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TEMADE REVISIÓN

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,ENFERMEDAD HEPATICA GRASA,NO ALCOHOLICA: NAFLD

Victor Idrovo Cubides*, Luis Gonzalo Guevara**

Introducción

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)es una condición médica ampliamente reconocida en laactualidad, y aunque en la mayoría de situaciones tiene uncomportamiento benigno, ocasionalmente puede evolucio-nar a hepatopatía crónica avanzada y cirrosis. Se presentageneralmente en individuos diabéticos, obesos o con hi-pertrigliceridemia, a veces con hipertensión, hiperuricemiay enfermedad poliquística ovárica, y está ampliamente aso-ciada con el síndrome metabólico de resistencia a la insu-

lina (NAFLD primario). No obstante, existen otras situacio-nes secundarias en las cuale??e puede presentar esta en-tidad (NAFLD secun9ari6)N(Tabla~) y 2).

Tabla 1. Condiciones asociadas a NAFLDPrimario

Síndrome de resistencia a la insulina

Obesidad

39-93%

21-55%

Diabetes mellitas 11

Dislipidemia: Trig HDL

obesidad

variable

83-100%

Drogas

Corticoides

Estrógenos-tamoxifen

Tabla 2. Factores secundarios de NAFLD.

quirúrgicos

Gastropexia para la obesidad"Resección intestinal

Bypass y~YYlJg7iJealAmiodarona

Diltiazem-nifedipina

Desconocido: 10-15%

Otros

Abetalipoproteinemia

Sobrecrecimierito bacteriano

Toxinas ambientales

Derivación biliopancreática Nutrición pa~enteral

Se define NAFLD como la acumulación rasa en el

hígado que excede 5 a 10% d~su peso, y t¡ue correla-ciona con la cantidad de hepatocitos II~Mos de grasa en elcitoplasma cuando se hace e~tudio pgrbiopsia.

Debido a su similitud histbpatológ\<;<.Jcon la enferme-dad hepática alcohólica, es indi~pensabléd~scartar el con-sumo importante de alcohol parael diagnóstico de NAFLD(menos de 20 gr/día para mujerE!$V menos de 40 gr/díapara hombres, o menos de 14 a 28un.i.dades de alcoholpor semana).

El espectro de la enfermedad va desde la presencia deesteatosis hepática únicamente o con inflamación inespe-cífica leve sin fibrosis (hígado graso no alcohólico o NAFL -non alcoholic fatty liver), que es de evolución benigna y sinriesgo de enfermedad hepática avanzada, hasta el desa-rrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH - non alco-holic steatohepatitis), con riesgo de progresión a cirrosis,insuficiencia hepática e incluso hepatocarcinoma. NAFLDpresenta alteraciones histológicas idénticas a la hepatopa-tía alcohólica: 1. degeneración por abalonamiento hepato-citario, 2. fibrosis perisinusoidal, 3. esteatosis de macrova-cuola y 4. cuerpos hialinos de Mallory en la zona 3 delacino hepático. Basándoseen estos hallazgos histopatoló-

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MD. Internista y gastroenterólogo. Hepatólogo clínico y de trans-plante hepático. Fundación Santa Fé de Bogotá, D.C. Colombia.

MD. Internista. y gastroenterólogo. Hepatóiogo clínico y de trans-plante hepático. Hospital Universitario de la Samaritana. Bogotá,D.C. Colombia.

gicos, se puede clasificar NA~IiDen cuatro tipos, con im-plicaciones pronósticas paré;lel riesgo de cirrosis (Figura1). Elespectro benigno d~NAFLlo conforman los tipos 1 Y2, mientras el NASHJptonstituyen los grupos 3 y 4.

Figura 1. Histología de NAFLDy pronóstico

La prevalencia estimada de NAFLes de 20% en la po-blación general, constituyéndose en el principalmotivo deconsulta en hepatología, mientras la prevalencia de NASHes de 2% a 3%. Pacientes con elevación crónica de amino-transferasas pueden tener una prevalencia NAFLhasta de21% a 63%, y si son obesos hasta de 95%. La prevalencia

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de NASHen obesoses de 25% y en diabéticos tipo II es de63%.

Los seguimientos hasta por diez años ha demostradoque los pacientes con NASHpueden progresar a cirrosis en25% de casos, con una mortalidad hepática de 12%. Mu-chos de los pacientes diagnosticados como cirrosis cripto-génica (hasta 80%) eventualmente tenían NASH,y cuan-do son trasplantados frecuentemente recidivan en el híga-do trasplantado con cambios idénticos a NASH. General-mente, estos pacientes criptogénicos tenían asociado unadiabetes mellitus tipo II o eran obesos.

Factores predictores de severidad y fisiopatogeniaen NAFLD

No se tiene muy claro por qué la mayoría de pacientestienen una enfermedad de evolución benigna (NAFL),mien-tras otros presentan una enfermedad progresiva y avanza-da (NASH). Sin embargo, se han identificado algunos fac-tores predictores de severidad que permiten sospecharquéindividuos están en riesgo de enfermedad severa en el fu-turo. Se consideran de importancia para severidad:

1. Edad mayor

2. Relación ASt/ALT mayor

3. Obesidad

4. Diabetes mellit:Úshpo II

5. Niveles de albúmina

6. Grado de fibrosis en la biopsia hepática.

Fisiopatológicamente, se ha identificado Jfl"presencide stress oxidativo como punto iniciflLparaIá progresiónde NAFLa NASH.Tradicionalment~:seexpone la fisiopato-logía del NAFLDcomo un procespae doble golpe (doublehit). Inicialmente, el aumento d~lipólisis periférica en indi-viduos con resistencia a la insulina produce un incrementode los ácidos grasos libres, qu~al ser cap or el he-patocito aumentarán los nivel,~sde trigr do el cito-plasma y producirán esteatos,s de ma acuola cohdes-plazamiento del núcleo a la periferia ( er golpe) (FiQu~ra 2).

lipo-oxigenasa y factor de necrosis tumoral). Este incre-mento del stress oxidativo llevará a activación de factoresproinflamatorios y de necrosis celular y activará las célulasestrelladas (Ito) que son precursoras de fibrosis hepatoci-taria, desarrollándose así el estadío de NASH (segundogolpe) (Figura 3).

Figura 3:YFisiopatologíade NAF~iP(Segundo golpe).

Oj~gnóstico;"

I'¡!AFLDes una entidad frecuenterijente asintomática yes

~' ivo de consulta por el hallazgo c!,~anormalidades en

lasp, ebasenzimáticashepáticas. Frec

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entemente se iden-

tific ,¡ I cuadro en la evaluación de ~tina en individuosob s, diabéticos o con hipertriglicerldemia.

Clínicamente se presenta a vec~$ fatigabilidad, doloren hipocondrio derecho y hepatom~alia, pero estos ha-llazgos son inespecíficos y se puec!én presentar en cual-quier enfermedad hepática. Los ~stigmas de hepatopatíacrónica son evidentes cuando y hay cirrosis (eritema pal-mar, telangiectasias, espleno alia).

La historia clínica, los ,9 tecedentes médicos y el exa-men físico permiten ideQtificar la mayoría de pacientes conNAFLD.Sin embargoí'es necesario realizar estudios de la-bOfatqriqp9radescartar otras etiologías de elevación cró-nicáOearniQQtransferasas(serologías para hepatitis viral By C; estudios para enfermedades metabólicas como la so-brecarga de hierro¡enfermedad de Wilson y deficiencia dealféjJaBtitripsina; y~studios para hepatopatías autoinmu-nes: hepatitisáUtbinmune y cirrosis biliar primaria). Es in-dispensable interrogar al paciente sobre el uso de medica-mentos o sustancias potencialmente hepatotóxicas, y ob-viamente hay que descartar el consumo importante de al-cohol.

Es razonable realizar pruebas de resistencia a la insu-lina durante la evaluación de estos pacientes si se tiene encuenta que esta alteración metabólica es la base fisiopato-lógica para el desarrollo de le enfermedad hepática. Lamás sencilla de las pruebas de insulina es la determinaciónbasal de la misma, pero también son útiles pruebas detolerancia a la glucosa tanto por vía oral como por infusiónintravenosa. Existen modelos matemáticos para determi-narresistenciaa la insulinacomosonel QUICKIo el HOMA,que son más dispendiosos de realizar y no se hacen de

Por otra parte, este incremento de los ácidos grasos rutina.

libres en el hepatocito d~sencade.nan.~ecani.smosde stress Las imágenes diagnósticas (ultrasonido, tomografíaoxidativo (aumento de hierro, actlvaClonde Cltocromo.~4S0, axial computarizaday resonanciamagnética) permiten iden-aumento de beta oxidación mitocondrial, estimulaClon de tificar la presencia de exceso de grasa a nivel hepático,

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Figura 2. Fisiopatología de NAFLD(Primer golpe).

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Figura 4. Aspecto histológ~cd de NAFLy NASH.

siendo el ultrasonido el método menos costoso y más fácil-mente disponible. No obstante, la sensibilidad no es muybuena cuando la esteatosis es menor de 25 a 30%. Porotra parte, ninguna prueba de il'págenes pued~determinarel estadío de la enfermedad en>forma precisa, y tampocopuede identificar la presencia de fibrosis.

La biopsia hepática es sin duda la prueba de oro paraconfirmarel diagnóstico de NAFLD,yen especial de NASH(Figura 4).

Existecontroversia para decidir cuándo se debe reali-zar biopsia hepática en los pacientes con NAFLD.Sinduda,hay consenso para no hacer biopsia en aquellos individuoscon aminotransferasas persistentemente normales. Inclu-so, en aquellos con aminotransferasas elevadas, si respon-den favorablemente al tratamiento y se normalizanlas prue-bas en un lapso no superior a 6 meses, la biopsia hepáticaes controvertida. Se debe individualizarcada caso, y serecomienda en general que si no hay normalización de lasaminotransferasas, o si existen factores de riesgo altos paraNASH(Tabla 3), la biopsia hepática está indicada para es-tablecer la progresión y el pronóstico de la enfermedad.

Tabla 3. Factores de riesgo para fibrosis e indica-ción para biopsia hepática.

Edad mayor de 45 años

ObesidadAST:ALTmayor de 1

Diabetes mellitus tipo 11

Angulo P, NEJM,346: 1221. 2002

Tratamiento

No hay tratamiento de comprobada efectividad en pa-cientes con NAFLD.En general se recomienda modificaraquellas circunstancias que s;e asocian con esta entidad,con lo cual la mayoría de los pacientes se logran controlar.Primero, hay que disminuir el aporte de grasa hacia el hí-gado. Por eso, es necesario iniciarun tratamiento adecua-dq para el control de la diabetes y de la resistencia a laingJ!ina, ¡3s;ícomo la disminución progresiva y programadade peso er1los obesos. La dieta hipocalórica, baja en car-bohidratos y en grasa, y el ejercicio supervisado son indis-pensables para lograr un beneficio inicialen estos pacien-tes. Lograrun descenso de peso de al menos 10% ha de-mostrado ser ventajoso. Sin embargo, no es aconsejableuna reducción muy rápida de peso (más de 1.6 kg porsemana) pues se ha evidenciado empeoramiento de NA-FLDsi esto sucede. Terapias reductoras de peso como elorlistat y la sibutramina o la cirugía bariártrica pueden te-ner algún puesto en el tratamiento de NAFLD,pero se debetener en cuenta que la reducción muy rápida de peso no esaconsejable.

Si se están consumiendo medicamentos asociados conNASH, estos se deben descontinuar en lo posible (p.ej.corticoides, estrógenos, amiodarona, nifedipina, salicilatos,tamoxifen), haciendo un análisis del verdadero riesgo be-neficio al no tomarlos.

La otra meta primordial en el manejo de NAFLDesmejorar la resistencia a la insulina, lo cual se logra conmetformin y tiazolidinedionas como el troglitazone, rozigli-tazone, o pioglitazone. Estos fármacos han demostrado

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disminuír la esteatosis y normalizar las aminotransferasas.Tambiénse logra reducir el tamaño hepático, pero aún estápor definirse en estudios con poblaciones significativas ycon biopsias seriadas si hay o no mejoría histológica.

El uso de hipolipemiantes es controvertido, especial-mente los inhibidores de HMGCoAreductasa que aunqueno son hepatotóxicos, no son los ideales para disminuír elnivelde triglicéridos. Noobstante, estos pueden aumentarlos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL)conalgún efecto benéfico. Losfibratos (gemfibrozily clofibra-to) parecen ser más seguros y útiles en la hipertrigliceride-mia que se asocia con NAFLD.

Neutralizar el stress oxidativo con antioxidantescomo la vitamina E 400 a 1200 unidades diariasy el ácido ursodeoxicólico 10 a 15 mg/kg/día hademostrado algún efecto protector hepatocitariocontra el exceso de grasa (Tablas 4 y ~).

Tabla 4. Tratamiento de NAFLD.

Tabla 5. Tratamiento de NAFLD.

Otros medicamentos con propiedades antioxidantesestán en investigacióny pueden ser útiles en el futuro (p.ej.betaína y N-acetilcisteína).

Si se evidencia la presencia de sobrecarga de hierroen pacientes con NAFLD,las flebotomías pueden tener unefecto favorable aditivo.

Por último, se ha investigado el uso de una hormonaderivada de los adipocitos (Ieptina) con diversos efectosmetabólicos, entre estos el control de la resistencia a la

insulina y el control de la obesidad. Aunque los estudiospreliminares en estas entidades son prometedores, se havisto que esta hormona también tiene efecto profibrogéni-co y estimula las células estrelladas, lo cual puede tenerresultados adversos en el tratamiento de NASH,y por lotanto no se recomienda su uso.

Se requiere de más estudios multicéntricos, aleatoriosy con grandes poblaciones para poder determinar la ver-dadera efectividad de estas terapias en el manejo de NA-FLD.

BIBLIOGRAFÍA

1. Angulo P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med 346: 1221,2002.

Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent Predictors ofLiver Fibrosis in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepato-logy 30:1356, 1999.

Chitturi S, Farrell Gc. Etiopathogenesis of Nonalcoholic Steatohepa-titis. Semi n Liver Dis 21:27, 2001.

Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic Fatty Liver Disease.Ga~troenterolqgy122:t649¡ 2002.

Day Le, James OF. Steatohepatitis:.A Tale of Two «Hits». Gastroen-terology 114:842, 1998.

Dixon JB, Bhathal PS, O 'Brien PE. Nonalcoholic Fatty Liver Disease:Predictors of Nonalcoholic Steatohepatitis and Liver Fibrosis in theSeverely Obese. Gastroenterology 121:91, 2001.

Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursqdeoxycholic Acid or Clofi-brate in the Treatment of Nonalcohol-induced Steatohepatitis. He-patology 23:1464, 1996.

Lavine JE. Vitamin E Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis inChildren: A Pilot Study. J Pediatr 136:734, 2000.

McCullough AJ. Update on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J ClinGastroenterol 34:255, 2002.

Mendez-Sanchez N, Gonzalez V, Pichardó-Bahena R, et al. WeightReduction and Ursodeoxycholic Acid in Subjects with NonalcoholicFatty Liver Disease: A Randomized, Double-blind, Placebo-contro-lIed Trial. Hepatology 36:412A, 2002.

Neuschwander- Tetri B, Caldwell SH. Nonalcoholic Steatohepatitis:Summary of an AASLDSingle Topic Conference. Hepatology 37: 1202,2003.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12. Ong J, Younossi ZM, Reddy V, et al. Cryptogenic Cirrhosis and Post-transplantation Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Liver TranspI7:797,2001.

Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of Obesity and Dia-bete$in Patients with Cryptogenic Cirrhosis: A Case-control Study.Hepátology 32:689, 2000.

Ratziu V, Bonyt)ay L, Di Martino V, et al. Survival, Liver Failure, andHepatocellular Carcinoma in Obesity-related Cryptogenic Cirrosis.Hepatology 35:1485, 2002.

Saadeh S, YoOnossi ZM, Remer EM, et al. The Utility of RadiologicalImaging in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology123:745, 2002.

Saksena S, Johnson J, Ouiff SP, Elias E. Diet and Exercise: ImportantFirst Steps in Therapy of NASH. Hepatology 30:436A, 1999.

Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshani F, et al. Nonalcoholic Stea-tohepatitis: Association of Insuline Resistance and MitochondrialAbnormalities. Gastroenterology 120: 1183, 2001.

Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC, et al. Leptin in Hepatic Fibrosis:Evidence for Increased Collagen Production in Stellate Cells and LeanLittermates of Ob/Ob Mice. Hepatology 35:762, 2002.

Siegelman ES, Rosen MA. Imaging of Hepatic Steatosis. Semin LiverDis 21:71, 2001.

Soltys K, Dikdan G, Koneru B. Oxidative Stress in Fatty Livers ofObese Zucker Rats: Rapid Amelioration and Improved Tolerance toWarm Isquemia with Tocopherol. Hepatology 34:13,2001.

Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, et al. Therapeutic Effects of Restric-ted Diet and Exercise in Obese Patients with Fatty Liver. J Hepatol27:103, 1997.

Younossi ZM, Diehl AM, Ong JP. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: AnAgenda for Clinical Research. Hepatology, 35:746, 2002.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

~122