliamente Los dicumaroles actúan demasiado lento y las indenedionas tienen más efectos adversos.
-Mecanismos de acción
Los fármacos cumarinicos evitan la generación de trombina al inhibir la vitamina K. Los factores hemostáticos dependientes de la vitamina K no se carboxilan y circulan en el plasma moléculas no funcionales de la proteína precursora. El resultado es una deficiencia adquirida de los factores del grupo de la protrombina y de proteína C y proteína S.El efecto de los fármacos cumarínicos no se presentan inmediatamente como es el caso con heparina, pues se requieren unos cuantos días para metabolizar los factores normales que se produjeron antes de iniciar el tratamiento. La metabolización depende de la semidesintegración de los factores. Para el factor VII es de 5 a 6 horas y para el factor II de 48 a 60 horas. Los fármacos comienzan a tener un efecto in vivo dentro de un plazo de 8 a 10 horas, pero tardan de 4 a 5 días para afectar pruebas de laboratorio.
-Evaluación de laboratorio La respuesta a la dosis en los pacientes es muy variable .Para alcanzar eficacia máxima sin hemorragia, el límite es de 2 a 18 mg. Para determinar la dosis individual requerida del fármaco se practica el tiempo de protrombina.El tiempo de protrombina es la prueba preferida para la vigilancia de la terapéutica oral debido a la semidesintegración corta del factor VII, que solo se mide por el TP y porque depende de dos de los otros factores afectados. Después del equilibrio de la dosis el TP se verifica periódicamente, quizá de modo semanal o cada dos semanas, en tanto se administra el medicamento.Existen fármacos que se emplean conjuntamente pueden afectar la respuesta a los anticoagulantes orales, tales como antibióticos, diazóxido, disulfiram, feniramidol, sulfinpirazona, entre otros. Algunos potencian el efecto del anticoagulante de manera tal que se necesita una dosis menor de la usual, mientras que otros disminuyen el efecto de la cumarina.
Terapéutica combinada con heparina y anticoagulante oral
Para los pacientes con trombosis venosa profunda aguda y embolia pulmonar, el método para administración de anticoagulante consiste en dar primero heparina que actúa inmediatamente.Un periodo de superposición de 4 a 5 días, durante el cual se administran ambos fármacos, permite que los factores del grupo protrombina caigan a los valores apropiados.
Fármacos antiplaquetas
El uso de fármacos inhibidores de la plaquetas se utiliza cada vez más, entre éstos la aspirina es la más conocida, otros son dipiridamol, la ticlopidina y la sulfinpirazona, se usan solos o en combinación entre sí o con fármacos tipo warfarina.La vigilancia de laboratorio de los fármacos inhibidores de las plaquetas no suele ser necesaria. El tiempo de hemorragia no siempre se prolonga y los estudios de agregación de las plaquetas no se correlacionan con la dosis del medicamento.Los fármacos antiplaquetas pueden interferir con la función de las plaquetas al evitar su adherencia al tejido subendotelial e inhibir la agregación/ liberación de plaquetas o desagregar la trombosis plaquetaria. La aspirina inhibe la síntesis del tromboxano A2 por la plaqueta y evita su agregación, también pueden afectarse los megacariocitos en la médula ósea. La agregación plaquetaria continua anormal hasta que se produzcan plaquetas nuevas a partir de los megacariocitos no afectados.El dipiridamol inhibe la función de las plaquetas para producir un incremento del AMP cíclico y aumenta de ésta manera el enlace de calcio intracelular el cual, a su vez, conduce a una disminución de la adherencia y de la agregación de las plaquetas.
Fármacos trombolíticos
Los fármacos trombolíticos son enzimas que, a diferencia de los fármacos actúan sobre los trombos y émbolos preexistentes para desdoblarlos.Se probaron seis medicamentos: estreptocinasa y urocinasa, dos tipos de activador de plasminógeno tisular. Los fármacos se inyectan por vía intravenosa y actúan todos para activar el plasminógeno a plasmina que a su vez lisa la fibrina.Una complicación grave e importante de la terapéutica ya sea con urocinasa o con estreptocinasa es la hemorragia porque lisa el fibrinógeno circulante así como el coágulo de fibrina.
Las pruebas de laboratorio no se usan para vigilar la dosis trombolíticos, se administran dosis preestablecidas y éstas no cambian por los resultados de las pruebas de laboratorio.Los fármacos trombolíticos se usan para el tratamiento del infarto agudo al miocardio, tombosis venosa profunda, embolias pulmonares y obstrucción arterial. Tienden a ser más eficaces en trombos formados recientemente que en los más antiguos.
Hirudina
La hirudina inhibe la trombina y puede vigilarse en el laboratorio con el tiempo de trombina. Tiene ventajas sobre la heparina puesto que puede usarse en los pacientes deficientes en antitrombina III , no tiende a causar hemorragia como efecto adverso, no afecta la función plaquetaria y no causa trombocitopenia.La hirudina es la actualidad se prepara con técnicas del DNA recombinante en cantidades suficientes para usarse clínicamente.
Prevención
No fumar. Tratar de mantener el peso adecuado. Después de una intervención quirúrgica es conveniente poner el cuerpo
en movimiento tan pronto como sea posible. Las personas hipertensas y las diabéticas deben seguir su dieta de
forma estricta y no abandonar la medicación. Seguir un programa de ejercicios regulares, ya que la trombosis es
menos frecuente entre las personas activas o que mantienen un buen estado físico.
Las mujeres mayores de 35 años que toman píldoras anticonceptivas deben tomar medidas de prevención, pues los riesgos de la trombosis asociados a la píldora aumenta con la edad; este riesgo se potencia con el consumo de tabaco y el sedentarismo.
DIAGNOSTICO CLINICO Y DE LABORATORIO
Trombocitopenia
En el diagnóstico clínico se deberán descartar otras causas potenciales de trombocitopenia La trombocitopenia no se acompaña de anormalidades en el recuento de células blancas, valor del hematócrito u otros parámetros de laboratorio Ante una trombopenia sin relación con otras causas posibles, con recuento de plaquetas inferior a [100-150] 109/l persistente durante dos días consecutivos y obtenido durante la administración de heparina, así como cifras normales antes de la exposición, deberá plantearse la sospecha diagnóstica de TAH. En este caso el recuento plaquetario se hace por métodos electrónicos, contrastándose por visualización directa al microscopio de una extensión de sangre periférica. La vuelta a la normalidad de las cifras de plaquetas al cabo de tres cinco días de retirar la heparina constituye la confirmación clínica del diagnóstico. Se han desarrollado pruebas de laboratorio específicas y sensibles que complementan al diagnóstico clínico y permiten ganar tiempo en la detección precoz de esta complicación. Todas ellas utilizan suero o plasma del enfermo, plaquetas de donantes sanos y heparina, estudiando la agregación plaquetaria o la liberación de sustancias que se produce tras la activación de las plaquetas; en realidad detectan los anticuerpos que en presencia de heparina inducen la agregación o la activación de las plaquetas normales o bien ambos fenómenos . A pesar de la gran variedad de métodos analíticos que existen en la actualidad, la presencia de falsos negativos antes de la exposición a la heparina (pacientes con historia previa de TAH o candidatos a terapia heparínica prolongada) o durante su administración, así como la discrepancia en la intercambiabilidad de los resultados hacen necesario quela confirmación de la sospecha diagnóstica se realice mediante criterios clínicos. Greinacher et al., 1994 (18), en base a sus resultados con dos métodos analíticos (HIPA y PF4/heparina-ELISA) proponen un método de puntuación basado en siete parámetros clínicos y al introducir el valor de la suma, se consigue un elemento de juicio diagnóstico más fiable.
Ensayo de agregación plaquetaria(Platelet Agregometry Assay, PAA)
Este método detecta la agregación plaquetaria inducida por un suero heparina-dependiente procedente de un paciente con sospecha clínica de TAH y mide los cambios que se producen en la transmisión de la luz mediante un agregómetro. La agregación se produce por la unión de los inmunocomplejos IgG-heparina al receptor del fragmento Fc localizado en la membrana de las plaquetas.La técnica desarrollada por Kelton et al., 1984 , mostró una especificidad del 95 por 100 y una sensibilidad del 36 por 100. Chong et al., 1993 , modifican algunos aspectos de la técnica, consiguiendo una mejora en la especificidad (99 por 100) y en la sensibilidad (88 por 100). Este ensayo presenta como ventajas su manejabilidad y rapidez, siendo el más ampliamente utilizado en la
actualidad para el diagnóstico de la TAH; su principal inconveniente es el elevado coste económico.
Ensayo de liberación de serotonina-C14(C14-Serotonin Release Assay, SRA)Este ensayo fue descrito inicialmente por Sheridanet al., 1986 (17), como alternativa al PAA y presenta mejoras en la sensibilidad. Mide la liberación de serotonina- C14 en lugar de la agregación plaquetaria, puesto que el estímulo inmunológico puede inducir fenómenos de activación sin tener lugar los de agregación. No obstante, algunas enfermedades que cursan con trombocitopenia (PTI) pueden provocar del mismo modo la activación de las plaquetas, pero si tenemos en cuenta que a bajas concentraciones de heparina se activa la liberación de serotonina y a valores elevados se inhibe, este inconveniente queda soslayado (9, 17). Por todo ello, en presencia de concentraciones terapéuticas (0,1 U/ml) o elevadas (100 U/ml) de heparina, el método ha mostrado ser altamente sensible y específico. Por el contrario, sus principales inconvenientes son la utilización de sustancias radiactivas y la prolongada duración del ensayo.
Ensayo de activación plaquetaria inducido por heparina (Heparin Induced Platelet Activation, HIPA)
Greinacher et al., 1991 (21), proponen un método basado en los cambios que se producen en la transparencia de una suspensión de plaquetas activadas por inmunocomplejos IgG-heparina. Entre sus ventajas destacan su rapidez, su alta especificidad y una sensibilidad mayor que el PAA y similar a la del SRA, sin precisar sustancias radiactivas.
PF4/heparina-ELISAEste método emplea una solución de complejos moleculares PF4-heparina capaces de unirse específicamente a los anticuerpos generados en la TAH; también se usan anticuerpos antihumanos acoplados a la peroxidasa y dirigidos contra las fracciones IgG AM, cuya actividad enzimática se mide por los cambios producidos en la absorbancia de la muestra. Destaca por su elevada sensibilidad y especificidad, así como por su rapidez, todas ellas de relevancia en la confirmación temprana de la sospecha diagnóstica de TAH (22, 23).
TROMBOSIS (pruebas complementarias)
Dímero-D: Es un producto de la degradación de la fibrina, se halla en la circulación sanguínea tras la lisis de la misma. En la TVP el Dímero-D determinado mediante la técnica de ELISA, tiene un Valor Predictivo Positivo del 44% y un Valor Predictivo Negativo del 98%.
Utilidad del dímero-DEl dímero-D es un producto de degradación de la fibrina que se detecta en la fase aguda de la TVP, aunque también puede producirse en otras muchas
enfermedades, como infecciones, neoplasias, insuficiencia cardíaca y renal, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, coagulación intravascular diseminada, etc.
Pacientes con Bajo Riesgo de TVP según el modelo de Wells, y un resultado negativo del Dímero-D determinado por ELISA presentan un valor predictivo negativo suficientemente alto, para descartar la TVP sin necesidad de recurrir a otras técnicas [A] (Rubins JB, 2000; Qaseem A, 2007)
Ecografía-Doppler: Es la técnica diagnóstica de elección. Permite ver las venas del Sistema Profundo y la respuesta de las mismas a la compresión por la sonda (la falta de compresibilidad de la vena es el criterio diagnóstico de trombosis). Además aporta información sobre el flujo sanguíneo y sobre otras estructuras de la pierna. En el Eco Doppler convencional, las señales de ultrasonidos son traducidas a imágenes presentadas en una escala de grises, mientras que en el Eco-Doppler Color la señal Doppler obtenida es traducida a imágenes usando una escala de colores. Mediante esta última técnica se ha mejorado la eficacia del Eco Doppler.
La ecografía está recomendada en pacientes con probabilidad pretest moderada o alta de TVP. Presenta una sensibilidad entre el 89%-96% y una especificidad entre 94% y 99% en el diagnostico de TVP sintomáticas que afectan a venas proximales de la extremidad inferior. La sensibilidad es inferior (47%-62%) en pacientes asintomáticos; así como en TVP sintomáticas localizadas en la pantorrilla (73%-93%) (Qaseem A, 2007).
Pletismografía
La pletismografía por impedancia es una técnica no invasiva que puede ser útil para establecer el diagnóstico de la TVP proximal, con una sensibilidad que puede ser casi tan alta como la de la ecografía venosa. De todas formas, esta técnica es insensible a los trombos que no disminuyen significativamente el flujo venoso, como trombos proximales no obstructivos o pequeños trombos distales2. Actualmente, ha sido relegada a un segundo plano por la ecografía venosa con Doppler color, que se considera la exploración de elección para el diagnóstico no invasivo de la TVP.El principal criterio diagnóstico es la imposibilidad de compresión de la luz de la vena. Otros criterios ecográficos son menos fiables y la adición del Doppler-color a la ecografía venosa por compresión, aunque puede ayudar a documentar la presencia de trombos no oclusivos o en la exploración de las venas más distales, no parece mejorar su sensibilidad en pacientes sintomáticos2,5.La sensibilidad global para el diagnóstico de un primer episodio sintomático de TVP está alrededor del 90%, y es superior en las trombosis proximales y algo inferior en las distales16. En pacientes asintomáticos su sensibilidad desciende considerablemente, alrededor del 60%2,5. Una ventaja adicional es que permite establecer un diagnóstico alternativo en ausencia de TVP
BIBLIOGRAFIA
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Actualizado: 2/5/2010
Versión en inglés revisada por: David C. Dugdale, III, MD, Professor of Medicine, Division of General Medicine, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine; Yi-Bin Chen, MD, Leukemia/Bone Marrow Transplant Program, Massachusetts General Hospital. Also reviewed by David Zieve, MD, MHA, Medical Director, A.D.A.M., Inc. Traducción y localización realizada por: DrTango, Inc.
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Ferri FF. Ferri’s Clinical Advisor 2007: Instant Diagnosis and Treatment. 9th ed. Philadelphia, Pa: Mosby; 2007:443.Hoffman R, Benz Jr. EJ, Shattil SJ, et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 4th ed. Philladelphia, Pa: Churchill Livingston; 2005:711-12.Actualizado: 1/12/2009Versión en inglés revisada por: Todd Gersten, MD, Hematology/Oncology, Palm Beach Cancer Institute, West Palm Beach, FL. Also reviewed by David Zieve, MD, MHA, Medical Director, A.D.A.M., Inc.Traducción y localización realizada por: DrTango, Inc.
Referencias
McMillan R. Hemorrhagic disorders: abnormalities of platelet and vascular function. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 179.
Actualizado: 12/12/2008
Versión en inglés revisada por: A.D.A.M. Editorial Team: David Zieve, MD, MHA, Greg Juhn, MTPW, David R. Eltz. Previously reviewed by David C. Dugdale, III, MD, Professor of Medicine, Division of General Medicine, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine; and James R. Mason, MD, Oncologist, Director, Blood and Marrow Transplantation Program and Stem Cell Processing Lab, Scripps Clinic, Torrey Pines, California (8/11/2008).
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ANEXO
ERITROCITOS (1)
Fig. 2 plaquetas
GLOBULOS BLANCOS (GRANULOCITOS)
NEUTROFILOS observados en un frotis con tinción de Wright (fig. 3)
EOSINOFILOS observados en un frotis con tinción de Wright (fig.4)
BASOFILOS observados en un frotis con tinción de Wright (fig. 5)
AGRANULOCITOS
MONOCITOS observados en un frotis con tinción de Wright (fig.6)
LINFOCITOS observados en un frotis con tinción de Wright (fig.7)
CASCADA DE COAGULACION
Formación del factor XIa (fig.8)
Formación del factor IXa (fig.9)
Formación del factor Xa (fig.10)
Vía extrínseca
Formación del factor VIIa y Xa (fig.11)
CASCADA DE COAGULACION COMPLETA (fig.12)
Representación de la molécula de fibrinógeno (fig.13)
(fig.14)Un resumen de los cambios post-translacionales que tienen lugar durante la biosíntesis del FvW y su ubicación al interior de la célula de síntesis (RE = retículo endoplásmico).
(fig.15)Imagen del corte transversal de una vena en la que se aprecia un trombo obstruyendo la misma.
(fig. 16) Trombos extraidos de una trombosis en pierna
(fig. 17) Ultrasonografia venosa de vena poplítea.Es el método más utilizado para la evaluación de una posible TVP
(fig. 18) Flebografía, se considera la prueba de referencia para el diagnóstico.
GLOSARIOAAGREGOMETRO: Este es un moderno equipo dedicado al estudio de la función plaquetaria, (agregación plaquetaria), se usa el estimulo de diferentes substancias como el colágeno, la epinefrina, la ristocetina, ADP, para evidenciar diferentes disfunciones plaquetarias que están asociadas a enfermedades específicas o al monitoreo de algunos fármacos que afectan la función hemostática de las plaquetas.ALOANTICUERPOS: Anticuerpo que reacciona con un aloantígeno. El ejemplo más representativo son los aloanticuerpos que se generan en un paciente que ha sufrido un trasplante, los cuales reaccionan ante los aloantígenos del injerto.ANTIANGIOGÉNICOS: Se refiere a un agente químico o biológico inhiba o reduzca grandemente la formación de nuevos vasos sanguíneos.ANTICANCEROSO: Que frena la proliferación de células cancerosas o las destruye. Se conocen distintos grupos de fármacos que actúan sobre macromoléculas o rutas biosintéticas esenciales para la replicación celular.ANTICUERPO: Molécula de inmunoglobulina específica de antígeno, producida por un clon de linfocitos B en respuesta a su estimulación por dicho antígeno concreto.APLASIA: Desarrollo incompleto o defectuoso de un órgano o tejido.Atrofia, agenesia.AUTOSOMICO DOMINANTE: Es un tipo de herencia, en la que un alelo de un gen (que determina un carácter biológico) se ubica en uno de los autosomas (cromosoma no determinante del sexo) proveniente de uno de los dos padres y además tiene la característica de dominancia genética.
BBIOPSIA: Extracción de una muestra de tejido de un organismo vivo para su estudio y análisis microscópico posterior, con la ayuda del instrumento adecuado en cada caso: trócares especiales, incisiones quirúrgicas, pinzas quirúrgicas, sondas, agujas finas o gruesas. Dependiendo de la situación y del órgano, puede hacerse con la observación directa quirúrgica de un órgano interno (biopsia abierta), con control radiográfico, a ciegas, etc.BIOSINTESIS: La construcción de un compuesto químico en el fisiológicos procesos de la vida organismo . Producción de un compuesto químico por la vida organismo . Un orgánicos reacción llevó a que crea más complejas moléculas a partir de simples moléculas , como la conversión de la glucosa a [[almidón.BIOSINTÉTICO: Que está relacionado o producido por biosíntesis .
CCATETERIZACION: Introducción de un catéter, sonda o aguja en el interior de una estructura vascular o cavidad, comunicándola con el exterior.CITOSTATICAS: Fármaco que frena la multiplicación celular. Ver anticanceroso.CORPÚSCULOS: Cuerpo muy pequeño, célula, molécula, partícula, elemento. CORTICOSTEROIDES: Glucocorticoide sintetizado en la zona fasciculata adrenal. Cuantitativamente es el segundo glucocorticoide más importante de la corteza adrenal en el hombre, después del cortisol.CRIOPRECIPITADO: Es la fracción de las proteínas plasmáticas que permanecen insolubles cuando el plasma fresco congelado es descongelado en condiciones apropiadas de temperatura. Contiene factor VIII (coagulante, 80-120 U), factor VIII-Von Whillebrand, fibrinógeno (alrededor de 250 mg), factor XIII y fibronectina.
CRÓNICO: Se aplica a la enfermedad de larga duración o habitual.
DDISPLÁSIA: Desarrollo anormal de un tejido u órgano; p. ej., displasia alveolar congénita, cleidocraneal, craneometafisaria, etc. Referido a los procesos preneoplásicos y neoplásicos, rasgos morfológicos anormales que pueden indicar la existencia de procesos preneoplásicos o el grado de anormalidad en relación con el tejido originario.
EEDEMA: Aumento patológico del líquido intersticial. Produce hinchazón localizada o difusa, resultante del acúmulo del componente extravascular del líquido extracelular en un determinado órgano o tejido. La causa del edema suele ser un aumento en la presión hidrostática capilar (p. ej., edemas por insuficiencia o compresión venosa, por insuficiencia cardiaca, etc.), por una disminución en la presión coloidosmótica por bajo contenido en proteínas (p. ej., edemas relacionados con nefropatías) o por un incremento en la permeabilidad capilar (p. ej., edemas debidos al contacto con irritantes o sustancias tóxicas). El edema es más pronunciado en las partes más declives y donde el tejido subcutáneo es más laxo.EMBOLISMO: Oclusión aguda de la luz de un vaso sanguíneo, generalmente una arteria, por un coágulo u otro cuerpo extraño transportado por el sistema circulatorio. Provoca síntomas dependiendo de la magnitud de la falta de aporte sanguíneo y del órgano afectado.ENDOTELIO: Epitelio plano que tapiza el sistema cardiovascular y las cavidades serosas, como la pleura y el peritoneo.EPISTAXIS: Sangrado nasal, que con frecuencia se asocia a una erosión de la parte anterior de la mucosa de la fosa nasal (zona de Kiesselbach). Otras causas pueden ser locales (traumatismos, tumores malignos, fibroma nasofaríngeo) o generales (enfermedad de Rendu-Osler, hipertensión, hemopatías, etc.).EQUIMOSIS: Lesión resultante de una contusión sin solución de continuidad de la piel, que produce una extravasación de sangre en el tejido celular subcutáneo por rotura de los capilares, así como dolor por desgarro de los filetes nerviosos. La sangre derramada se infiltra y difunde por el tejido celular subcutáneo, dando a la piel un color que evoluciona en el tiempo por la degradación de la hemoglobina, desde el rojo de los primeros momentos hasta el amarillo previo a su desaparición, pasando por el azul y el verde. Cardenal. Extravasación hemorrágica de la piel o de la mucosa de extensión mayor que las petequias y menor que el hematoma, debida a la realización de cirugía de la zona, a traumatismo o a necrosis tisular.ESPLENECTOMIA: Intervención que consiste en la extirpación del bazo. Puede realizarse a causa de la rotura del bazo con hemorragia, por enfermedad, por una afectación del bazo en linfomas o una afectación del bazo o de sus ganglios por tumores de otros órganos, sobre todo el estómago y el páncreasETIOPATOGÉNESIS: La Etiopatogenia, de formación etimológica "(aiti- αἰτία gr. 'causa') + (path(o)- πάθος gr. 'padecimiento' o 'sentimiento') + (géneia- γένεια gr. 'nacimiento', 'proceso de formación')" es el origen o causa del desarrollo de una patología.EUGLOBULINA: Proteína que forma parte de la paraglobulina. Es una proteína insoluble en agua destiladaEXONES: Bloques (fragmentos) de secuencias de ADN que constituyen a los genes y que codifican para dominios discretos de las proteínas; se
intercalan con regiones que no codifican (intrones) en numerosos genes de células de organismos superiores (los eucariontes).
FFAGOCITOSIS: Es un tipo de proceso celular por el cual algunas células (neutrófilos y macrófagos) rodean con su membrana citoplasmática a un antígeno y lo introducen al interior celular.FARMACÓGENA: Estudio de la variación interindividual, determinada genéticamente, en el metabolismo y en la respuesta a los fármacos.FENOTIPO: Propiedad observable en un organismo, fruto de la interacción entre su genotipo y el ambiente en que este se expresa.FLEBOGRAFIA: Técnica radiográfica que consiste en la introducción de contraste en la porción distal de un territorio vascular venoso, para el estudio de las venas del mismo, con el fin de obtener imágenes con fines diagnósticos. También recibe este nombre el registro del pulso venoso.FOLATO: Dícese de ácido fólico.
GGAMOPATÍAS: Todo trastorno provocado por anomalías de las gammaglobulinas.GENOTIPO: Conjunto de los alelos de un individuo en uno, varios o en todos sus loci.GINGIVAL: De las encías o relativo a ellas.GLICOPROTEINA: Son moléculas compuestas por una proteína unida a uno o varios hidratos de carbono, simples o compuestos. Tienen entre otras funciones el reconocimiento celular cuando están presentes en la superficie de las membranas plasmáticas.
HHEMANGIOMAS: Tumor benigno cutáneo, formado básicamente por alteración de los vasos sanguíneos.HEMATOMA: Colección hemática de partes blandas o lechos quirúrgicos, espontánea, traumática o postquirúrgica. Se diferencia de la equimosis en que no hay gran infiltración en los tejidos, sino acúmulo de sangre. Ver equimosis.HEMODERIVADO: Se aplica a las sustancias derivadas de la sangre o plasma.HEMOFILIA: Coagulopatía congénita que se caracteriza por una tendencia hemorrágica patológica. Existen tres tipos: 1) hemofilia A, secundaria a déficit de factor VIII procoagulante (80% de las hemofilias), herencia recesiva ligada al sexo; 2) hemofilia B, secundaria a déficit de factor IX, herencia recesiva ligada al sexo (también se llama enfermedad de Christmas), y 3) hemofilia C, secundaria a déficit de factor XI, herencia autosómica recesiva (también se llama enfermedad de Rosenthal). La clínica de las hemofilias la constituyen hemorragias internas y externas, que comienzan en la infancia temprana, la más típica de las cuales es la hemartrosis. Entre las pruebas de laboratorio se encuentra un aumento del tiempo de tromboplastina parcial activado y un déficit del factor correspondiente. El tratamiento incluye un tratamiento local de las hemorragias y un tratamiento sustitutivo con concentrados del factor deficitario, plasma fresco congelado y crioprecipitados.HEMOSTASIA: Es el sistema del organismo para evitar la pérdida de sangre tras una rotura vascular. Es complejo, con multitud de reacciones, enzimas, tejidos.HIPERCOAGULABILIDAD: Tendencia a coagular la sangre más rápidamente de lo normal. Puede presentarse con carácter hereditario o adquirido y su causa puede ser vascular, secundaria o una alteración de la hemostasia
(déficit de inhibidores de la coagulación u otros) o bien puede ser desconocida.HOMEOSTASIA: Equilibrio en la composición del medio interno del cuerpo, mantenido por la rápida captación de los cambios y la respuesta para compensarlos. Los dos sistemas encargados de la homeostasia son el endocrino y el nervioso.
IINMUNIDAD: Estado refractario frente a las infecciones que un organismo desarrolla, tanto en forma activa como pasiva. La inmunidad (inmunos, sin carga) constituye un mecanismo de conservación de la integridad funcional ante sustancias extrañas. Según se haya desarrollado esta inmunidad, habrá que considerar una inmunidad innata o natural y una inmunidad adquirida. A esta última puede inducir una inmunidad activa y una inmunidad pasiva.ISQUEMIA: Falta absoluta o déficit de perfusión hística como consecuencia de una disminución o ausencia del aporte de sangre oxigenada arterial. Suele producirse por una estenosis u obstrucción aterosclerótica de la luz arterial, por espasmos arteriales, embolismo o compresión arterial extrínseca. La carencia de oxígeno determina enfriamiento, palidez, pérdida de volumen y disfunción del órgano afectado. Si la hipoxia es importante o prolongada puede dar lugar al infarto de dicho órgano.ISOTOPOS: Nucleidos con el mismo número de protones pero distinto número de neutrones.
LLAXA: Flojo o que no tiene la tensión que naturalmente debe tener.
MMENORRAGIA: Hemorragia menstrual larga y abundanteMICROANGIOPÁTIA: Angiopatía que afecta a los vasos de pequeño calibre (arteriolas y capilares).MUCOCUTÁNEAS: Perteneciente o relativo a la piel y las membranas mucosas.
NNEFRITIS: Inflamación del riñón. La etiología puede ser muy variadaNOSOLÓGIA: ciencia que —formando parte del cuerpo de conocimientos de la medicina— tiene por objeto describir, explicar, diferenciar y clasificar la amplia variedad de enfermedades y procesos patológicos existentes, entendiendo estos como entidades clínico-semiológicas, generalmente independientes e identificables según criterios idóneos.
OOCLUSION: Obstrucción, taponamiento de una estructura orgánica con flujo líquido o aéreo en su interior; p. ej., arterias, venas, vía aérea y tubo digestivo
PPANCITOPENIA: Disminución anormal de los elementos celulares de la sangre: hematíes, leucocitos y plaquetas.PLETISMOGRAFÍA: Determinación de los cambios de volumen mediante un pletismógrafo.PROANGIOGÉNICOS: Sustancia que acelera el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de los vasos preexistentes.PROFILAXIS: Prevención de enfermedades mediante las medidas oportunas.
PROTEASA: Es una enzima que cataliza la digestión de otras proteínas.PROTÓMERO: Cualquiera de las subunidades que constituyen una mayor estructura , como cualquiera de las cadenas polipeptídicas en una proteína oligomérica .PSEUDOGÉN: Un segmento de ADN defectuoso que se asemeja a un gen, pero no puede ser transcrito.
QQUELANTES: Sustancias químicas que provocan que partículas pequeñas se unan entre sí para formar una mayor que precipita con más facilidad. También suelen llamarse “floculantes”.SSANGRE PERIFERICA:SERINAS:
TTIAZIDAS: Familia de diuréticos ampliamente utilizados, que actúan sobre el túbulo distal de la nefrona, aumentando la excreción de ión sodio y de agua.TIEMPO DE SANGRIA: Prueba de hemostasia (orientativa) para el diagnóstico de los trastornos hemorrágicos. Hay dos métodos, el de Duke y el de Ivy, siendo el último más exacto y reproducible. Se realiza con un esfigmomanómetro en el brazo, a una presión constante de 40 mmHg, y una posterior incisión de un centímetro de largo y un milímetro de profundidad en la cara anterior del antebrazo. La sangre que fluye se recoge con un papel de filtro, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo que transcurre de la sangría normal es inferior a 9,5 minutos. Aumenta en diversas trombocitopenias y trombocitopatías, que requieren pruebas analíticas más específicas para su correcto diagnóstico.TROMBOPOYESIS: Es la línea celular que acaba en la formación de plaquetas sanguíneas y que forma parte de la hematopoyesis al igual que las especializaciones de otras células de la sangre. Es la línea celular que acaba en la formación de plaquetas sanguíneas y que forma parte de la hematopoyesis al igual que las especializaciones de otras células de la sangre. Es la línea celular que acaba en la formación de plaquetas sanguíneas y que forma parte de la hematopoyesis al igual que las especializaciones de otras células de la sangre.TROMBOS: Coágulo de sangre en el interior de un vaso.
UUBICUOS: Que está o puede estar presente en varios lugares al mismo tiempo. omnipresente.