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8/12/2019 Enfermedad de Pompe-AEEG.pdf

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GUA INFORMATIVA PARALA GLUCOGENOSIS TIPO II(ENFERMEDAD DE POMPE)

7 edicin

Javier Fernndez Salido

Diciembre de 2011

Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG)


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GUAS INFORMATIVAS DELA AEEG Gua Informativa para laGlucogenosis Tipo I. Enfermedad devon Gierke.

Gua Informativa para laGlucogenosis Tipo II. Enfermedad dePompe.

Gua Informativa para laGlucogenosis Tipo III. Enfermedad deCori Forbes.

Gua Informativa para laGlucogenosis Tipo V. Enfermedad deMcArdle.

Gua Informativa para laGlucogenosis Tipo IX. Deficiencia deFosforilasa Kinasa.

Estas guas se suministrangratuitamente. Para conseguir copiasadicionales puede contactarse con:

Asociacin Espaola de Enfermos deGlucogenosis (AEEG)C/ Pepe de Santos, 18, 1 escalera, 1 B30820 AlcantarillaMurcia (Espaa)Telf. 675 62 96 85

Pgina web: www.glucogenosis.orgCorreo-e: [email protected]

La AEEG est constituida por pacientesy familias de pacientes afectados por losdistintos tipos de glucogenosis, ascomo por personal sanitario con inters

en el tratamiento de estas enfermedades.

La AEEG persigue los siguientesobjetivos:

Difundir informacin mdicaentre pacientes en un lenguajecomprensible.

Facilitar el acceso de pacientes ydel personal sanitario a fuentesde informacin y grupos deapoyo.

Promover el contacto entrepacientes, mdicos y lasautoridades sanitarias.

Difundir entre los enfermos y lacomunidad mdica los ltimosavances cientficos en eltratamiento de los distintos tiposde glucogenosis.

Ayudar a la financiacin de

estudios y proyectos deinvestigacin que promuevan unmejor conocimiento de estasenfermedades y el desarrollo denuevas terapias para sutratamiento.

Organizar congresos y reunionesque faciliten el contacto entre el

personal sanitario y losinvestigadores interesados en eltratamiento de las distintas

glucogenosis. Publicar guas informativas para

su difusin entre los pacientes yla comunidad mdica.

Promover el apoyo mutuo y elasociacionismo entre pacientes yfamilias de pacientes afectados

por los distintos tipos deglucogenosis, as como lacolaboracin con otrasasociaciones centradas en lalucha contra las enfermedadesraras.


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INTRODUCCINLa proliferacin del uso mdico de Myozyme, el primer tratamiento de substitucinenzimtica disponible para la enfermedad de Pompe, ha creado grandes expectativasentre las personas afectadas por esta dolencia. A pesar de ello, en opinin de la

AEEG, todava debe mejorarse el nivel de informacin de la comunidad mdicaespaola sobre los avances cientficos que se estn produciendo en la lucha contraesta terrible enfermedad. Existe, adems, una preocupante falta de concienciacinentre las autoridades sanitarias sobre la imperiosa necesidad de tratar a tiempo a las

personas que nazcan con la enfermedad de Pompe, antes de que desarrollensntomas de difcil reversibilidad y que puedan comprometer seriamente su nivel deautonoma personal e incluso su propia vida. Esta situacin, caracterstica de lamayor parte de las enfermedades minoritarias, resulta especialmente preocupante enel caso de la enfermedad de Pompe, pues por primera vez se puede generalizar elacceso a una terapia efectiva para una enfermedad que, hasta hace poco, eraconsiderada mortal.

La AEEG considera prioritario que no se pierda ni una sola vida durante losprximos aos, y que ningn paciente tenga que sufrir innecesariamente las secuelasde la enfermedad como consecuencia de una falta de informacin y decomunicacin entre pacientes y personal sanitario, o bien como efecto del pobrenivel de concienciacin que las autoridades sanitarias tienen, en la actualidad, sobrela gravedad del problema y sobre la necesidad de tomar decididamente medidas

preventivas, tales como el diagnstico neonatal, encaminadas a tratar la enfermedadantes de que sea demasiado tarde.

Esta gua pretende llevar a cabo una labor de divulgacin entre los enfermos y entrelos mdicos que ejerzan su actividad profesional dentro de especialidades quepermitan el seguimiento de alguno de los mltiples sntomas de la enfermedad.Desde que se ha generalizado la terapia de substitucin enzimtica mediante

Myozyme, el espectro de especialistas que se han responsabilizado del tratamiento delos pacientes afectados es bastante amplio, incluyendo especialistas en cuidadosintensivos, en cardiologa, en errores innatos del metabolismo, en medicina interna,en neumologa y en neurologa, tanto en sus variantes peditricas como adultas.

La gua realiza una descripcin pormenorizada de los diferentes aspectos de laenfermedad, incluyendo el diagnstico, la prognosis, la prevencin, y el tratamiento,

e incidiendo, de una manera especial, en los avances cientficos que se estnproduciendo y que determinarn el tratamiento de la enfermedad de Pompe durantelos prximos aos. Nuestro nimo no es otro que contribuir a que el tratamiento deesta patologa en nuestro pas se site al mismo nivel que en los pases de nuestroentorno, y a que se cree un caldo de cultivo favorable para la proliferacin deestudios epidemiolgicos, publicaciones mdicas y participaciones en congresos que

permitan impulsar, tambin desde Espaa, la investigacin cientfica en la luchacontra la enfermedad de Pompe.

QU ES LA ENFERMEDAD DE POMPE?

La enfermedad de Pompe es una enfermedad metablica hereditaria que consiste enuna deficiencia congnita de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, traducindose la misma


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en una acumulacin creciente de glucgeno en el mbito lisosomal, que afecta,principalmente, al tejido muscular [1] [2] [3] [4]. Hay unas 50 enfermedadesgenticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la enfermedad dePompe es una de ellas.

SINNIMOSGlucogenosis Tipo IIDeficiencia de Maltasa cidaDeficiencia de Alfa Glucosidasa

Entrada n 232300 en McKusick s catalogue: Mendelian Inheritance in Man

(OMIM) [5].

Smbolo del gen: GAA (glucosidase-acid-alpha)

La enfermedad de Pompe puede incluirse en cualquiera de las siguientes categoras:

Glucogenosis.Enfermedades lisosomales.Miopatas.Enfermedades metablicas.Enfermedades de depsito.Enfermedades genticas.Enfermedades raras o minoritarias.

INCIDENCIA

Se estima que la incidencia de todos los subtipos clnicos es inferior a uno por cada40.000 nacimientos [6]. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas, y, al seruna enfermedad autosmica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Secalcula que, tan slo en los pases desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000enfermos vivos.

Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves ymamferos [7].


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* Distribucin geogrfica de la enfermedad de Pompe en Espaa segn datos de la AEEG.

De acuerdo con los datos de la AEEG, en Espaa la enfermedad presenta su mayorincidencia en las comunidades autnomas de Andaluca, Madrid y Murcia.

CAUSA DE LA ENFERMEDAD DE POMPE

La enfermedad de Pompe es un error innato del metabolismo que afecta al genencargado de dar la orden de sntesis de la enzima alfa 1,4 glucosidasa en loslisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo delcromosoma diecisiete (17q). Dependiendo del tipo de mutacin en el gen, existiruna deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima lisosomal alfa 1,4glucosidasa en todas las clulas del organismo, siendo, en principio, las mutaciones

por cambio de sentido y algunas mutaciones de procesamiento intrnico las quesuelen estar asociadas a una mejor prognosis. La deficiencia enzimtica puede tenerconsecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto ms notable se produce enlas clulas musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucgeno residualque es absorbido por los lisosomas para su transformacin en glucosa. El depsito

creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causadaos en las clulas que pueden llegar a ser irreversibles si no se aplican a tiempolos tratamientos mdicos disponibles en la actualidad.

Se han identificado unas 200 mutaciones del gen GAA [8] [9] [10], que puedenencontrarse en la siguiente base de datos: http:// www.pompecenter.nl.

SUBTIPOS CLNICOS

Aunque la enfermedad es la misma con independencia de la edad del paciente,

existen tres presentaciones clnicas de la enfermedad de Pompe: la infantil, lajuvenil y la adulta, definidas cada una de ella segn la edad de aparicin de los


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sntomas y la velocidad de progresin de la enfermedad, estando ambos parmetrosdeterminados por el grado de actividad enzimtica del paciente (inferior al 1% delos valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, yentre el 10% y el 20% en la adulta) [11].

SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE POMPEVARIEDAD INFANTILLos pacientes con la variedad infantil presentan la sintomatologa ms severa.Aunque, generalmente, los afectados parecen sanos al nacer, los primeros sntomasgraves suelen detectarse a partir del segundo mes de vida, en ocasiones inclusoantes. La enfermedad progresa entonces muy rpidamente al depositarse elglucgeno, principalmente, en el msculo esqueltico y en el corazn. En ausenciade tratamiento mediante substitucin enzimtica es muy raro que estos niossuperen el ao de vida, estando la esperanza media de vida en torno a los ocho

meses [12] [13] [14] [15]. El fallecimiento de los enfermos suele estar provocadopor un fallo cardio-respiratorio, siendo muy frecuente la presencia de infeccionespulmonares que degeneran en neumona.

Aunque cada paciente puede presentar peculiaridades propias, los sntomas mscaractersticos de esta variedad son:

Miocardiopata hipertrfica. Desde el nacimiento. Normalmente sigue un patrnobstructivo progresivo que puede provocar el fallo cardiaco antes de los ocho mesesde vida [16]. Existe sin embargo una forma no clsica de la variedad infantil,caracterizada por una hipertrofia del corazn no obstructiva que puede degenerar en

miocardiopata dilatada [17] [18]. En esta ltima forma la esperanza de vida esmayor si se proporciona respiracin asistida al paciente.

Sudoracin profusa, principalmente en manos y pies. Desde el nacimiento.

Macroglosia. Desde el nacimiento se presenta una lengua con un tamao superioral normal. Aunque en el periodo neonatal la macroglosia puede ser moderada, stasuele progresar hasta un tamao considerable, lo cual junto con una debilidad

progresiva de la musculatura facial, les da a los afectados unas caractersticasfaciales propias slo de la enfermedad [19]. En ocasiones la debilidad en la lenguatambin puede encontrarse en pacientes adultos y juveniles [20].

Leve cianosis. Desde las primeras semanas de vida.

Hepatomegaliamoderada. Puede presentarse desde el primer mes de vida.

Dificultades para ingerir alimento. Desde el primer mes de vida pueden aparecersignos de agotamiento al alimentarse. Los nios afectados suelen presentar unacurva de ganancia ponderal plana desde el segundo mes de vida. Finalmente, puedeser necesario el uso de una gastrostoma para prolongar la vida.

Hipotona severa y progresiva. Suele aparecer a partir del segundo mes de vida,como consecuencia de la degeneracin del tejido muscular [21], aunque puede

presentarse antes. Los afectados mueven brazos y piernas con dificultad. La


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inmovilidad de las piernas aparece primero, y estas permanecen en posicin de libroabierto con una consistencia firme al tacto (pseudo-hipertrofia). Desde el segundomes de vida no se alcanzan las habilidades motoras propias de la edad. En estadios

posteriores de la enfermedad se observa que estos nios no tienen sostn ceflico yson incapaces de girar sobre s mismos, de reptar, de sentarse sin ayuda, de gatear,

de ponerse de pie y de caminar.

Dificultad respiratoriaaguda y progresiva [22]. Desde el segundo mes de vida,como consecuencia de la acumulacin de glucgeno en los msculos encargados dela respiracin. Estudios recientes sugieren que las dificultades respiratorias en laenfermedad de Pompe tambin podran tener un componente neurolgico [23]. Amedida que progresa la dificultad respiratoria, las infecciones respiratorias severassuelen ser frecuentes y pueden provocar el fallecimiento del paciente. Los afectados

presentan adems un llanto muy dbil desde el segundo mes de vida. Tienentambin una tos dbil e ineficaz.

Fragilidad sea. Como consecuencia de la falta de movilidad los huesos tienden adebilitarse, no siendo infrecuente la osteoporosis y la aparicin de fracturas [24][25].

VARIEDADES JUVENIL Y ADULTALos sntomas de las variedades tardas de la enfermedad son los propios de unamiopata y pueden aparecer desde los dos primeros aos de vida hasta tan tardecomo la sptima dcada de vida. Cuanto ms precoz sea la aparicin de lossntomas, mayor es el grado de afectacin del paciente. En las formas tardas de laenfermedad los pacientes tienen una actividad enzimtica residual que,normalmente, es suficiente para que no se produzca una afectacin cardiaca. Sinembargo, el glucgeno s se acumula en el msculo esqueltico y, en los casos msseveros, en el hgado. Aunque el depsito de glucgeno no se almacena tanrpidamente como en la variedad infantil, la enfermedad es progresiva, con efectosdevastadores sobre la calidad y la esperanza de vida de los afectados [26] [27] [28][29] [30].

En la variedad juvenil los primeros sntomas aparecen en la primera dcada de vida,frecuentemente despus de cumplir los tres aos. Un primer signo de la enfermedaden estos nios es la dificultad para alcanzar a tiempo las habilidades motoraspropias de la edad. En las etapas iniciales de la enfermedad surgen problemas a la

hora de realizar ciertos esfuerzos fsicos, tales como subir escaleras, y ms adelantelos afectados terminan caminando con dificultad. A medida que progresa laenfermedad se ven principalmente afectados el tronco y los miembros inferiores,que tienen una consistencia firme al tacto. Aparte de la afectacin muscular, tambinest demostrada la acumulacin de glucgeno en los nervios perifricos [31]. Laescoliosis, la aparicin de contracturasen las articulaciones y el acortamiento delos ligamentos son complicaciones frecuentemente asociadas al progreso de la

patologa [32]. Ms adelante, surgen problemas para ingerir alimentos y una severainsuficiencia respiratoria [33] que puede desembocar en la aparicin deneumonas recurrentes. Es frecuente que los afectados se encuentren por debajo desu peso ideal, lo que acelera el proceso de degradacin muscular. Este inconveniente

se puede paliar mediante la implantacin de una gastrostoma. Si no se aplicatratamiento alguno, en pocos aos, los enfermos terminan en silla de ruedas y se


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hacen dependientes de la respiracin asistida, primero de forma nocturna mediantela utilizacin de respiracin asistida no invasiva (BiPAP o, preferentemente,respiradores volumtricos con mascarilla), y ms adelante mediante una ventilacin

permanente, normalmente a travs de traqueostoma. En ausencia de tratamientomediante substitucin enzimtica, la mayor parte de los pacientes fallecen durante la

segunda dcada de vida.

La variedad adulta suele debutar entre la segunda y la sptima dcada de vida comouna miopata lentamente progresiva que puede degenerar en insuficienciarespiratoria. Entre las complicaciones frecuentes estn la dificultad o imposibilidad

para caminar, y la aparicin de problemas de columna y de contracturas musculares.A medida que la enfermedad progresa, los afectados pueden acabar en silla deruedas y precisar respiracin asistida, ocasional o permanente. Los primeros signosde insuficiencia respiratoria suelen ser la aparicin de frecuentes dolores de cabezadurante la noche, dificultades para dormir, nauseas y dipnea [34]. Los afectados son

proclives a infecciones respiratorias agudas que pueden ser causa de fallecimiento.

Otra posible factor de riesgo descrito en pacientes juveniles y adultos es la aparicinde aneurismas cerebrales y de ciertas formas de arteriopata [35] [36] [37] [38] [39].

TRATAMIENTOHasta fechas muy recientes, la mayor parte de los enfermos de Pompe tan sloreciban terapias paliativas que aliviaban los sntomas pero que no ayudaban aresolver el curso, frecuentemente mortal, de la enfermedad. En la actualidad, debidoa la proliferacin del uso de Myozyme, una proporcin creciente de los afectadosest accediendo a la Terapia de Substitucin Enzimtica (TSE).

La TSE ha supuesto un hito en la lucha contra la enfermedad de Pompe, pues, porprimera vez, los afectados disponen de un tratamiento que puede influirsignificativamente sobre la evolucin de su dolencia. Sin embargo, la TSE no es

perfecta, ya que sus potenciales efectos benficos pueden variar substancialmente deun enfermo a otro. Adems, aunque la aplicacin de la TSE puede impedir, oretrasar de una forma muy significativa, la progresin de la enfermedad, no esmenos cierto que, en lneas generales, la TSE tiene una capacidad limitada parareparar los daos ya causados por la acumulacin de glucgeno, particularmente enlo que se refiere al msculo esqueltico. Es por ello que resulta urgente seguir

potenciando la investigacin teraputica en la enfermedad de Pompe, tanto en lo

referente a la consecucin de una TSE de segunda generacin con mayor capacidadde reversibilidad de los daos en el msculo esqueltico, como en lo concerniente aldesarrollo de terapias alternativas que exploten otras opciones teraputicascomplementarias.

Dentro de estas alternativas cabe destacar las investigaciones desarrolladas en elmbito de las terapias gnicas y, en menor medida, en el todava incipiente campode la regeneracin del tejido muscular a partir de clulas madres. De hecho, laUniversidad de Florida tiene actualmente en marcha un ensayo clnico centrado enla aplicacin de terapia gnica a pacientes con la variedad infantil de la enfermedad.Otras terapias que tambin tienen inters, y para las que se han desarrollado estudios

relevantes durante los ltimos aos son las terapias de inhibicin de sntesis de


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glucgeno e inhibicin/potenciacin de otros aspectos bioqumicos de laenfermedad, as como la administracin de chaperonas moleculares.

TERAPIAS PALIATIVASLas terapias paliativas que a continuacin se describen estn destinadas a atenuar, en

la medida de lo posible, los sntomas de la patologa. Si se administranapropiadamente, estas terapias paliativas tienen efectos benficos, pues puedenmitigar, aunque no detienen, la progresin de la enfermedad. En cualquier caso,deben contemplarse como un complemento, y no como una alternativa, a la TSE, yaque la substitucin enzimtica es el nico tratamiento que, hasta la fecha, puedealterar de manera significativa el curso natural de la enfermedad.

Entre las terapias paliativas merece la pena destacar las siguientes:

Uso de diurticos y beta-bloqueantesen los casos con afectacin cardiaca. Puedeprolongar la vida, particularmente en los pacientes infantiles.

Administracin de dietas hiperproteicas y pobres en hidratos de carbono, puesexiste cierta evidencia de que pueden tener efectos benficos, ya que podranretardar la acumulacin de glucgeno en los lisosomas y el consiguiente deterioromuscular [40] [41] [42] [43]. El uso de este tipo de dietas puede implicar que los

pacientes tengan que recibir aportes vitamnicos suplementarios. Por otra parte, yaunque no existe consenso al respecto, algunos autores estiman que la ingestin deco-enzima Q10 (decorenone) podra servir para compensar las deficiencias en loscomplejos mitocondriales propias de las variedades ms graves de la enfermedad[44]. La AEEG ha detectado que, en lneas generales, se proporcionan dietasapropiadas en buena parte de los centros hospitalarios espaoles encargados deltratamiento de enfermos de Pompe, pero que todava quedan centros que no le danla suficiente importancia y atencin a un aspecto tan fundamental como puede ser lanutricin en una enfermedad metablica.

Suministro del aminocido L-alanina. Aunque tampoco existe consenso alrespecto, ni ha podido ser demostrado bioqumicamente, existen algunos trabajosque sugieren que puede influir sobre el catabolismo del tejido muscular, retrasandoel deterioro del msculo [45] [46].

Implantacin de gastrostoma. Permite evitar perdidas de peso en aquellos

pacientes que tengan dificultades para ingerir alimentos, por lo que influye muypositivamente sobre el catabolismo del msculo.

Suministro de respiracin asistida. En el caso de los enfermos ms afectados, elacceso a tcnicas de ventilacin no invasiva (BiPAP, o, preferentemente, respiradorvolumtrico con mascarilla) o el suministro de ventilacin invasiva mediantetraqueostoma pueden prolongar la vida, incluso durante aos. Por tanto, despus deinformar sobre los inconvenientes que conlleva, debe plantearse como una opcin

para ganar tiempo frente a la progresin de la enfermedad. Un error que se comete,con frecuencia, en los hospitales es el suministro de oxgeno como nica terapiarespiratoria para este tipo de enfermos. En la variedad juvenil y adulta el suministro

de oxgeno puede incluso empeorar el problema respiratorio, pues la falta deoxigenacin en sangre es debida a la incapacidad de los msculos respiratorios para


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inhalar y exhalar aire apropiadamente, por lo que un aporte artificial de oxgenopuede inhibir an ms la tendencia natural a respirar, y resultar en un peligrosoaumento de los niveles de carbnico en sangre. En la variedad infantil, al existirafectacin cardiaca, una provisin artificial de oxgeno puede quizs tener un efecto

benfico a corto plazo sobre la oxigenacin celular, pero no debe nunca considerarse

como una opcin a medio plazo, pues igualmente puede estimular el incremento delos niveles de CO2en sangre. Por tanto, en la variedad infantil tambin debe tenerseen cuenta el uso de respiracin asistida, tanto no invasiva como invasiva, comoforma de garantizar una buena ventilacin sangunea. Por otra parte, la utilizacin deuna CPAP como mtodo de ventilacin no invasiva es un grave error en el caso delos enfermos de Pompe, pues, aunque es cierto que facilita la inhalacin de aire, y enconsecuencia la oxigenacin sangunea, sin embargo dificulta enormemente laexhalacin de carbnico, por lo que puede provocar un peligroso incremento de losniveles de CO2 en sangre que podra degenerar incluso en una paradacardiorrespiratoria.

Realizacin de ejercicios aerbicos con el objeto de minimizar la presencia deglucgeno residual pendiente de absorcin por los lisosomas de las clulasmusculares. En el caso de los pacientes infantiles o de los pacientes ms afectados

por las variedades tardas puede resultar imposible realizar este tipo de ejercicios,por lo que es aconsejable que reciban sesiones de fisioterapia con el objeto deestimular, en la medida de lo posible, la actividad muscular y motora. Sin embargo,la AEEG ha detectado que, para la mayor parte de los enfermos de Pompe, steltimo es un aspecto que est muy descuidado por parte de los centros hospitalarios.Por otra parte, estudios recientes tambin han demostrado que una terapia degimnasia pasiva o semi-pasiva, a travs de vibraciones, podra resultar benfica paralos enfermos de Pompe [47].

Admistracin de bifosfanatos para aquellos pacientes con osteoporosis y conespecial disposicin a sufrir fracturas seas [48] [49].

En cualquier caso, el tratamiento paliativo ms efectivo es la prevencin deinfecciones respiratorias. En cada enfermo de Pompe puede hablarse de un antes yun despus tras la contraccin de una infeccin respiratoria, pues dichas infeccionestardan mucho en resolverse y dejan secuelas, a menudo irreversibles, tanto en elmbito respiratorio como en el muscular. En consecuencia, para aquellos enfermosque se encuentren hospitalizados es necesario extremar las medidas preventivas,

mantenindoles en unas condiciones de mximo aislamiento, y evitando,particularmente, el contacto con otros enfermos y con personal sanitario si stos oaquellos tienen sntomas de padecer alguna infeccin respiratoria. La experienciaque tiene la AEEG es que no existe, en lneas generales, un grado suficiente deconcienciacin en la mayor parte de los centros hospitalarios espaoles sobre lagravedad de la incidencia que puede tener una infeccin respiratoria en los pacientescon grados avanzados de la enfermedad.

Otro problema enormemente grave, y que est costando un nmero excesivo devidas en todo el mundo, es la pobre monitorizacin respiratoria de los pacientesafectados por la variedad infantil que estn recibiendo la TSE de forma ambulatoria.

Con frecuencia, a aquellos pacientes infantiles que respiran autnomamente se lesenva a su casa sin ningn tipo de aparatos que permitan una monitorizacin


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respiratoria adecuada. Hay que tener en cuenta que, aunque muchos de estosenfermos conserven su autonoma respiratoria gracias al acceso a la TSE, enrealidad siguen siendo pacientes de un enorme riesgo desde el punto de vistarespiratorio. No es, en absoluto, infrecuente que dichos pacientes, a pesar de suaparente autonoma respiratoria, sufran crisis respiratorias agudas en sus domicilios,

que pueden degenerar en una parada cardiorrespiratoria de fatales consecuencias, altener sta lugar lejos del mbito hospitalario. Esto suele ser debido a una pobreoxigenacin y a unos niveles de carbnico en sangre excesivamente elevados, queno siempre resultan evidentes a simple vista, pero que pueden acabar dando la carade una manera abrupta y catastrfica. Es, por tanto, muy recomendable llevar a cabouna motorizacin de los parmetros respiratorios en el domicilio de forma peridicaa lo largo del da, e incluso de forma permanente durante la noche. Para ello, esimprescindible que dichos pacientes sean enviados a sus domicilios, al menos, conun saturmetro para la medicin peridica de los niveles de oxgeno en sangre,siendo tambin recomendable que se les proporcione un medidor porttil de losniveles de CO2.

TERAPIA DE SUBSTITUCIN ENZIMTICALa terapia de substitucin enzimtica es la nica que actualmente ofrece unas

perspectivas slidas para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. Esta terapiaconsiste en la administracin endovenosa de una forma precursora de la enzima alfa1,4 glucosidasa, capaz de penetrar en los lisosomas. Dicha variedad de la enzima seobtiene mediante tcnicas de ingeniera gentica, y se conoce como alfa 1,4glucosidasa humana recombinante. En la actualidad, est disponible bajo el nombrecomercial deMyozyme.

Los primeros ensayos clnicos con la enzima alfa 1,4 glucosidasa humanarecombinante fueron llevados a cabo en 1998 en en la Universidad Erasmus, deRotterdam, bajo la direccin del Dr. Arnold Reuser y el auspicio de la compaafarmacutica Pharming, que produjo la enzima a partir de la leche de conejostransgnicos. Poco despus, la compaa farmacutica Synpac empez a realizartambin sus propios ensayos clnicos en la Universidad de Duke, en los EstadosUnidos, pero con un producto desarrollado a partir clulas CHO (Chinese HamsterOvary). Sin embargo, desde 2000, la produccin del medicamento y los derechos decomercializacin de estas dos versiones iniciales de la enzima se encuentranexclusivamente en manos de la compaa farmacutica norteamericana Genzyme,que ha optado por producir la enzima tan slo a partir de clulas CHO, al igual que

para otras enfermedades lisosomales. La versin de la enzima CHO que Genzymecomercializa actualmente bajo la marca Myozymeha sido desarrollada a partir delproducto original de Synpac, pero con ciertas modificaciones que hacen ms factiblela produccin a gran escala.

Han existido, adems, otras versiones de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humanarecombinante, producidas tambin a partir de clulas CHO, que surgieron comoconsecuencia de otros intentos para obtener una TSE para la enfermedad de Pompe.Una de estas versiones fue desarrollada por la extinta compaa farmacutica

Novazyme, y aunque sus derechos de produccin fueron adquiridos posteriormentepor Genzyme, en la prctica no demostr ser superior a la versin de la enzima que

actualmente se comercializa como Myozyme, particularmente en lo que se refiere ala penetracin de la enzima en el msculo esqueltico. Otra versin de la enzima fue


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estructura molecular del producto. Este visto bueno a la comercializacin en EstadosUnidos de la produccin a gran escala ha llevado asociado el cambio de nombre delmedicamentoMyozymeen dicho pas, dnde ahora se comercializa bajo el nombrede Lumyzime el frmaco producido en el biorreactor de 4000 litros, ya que el

biorreactor de 2000 litros se ha retirado recientemente del proceso productivo. El

prospecto de Lumyzime recomienda el producto para pacientes mayores de ochoaos de edad afectados por las formas tardas de la enfermedad, ya que los ensayosclnicos que dieron lugar a la aprobacin de Lumyzime, se centraron slo en

pacientes juveniles y adultos. En Europa, los pacientes infantiles y los afectados porlas variedades tardas reciben exactamente el mismo medicamento, slo que en vezde denominarseLumyzime, se comercializa bajo el nombre deMyozyme.En EstadosUnidos, sin embargo, la marca Myozyme se limita al frmaco producido en el

biorreactor de 160 litros, an en uso. Debido a la creciente demanda en el mbitomundial, est prevista la puesta en marcha de un biorreactor adicional de 8000 litrosde capacidad en la planta de produccin de Blgica.

La administracin del producto suele tener lugar, al menos durante la primera fasede la infusin, de una forma relativamente lenta para prevenir reacciones alrgicas.Debe resaltarse tambin que, tanto la preparacin de Myozyme para el consumocomo su administracin endovenosa, tienen que llevarse a cabo, en conjunto,contemplando escrupulosamente las horas de vida mxima que tiene la enzima antesde su degradacin. Para algunos enfermos, principalmente para aquellos afectados

por la variedad infantil, puede ser necesario el uso de un porta catter para facilitarla administracin de la enzima, aunque tambin hay que tener en cuenta que dichosdispositivos son propensos a la aparicin de infecciones que pueden poner en serio

peligro la vida del paciente, por lo que su utilizacin debe ser contemplada conprudencia.

Los resultados que, hasta la fecha, se han obtenido como consecuencia deltratamiento de la enfermedad mediante TSE con alfa 1,4 glucosidasa humanarecombinante, pueden resumirse de la siguiente forma [58] [59] [60] [61] [62] [63][64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80][81] [82] [83] [84] [85] [86] [87]:

Ha tenido lugar un aumento muy notable en las expectativas de vida de lospacientes tratados. Algunos de los pacientes infantiles tratados han alcanzado laedad de trece aos, no estando documentado ningn caso de la variedad infantil de

la enfermedad en el que se haya alcanzado dicha edad en ausencia de tratamiento, yaque sin acceso a la TSE la esperanza media de vida no llega a superar el ao.

Se ha producido una mejora generalizada de la afectacin cardiaca en laprctica totalidad de los pacientes infantiles tratados, traducida tanto en una mejorade la funcin cardiaca como en una disminucin del tamao del corazn hastaalcanzar niveles normales [88] [89] [90]. Aun as, aunque tanto la funcionalidadcomo el tamao cardiacos tienden a normalizarse de una forma espectacular, no esinfrecuente que, en algunos pacientes, persistan ciertas alteraciones cardiacas, en

particular taquicardias supraventriculares asociadas al sndrome de Wolf- Parkinson White [91] [92] [93].


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Igualmente, se ha producido una mejora generalizada de la afectacin hepticaen la prctica totalidad de los pacientes tratados, para todas las variedades de laenfermedad.

En buena parte de los pacientes que han accedido a la TSE de forma precoz, se ha

logrado detener de forma notable la acumulacin de glucgeno en el diafragmay en el msculo esqueltico. Resulta especialmente significativo que existanpacientes infantiles que sean capaces de respirar autnomamente y que hayanalcanzado niveles de actividad motora que pueden considerarse bastante aceptables

para su edad. Por otra parte, recientes estudios demuestran que los efectos de la TSEsobre la capacidad respiratoria pueden potenciarse si la TSE se combina conejercicios de gimnasia respiratoria [94] [95]. Del mismo modo, en la Universidad deFlorida se ha implantado recientemente un marcapasos diafragmtico a un pacienteadulto con insuficiencia respiratoria aguda, obtenindose, hasta el momento,resultados muy prometedores en combinacin con la TSE y la gimnasia respiratoria.

No obstante, es cierto que no todos los pacientes han respondido igual ante la TSE,pues algunos no han sobrevivido a la enfermedad y, entre los que lo han hecho,parte de los pacientes han alcanzado tan slo cotas muy modestas en lo que serefiere al desarrollo o mantenimiento de sus funciones motoras y a la mejora de sucapacidad respiratoria. Esto es debido a que, en algunos casos, la enzima puede

presentar limitaciones para penetrar adecuadamente y realizar su funcin en elmsculo esqueltico, por lo que las nuevas versiones que puedan surgir en el futurode la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante tendrn que basarsenecesariamente en el estudio de los obstculos con los que puede encontrarse laenzima actual para lograr una penetracin ms eficiente y generalizada en los tejidosmusculares [96] [97] [98], particularmente si se tiene en cuenta las gravesdisfunciones que la acumulacin masiva de glucgeno puede provocar, no slo enlos lisosomas, sino tambin en el proceso autofgico intracelular [99] [100] [101][102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109]. En cualquier caso, el hecho de quese haya logrado que pacientes con la variedad infantil de la enfermedad hayanllegado a cumplir los trece aos de vida, respirando autnomamente, siendo capacesde ingerir alimentos, y pudiendo caminar de manera independiente supone un logrosin precedentes en la lucha contra esta enfermedad.

Tras el anlisis de los datos presentados por los distintos estudios que se han llevadoa cabo hasta la fecha, puede concluirse que los factores que se han identificado

como posibles determinantes de una evolucin favorable de los pacientes sometidosa la TSE son los siguientes:

Edad de intervencin. Cuanto ms precozmente se inicie el tratamiento, mayoresson las posibilidades de que mejore la funcionalidad del msculo esqueltico, y deque se alcancen una capacidad motora cercana a la normalidad. Por tanto, undiagnstico temprano de la enfermedad es esencial para maximizar las posibilidadesteraputicas de la TSE [110] [111], sobre todo si se tiene en cuenta que una vez quelos enfermos se hacen dependientes de la respiracin asistida, es muy difcilabandonar dicha dependencia. Una intervencin tarda lleva inevitablementeaparejada una mayor degradacin del msculo esqueltico como consecuencia de la

creciente acumulacin de glucgeno en los lisosomas y de los efectos asociados adicho proceso, como la ruptura fibrilar, la degeneracin y muerte muscular, la


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aceleracin del proceso autofgico, o la mayor acumulacin de calcio en lasvacuolas musculares [112].

Status de CRIM (+). Se considera que la ausencia de evolucin positiva enalgunos de los pacientes infantiles que han sido tratado precozmente pudiera estar

explicada, al menos parcialmente, por el hecho de que stos fueran CRIM (-) (CrossReacting Immunologic Material-Negative) [113] [114]. Es decir, se trata depacientes incapaces de producir cantidad significativa alguna de la enzima y que,por tanto, pueden reaccionar con una notable respuesta inmunolgica ante laadministracin del medicamento, provocando su degradacin e impidiendo que stecumpla totalmente con su funcin. Por el contrario, los pacientes infantiles que han

presentado una evolucin positiva suelen ser CRIM (+), es decir, se trata depacientes que, aunque presentan una actividad enzimtica mnima, s son capaces deproducir cierta cantidad de enzima, a pesar de lo cual las mutaciones genticas quesufren impiden que esta enzima est plenamente activa. Se estima que,aproximadamente, la mitad de los enfermos infantiles pueden ser CRIM (+),

mientras que todos los enfermos juveniles y adultos lo son. Aunque todos lospacientes desarrollan anticuerpos ante la administracin de la enzima, los niveles deanticuerpos seran, en principio, menores en los pacientes CRIM (+).

Es importante, por tanto, que se lleve a cabo una medicin peridica de los nivelesde anticuerpos, de cara a la administracin del medicamento, con el nimo declarificar la influencia de este parmetro sobre el tratamiento. De todas formas, noexiste unanimidad sobre los posibles efectos del sistema inmunolgico en ladegradacin de la alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante, pues mientras algunosautores consideran que la severidad de la respuesta inmunolgica es un factorimportante para explicar la diferente evolucin de pacientes que han sido tratados

precozmente, otros estiman que no existe ninguna evidencia significativa quepermita identificar a los niveles de antgenos como causa de una falta de respuestaante la administracin del medicamento, por lo que la variabilidad en la evolucinde los pacientes podra ser debida a factores an por determinar, seguramente deorigen gentico, como por ejemplo la presencia o no en los enfermos de

polimorfismos que tiendan a potenciar o deprimir la actividad de otras enzimas delmetabolismo celular, como se ha comprobado recientemente para la enzimaconvertidora de angiotensina [115] [116]. En cualquier caso, es posible ladesensitizacin de los pacientes que presenten reacciones alrgicas a la medicacin[117] [118] [119] [120]. Por otra parte, algunos investigadores estn centrando sus

esfuerzos en la bsqueda de mtodos para la reduccin, e incluso inhibicin, de larespuesta inmunolgica ante la administracin de la enzima [121] [122] [123] [124],y existen estudios que sugieren que una administracin oral de pequeas dosis de laenzima podra atenuar dicha respuesta [125].

Abundancia de enlaces M6P. La absorcin de la enzima por los lisosomas selleva a cabo a travs del enlace qumico que proporciona el monosacrido manosa-6-fosfato (M6P). Algunas investigaciones indican que la reversibilidad de laafectacin del msculo cardiaco, en la prctica totalidad de los pacientes tratados,

pudiera explicarse porque las clulas de dicho msculo tienen membranas muchoms ricas en receptores del enlace M6P que las clulas del msculo esqueltico. De

igual manera, dentro del msculo esqueltico, las fibras musculares Tipo I parecenms proclives a la abundancia en receptores del enlace M6P que las fibras


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musculares Tipo II. Las investigaciones que actualmente se llevan a cabo con vistasa la obtencin de una segunda generacin de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humanarecombinante con mayor capacidad de penetracin en el msculo esqueltico, secentran precisamente en la consecucin de una enzima mejorada con mayor afinidad

para los enlaces M6P [126] [127] [128] [129] [130]. Mientras tanto, otras

investigaciones sugieren, tambin, que la combinacin de la versin actual de laenzima con ciertos medicamentos, como la hialuronidasa, o bien con ciertoscompuestos qumicos que acten como activadores enzimticos podran servir para

potenciar la actividad de la alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante y/o paramejorar su absorcin en el msculo esqueltico [131] [132] [133].

Por ltimo, debe resaltarse que es, igualmente, posible la consecucin del transporteenzimtico a los lisosomas a travs de receptores distintos a la M6P; en este sentido,la compaa farmacutica norteamericana ZyStor, comenz a desarrollar hacealgunos aos una versin de la enzima alfa 1,4 glucosidasa humana recombinante enla que el enlace qumico con los lisosomas no se lleva a cabo a travs del

monosacrido M6P, sino a travs de un pptido. En 2010 ZyStor fue adquirida porla compaa farmacutica BioMarin, la cual est actualmente llevando a cabo unensayo clnico en los EEUU, con autorizacin de la FDA, para probar la eficacia delfrmaco original de ZyStor, frmaco que ha adoptado la denominacinBMN 701decara al ensayo.

Magnitud de la dosis. Diversos estudios sugieren una posible correlacin positivaentre la cantidad de medicamento suministrado por kilogramo y la eliminacin deglucgeno en el msculo [134] [135] [136] [137] [138], aunque sigue siendonecesaria ms investigacin al respecto. Se estima que no necesariamente tiene porqu existir una dosis universal, y que distintos pacientes pueden necesitar diferentesdosis por kilogramo del medicamento, dependiendo, entre otros factores, del gradode afectacin en el momento de empezar el tratamiento.

En lo referente a los posibles efectos adversos del medicamento, en general ste hasido bien tolerado por la inmensa mayora de los pacientes que lo han recibido,aunque en algunos casos minoritarios ha provocado reacciones alrgicas,

principalmente de tipo cutneo, que pueden complicarse hasta generar espasmobronquial. Estas reacciones alrgicas pueden depender para algunos pacientes de lacantidad de medicamento suministrada, siendo ms proclives a aparecer para lasdosis ms altas; aunque, por el contrario, tambin existen pacientes en los llegan a

darse con dosis reducidas del medicamento, mientras que la mayor parte de losenfermos toleran perfectamente las dosis ms altas sin reaccin alrgica alguna. Estdemostrado que las reacciones alrgicas son menos frecuentes en los pacientesCRIM (+), y que son ms probables si la velocidad de infusin es rpida. Encualquier caso, y como ya se ha hecho notar, las reacciones alrgicas puedengeneralmente controlarse con medicacin de apoyo, por lo que slo una mnimafraccin de los enfermos tienen que renunciar al tratamiento por este motivo.

Una cuestin que no est clara es si, a largo plazo, la administracin de dosisagresivas del medicamento pudiera tener efectos secundarios sobre algn rganoconcreto. Est documentado un caso de sndrome nefrtico reversible bajo una

administracin casi diaria del medicamento en una dosis equivalente a 100 mg/kgbisemanales [139]. Por otro lado, algunos pacientes infantiles han recibido durante


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aos dosis equivalentes a 80 mg/kg bisemanales, con un patrn de administracin de40 mg/kg semanales, y con buena tolerancia por su parte.

Se ha comprobado, igualmente, que la barrera sangunea cerebral dificulta que elmedicamento penetre en el sistema nervioso central (SNS), estando documentado

que, para algunos pacientes afectados por la variedad infantil, puede producirseacumulacin de glucgeno en el cerebro y en la mdula espinal como consecuenciade la enfermedad. Sin embargo, se desconocen las derivaciones que podra tener estedepsito de glucgeno a medio y a largo plazo, aunque aparentemente no afecta alacapacidad intelectual de los pacientes infantiles. Hasta la fecha, se han detectadocontados casos de fallecimientos por hipertermia maligna que se han intentadorelacionar con las posibles consecuencias neurolgicas de la variedad infantil de laenfermedad [140], aunque no existen pruebas concluyentes. La realidad es que los

pacientes tratados con la TSE que ya han cumplido los trece aos de vida han tenidoun desarrollo mental que podra considerarse relativamente normal y no parecen

presentar secuelas neurolgicas [141] [142].

Existe incertidumbre, sin embargo, sobre si sntomas de una afectacin neurolgicapudieran aparecer ms a largo plazo. Recientes investigaciones han demostradotambin que la dificultad respiratoria, tanto en las variedades tempranas comotardas, estn en parte provocadas por la acumulacin de glucgeno en los nerviosencargados de la respiracin [143]. Adems, se ha comprobado que algunos

pacientes infantiles tambin presentan ciertas prdidas auditivas que, quizs,pudieran ser una consecuencia de la acumulacin de glucgeno en el SNS, o inclusodirectamente en la cclea, hiptesis sta ltima que parece refrendada por algunasinvestigaciones [144] [145]. Tambin se ha demostrado que la administracin dedosis altas influye significativamente sobre una mejor evolucin de ciertos efectoscolaterales de la enfermedad de Pompe, como podra ser la ptosis [146] [147] [148].

TERAPIAS GNICASBuena parte de la investigacin reciente sobre la enfermedad de Pompe se hacentrado en el desarrollo de terapias gnicas que pudieran proporcionar unacorreccin duradera del defecto gentico que causa la deficiencia enzimtica. Lamayor parte de los estudios se ha basado en la utilizacin de virus adeno-asociadoscapaces de infectar las clulas y permitir la introduccin del gen que da la orden

para la sntesis de la enzima alfa 1, 4 glucosidasa.

Siguiendo este enfoque, se han logrado buenos resultados en ensayos pre-clnicoscon modelos animales en los que, mediante infusin endovenosa, se logra unanotable absorcin del gen en el hgado con el objeto de hacerle fabricar la enzima

para que sta sea distribuida por el resto del organismo [149] [150] [151] [152][153] [154] [155] [156] [157] [158] [159] [160] [161][162], e incluso de preveniruna respuesta inmunitaria a la misma [163]; o bien en los que se ha logrado infectardirectamente a ciertos msculos del organismo que, una vez alcanzados por elvector vrico, son capaces de generar la enzima [164] [165] [166] [167] [168] [169][170] [171] [172] [173] [174]. Este ltimo enfoque presenta las ventajas de reducirla respuesta inmunolgica a la enzima y de superar los problemas para la

penetracin de la misma en el msculo esqueltico. En la mayor parte de estos

ensayos se ha logrado una correccin duradera del defecto gentico y un aumentonotable de la actividad de la enzima alfa 1, 4 glucosidasa, con el consiguiente


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descenso del depsito de glucgeno en el msculo. En el pasado, tambin sellevaron a cabo ensayos con modelos animales en los que se logr insertar el gendirectamente en las clulas musculares mediante mtodos de induccin gnica novricos, tales como la utilizacin de un can de partculas [175] o el uso de vectoresde oligonucletidos [176], aunque dichos enfoques no han tenido continuidad en los

ltimos aos.

De todas maneras, aunque los resultados son esperanzadores, la mayor parte de losintentos de desarrollo de una terapia gnica para la enfermedad de Pompe se hanllevado a cabo exclusivamente con modelos animales. Hasta tiempos recientes lanica iniciativa probada directamente en seres humanos tuvo lugar, sin xito, en1996, bajo la direccin del Dr. Martiniuk del New York University Medical Center.Aun as, en 2010 se produjo un importante avance para este tipo de terapias, alautorizar la FDA al equipo del Dr. Barry Byrne, en la Universidad de Florida, la

puesta en marcha de un ensayo clnico cuyo objetivo es reducir o eliminar, mediantetcnicas de terapia gnica, la dependencia de la respiracin asistida de pacientes

infantiles gravemente afectados por la enfermedad. Este ensayo clnico se hadesarrollado a lo largo de 2011, centrndose exclusivamente en nios con un altogrado de dependencia respiratoria. El ensayo se ha diseado teniendo en cuenta el

potencial y los buenos resultados de investigaciones preclnicas basadas en laintroduccin del gen GAA directamente en los msculos del diafragma mediante unvector vrico [177] [178] [179] [180].

Debe resaltarse, sin embargo, que las terapias gnicas todava presentan problemas,como la reaccin del sistema inmunolgico frente a la infeccin con vectoresvricos, la toxicidad de dichos vectores, el control de los efectos secundarios que

podran tener este tipo de terapias, o la consecucin de una persistencia duradera delos genes introducidos en el organismo. Aun as, los avances en este campo estnsiendo espectaculares, y existe una alta probabilidad de que, en los prximos aos,el tratamiento de la enfermedad de Pompe tenga lugar a travs de este tipo deterapias en combinacin con la TSE.

REGENERACIN DE TEJIDOSEn estadios avanzados de la enfermedad la TSE y las terapias gnicas pueden tenersus limitaciones. La reversibilidad de la afectacin en el msculo esquelticomediante el uso de la TSE puede verse limitada por el hecho de que el glucgenoacumulado llegue a alterar la estructura bioqumica de los lisosomas y el proceso

autofgico intracelular, y, en consecuencia, impida que la terapia substitutiva ejerzasu funcin metablica de forma eficiente. De igual modo, en el caso de pacientesmuy afectados por la enfermedad, una excesiva acumulacin de glucgeno puede

producir una ruptura de los lisosomas y la consiguiente muerte celular. Por tanto,parte de los daos causados por la enfermedad podran ser irreversibles a pesar de laaplicacin de la TSE o de potenciales terapias gnicas. Este problema afectara,

principalmente, a los pacientes que accedan a este tipo de tratamientos de una formatarda.

Aunque todava no hay demasiados resultados tangibles al respecto, la mayoresperanza para dichos pacientes podra estar en la combinacin de la terapia gnica

con terapias de regeneracin muscular mediante el uso de clulas madres adultasextradas a partir de la mdula sea o de otros tejidos. De hecho, las terapias de


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regeneracin muscular para la reparacin de los daos producidos por las miopatasse estn investigando desde hace ya varios aos. Aunque la mayor parte de estosestudios todava se llevan a cabo in vitro, con contadas, aunque crecientes,aplicaciones en modelos animales, lo cierto es que, en los ltimos aos, se han

producido avances muy significativos del conocimiento en dicho campo [181] [182]

[183] [184] [185] [186] [187] [188] [189]. En este aspecto, uno de los resultadosms esperanzadores que se han obtenido hasta el momento lo proporciona unmodelo canino desarrollado en el mbito de la enfermedad de Duchenne [190].Recientemente tambin se han desarrollado esfuerzos investigadores en el campo delas clulas madre, centrados especficamente en la enfermedad de Pompe,incluyendo modelos experimentales murinos que han proporcionado excelentesresultados mediante la combinacin de tcnicas de terapia gnica y de implantacinde clulas madre hematopoyticas, lo cual podra sentar las bases para unaverdadera correccin de los efectos de la enfermedad [191] [192] [193] [194]. De

particular inters resulta la reciente obtencin, a partir de la piel de enfermos dePompe, de clulas madre pluripotentes capaces de diferenciarse en clulas

musculares [195] [196].

Los mencionados adelantos en el campo de la regeneracin muscular a partir declulas madre, as como aquellos que se refieren a una mejor comprensin de losinductores de la regeneracin muscular (como, por ejemplo, la tricostatina A) [197],o de los mecanismos que favorecen la conversin de las fibras musculares tipo II enfibras musculares tipo I, menos propensas a la degradacin por acumulacin deglucgeno [198], podran ofrecer, en un futuro, quizs no demasiado lejano,

perspectivas ms poderosas de curacin para los pacientes afectados por laenfermedad de Pompe.

TERAPIA DE INHIBICIN DE SUBSTRATOLa terapia de inhibicin de substrato consiste en minimizar la biosntesis de lasustancia causante de la enfermedad, para evitar que grandes cantidades de dichosubstrato sean absorbidas por los lisosomas, con el consiguiente depsito del mismocomo consecuencia de la deficiencia enzimtica. Dicha terapia no proporciona unareversibilidad de los sntomas de las enfermedades lisosomales, pero puede retardaro impedir la acumulacin de substrato en los lisosomas en proporciones txicas.Para algunas enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher, ya se handesarrollado frmacos que previenen con xito la acumulacin de substrato en loslisosomas. Dichos medicamentos tienen la ventaja potencial de impedir tambin la

acumulacin del substrato en el SNS. Adems la administracin de estos frmacoses mucho ms sencilla que en caso de la TSE, pues tiene lugar por va oral.

Para la enfermedad de Pompe no se ha desarrollado todava ningn frmaco queinhiba la sntesis del glucgeno antes de que ste sea absorbido por los lisosomas.Sin embargo, en teora, esta opcin podra ser tambin factible para la enfermedadde Pompe y no puede descartarse que se lleve a cabo durante los prximos aos. Encualquier caso, s han proliferado, recientemente, investigaciones en el campo de laenfermedad de Pompe que han logrado la supresin de la sntesis de glucgeno enmodelos murinos mediante inhibidores metablicos y tcnicas de terapia gnica[199] [200] [201]. Igualmente, algunos estudios han obtenido resultados

prometedores a partir de la inhibicin/activacin de la autofagia intracelular [202], yrecientemente se ha incidido tambin en el estudio de los fundamentos de la


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DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD

La posibilidad de tratamiento de los pacientes mediante la TSE supone que undiagnstico precoz de la enfermedad se convierta en un proceso esencial para que

los enfermos no desarrollen secuelas irreversibles con anterioridad a su acceso a laTSE [211]. Esto adquiere especial relevancia para la variedad infantil de laenfermedad, donde un retraso en el diagnstico de tan slo unas semanas puedecondicionar de forma definitiva la evolucin futura del paciente, incluso si

posteriormente se le proporciona la TSE. La AEEG considera que todava no existeun suficiente grado de concienciacin en los hospitales espaoles sobre este aspecto,y que, con demasiada frecuencia, no se procede con la celeridad necesaria en eldiagnstico ante una sospecha de la enfermedad de Pompe.

En la variedad infantil de la enfermedad los sntomas son, por s solos,concluyentes. Aunque es cierto que, por separado, muchos de los sntomas descritosen esta gua aparecen tambin en otras enfermedades, el conjunto de los mismos se

presenta tan slo en la variedad infantil de la enfermedad de Pompe. Por otra parte,los sntomas de las variedades tardas demuestran tambin, sin ningn gnero dedudas, que se est en presencia de una miopata, por lo que es necesario desarrollar,sin prdida de tiempo, las pruebas que a continuacin se describen para confirmar odescartar la enfermedad de Pompe. La AEEG estima que, dada la gravedad de estadevastadora enfermedad, se debe dar prioridad absoluta en la realizacin de pruebasa los pacientes que se presenten en los centros hospitalarios con los sntomas aqudescritos.

El diagnstico de la enfermedad implicara la realizacin de las siguientes pruebas,en el orden que a continuacin se presenta:

Anlisis de laboratorio. Ante la presencia de dificultades alimentarias,sudoracin, macroglosia, hepatomegalia, cianosis, respiracin entrecortada (en lavariedad infantil) e hipotona (en todas la variedades) debe procederse con losanlisis de laboratorio pertinentes. Los anlisis sanguneos pondrn de relieveniveles de CPK elevados y niveles por encima de lo normal de las enzimas hepticasGOT, GPT, GGT y/o LDH. En la variedad infantil de la enfermedad los anlisis deorina pueden resultar en niveles elevados de oligosacridos [212].

Pruebas cardiacas. En la variedad infantil debe procederse con la realizacin deuna radiografa que, si detecta la presencia de cardiomegalia, debe completarse conuna ecocardiografacon el objeto de identificar la presencia de una miocardiopatahipertrfica, obstructiva o no obstructiva, as como con un electrocardiogramaque

presentar un patrn caracterstico, definido por acortamientos del intervalo PR ypor complejos QRS gigantes [213].

Electromiograma. Presenta un patrn caracterstico de la enfermedad de Pompedefinido por un patrn mioptico con descargas seudo-miotnicas (descargasmiotnicas sin miotona clnica), con potencial de fibrilacin, ondas positivas y unexceso de irritabilidad elctrica.


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Patologa del msculo. Si las pruebas anteriores son positivas puede confirmarsela enfermedad mediante una biopsia muscular que debe llevarse a cabo conextrema urgencia. La AEEG estima que, con demasiada frecuencia, se alargainnecesariamente el tiempo de acceso al quirfano de los enfermos de Pompe, que, aveces, deben esperar durante semanas, pues estos se encuentran reservados para

practicar intervenciones a otros pacientes que no resultan determinantes para la vida.Estos retrasos pueden afectar de manera decisiva al devenir de la enfermedad, puesrestan eficacia al tratamiento con la TSE. Es recomendable que la biopsia delmsculo se tinte con PAS, aunque tambin estn prescritas las tinturas con HE yFosfatasa cida. El anlisis microscpico de la biopsia detectar una miopatavacuolar por acumulacin de glucgeno, caracterstica nicamente de la enfermedadde Pompe [214] [215].

Anlisis bioqumico. Los resultados del anlisis microscpico de la biopsiamuscular deben bastar para aplicar de forma urgente la TSE a los pacientesafectados por la variedad infantil, si la familia accede a ello, pues, en dicha variedad,

la progresin de la enfermedad es demasiado rpida y no es razonable esperar a losresultados de anlisis posteriores. Aun as, para todos los pacientes resultaconveniente confirmar el grado exacto de deficiencia de la enzima alfa 1,4glucosidasa mediante un anlisis bioqumico. Para los pacientes infantiles serecomienda que se realice una medicin de la actividad enzimtica en loslinfocitos, incluso con anterioridad a la toma de la biopsia muscular, pues dichoanlisis nicamente requiere una extraccin sangunea y los resultados estarandisponibles en tan slo una semana. Este tipo de anlisis tiene una alta fiabilidad,aunque en algunos casos puede resultar no concluyente, por lo que para todos los

pacientes (infantiles y tardos) debe tambin llevarse a cabo una medicin exacta delgrado de severidad de la enfermedad mediante una determinacin del grado deactividad enzimtica en fibroblastos cultivados a partir de una biopsia de piel, quedebe ser tomada en el momento de la extraccin de la biopsia muscular. El cultivo yanlisis de los fibroblastos puede llevar aproximadamente cuatro semanas, aunquehay cierto riesgo de que la muestra se estropee durante las primeras semanas decultivo. Por tanto, la AEEG considera deseable que, al menos, se manden dosmuestras alternativas a distintos laboratorios patolgicos con el objeto de minimizarlas posibles secuelas que podra tener para los enfermos, especialmente para losnios, un retraso innecesario en el diagnstico de la enfermedad.

Una vez diagnosticada la enfermedad debe ofrecerse de forma urgente a los

pacientes la posibilidad de acceder a la TSE. En este aspecto, la AEEG quiere ponerde relieve que el acceso a la TSE por parte de los pacientes afectados por lasvariedades tardas de la enfermedad es una cuestin que no plantea duda alguna,

pues es la nica alternativa que existe, en la actualidad, para frenar la progresinmortal de la enfermedad. En relacin con la variedad infantil de la enfermedad, losmdicos responsables tienen la obligacin de diagnosticar de forma urgente laenfermedad y de informar a las familias de las posibles consecuencias de laaplicacin de la TSE y de las incertidumbres asociadas a la misma, sin mediatizar,en absoluto, la decisin ltima de stas. Un acceso temprano a la TSE puedesuponer que los pacientes infantiles alcancen una calidad de vida ms que aceptable,aunque, por el contrario, tambin puede resultar en una prolongacin de la vida con

un alto grado de discapacidad. Una vez recibida la informacin, han de ser las


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familias, y no los mdicos, las que, asumiendo los riesgos, decidan sobre la opcin aseguir.

Puede ser conveniente repetir con cierta periodicidad algunas de las pruebas(anlisis de laboratorio, ecocardiografas, y, en menor medida, biopsia del msculo)

a los pacientes que acceden a la TSE, con el objeto de determinar con exactitud losefectos de la terapia. En este ltimo aspecto, debe tenerse en cuenta que tambin seha desarrollado la posibilidad de medir los niveles de glucgeno acumulado en elmsculo mediante la aplicacin de tcnicas de resonancia magntica [216] [217][218], evitndose de esta manera la recurrencia a procedimientos de controlagresivos, como puede ser la extraccin de biopsias musculares.

DIAGNSTICO PRENATAL Y CONSEJO GENTICOLa enfermedad de Pompe se puede detectar prenatalmente, y la AEEG recomiendaque las familias con antecedentes directos o indirectos, principalmente de lavariedad infantil de la enfermedad, realicen alguna de las siguientes pruebas dedeteccin en posteriores embarazos:

Medicin de la actividad enzimtica a partir de una amniocentesis, normalmentellevada a cabo entre las semanas 15 y 16 de gestacin.

Medicin de la actividad enzimtica a partir de una biopsia de las vellosidadescorinicas, utilizando 4MUG como substrato. Esta tcnica permite la deteccin

precoz de la enfermedad si la biopsia se lleva a cabo entre las semanas diez y oncede gestacin. Una vez tomada la muestra, los resultados pueden estar disponibles en

pocos das [219].

De igual forma, es posible realizar pruebas del taln para la deteccin de laenfermedad en los recin nacidos [220] [221] [222] [223] [224] [225] [226] [227][228] [229] [230] [231], que tambin podran aplicarse para diagnosticar con rapidezla enfermedad en pacientes de mayor edad. Estas pruebas neonatales ya se llevan acabo de manera rutinaria para toda la poblacin en algunos pases, aunque no enEspaa. La AEEG aboga por la inclusin urgente y obligatoria de las pruebasneonatales para la enfermedad de Pompe en los programas espaoles para ladeteccin precoz de errores innatos del metabolismo, al menos en aquellas

provincias en las que haya evidencia de una incidencia ms alta de la enfermedad.En lo referente a otros pases, merece la pena destacar los resultados de los

programas de cribado neonatal nacionales de Taiwan, Japn y Austria, quedemuestran que la deteccin precoz, y, en consecuencia la aplicacin de la TSE arecin nacidos logra, no slo reducir de manera dramtica la tasa de mortalidad parala enfermedad de Pompe, sino, que, adems, da lugar a un aumento muysignificativo del nmero de nios que evitan la dependencia de la respiracinasistida y que logran alcanzar niveles de capacidad motora prcticamente normales[232] [233] [234].

En nuestro pas, desafortunadamente, la falta de sensibilidad que estn demostrandolas autoridades sanitarias para la inclusin de la enfermedad de Pompe en los

programas de cribado neonatal tiene como resultado fallecimientos que podran

evitarse fcilmente con una mnima apuesta econmica por el cribado neonatal,resultando, tambin, est inaccin por parte de las autoridades en un alto grado de


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discapacidad para muchos de los nios afectados por la variedad infantil de laenfermedad a los que, con una deteccin neonatal, se les brindara la oportunidad dedisfrutar de una calidad de vida mucho ms aceptable.

Por ltimo, la AEEG estima que todava no se han alcanzado niveles apropiados de

consejo gentico en los centros espaoles que han tratado a pacientes y familiasafectados por la enfermedad. Los centros hospitalarios no siempre toman lainiciativa de llevar a cabo estudios tendentes a identificar las mutaciones genticascausantes de la enfermedad. La AEEG considera que este tipo de estudios debeextenderse no slo a los pacientes, sino a todos sus ascendientes vivos, con el objetode identificar al mayor nmero posible de portadores de la enfermedad y deminimizar la futura incidencia de la misma. La caracterizacin gentico-molecularde la enfermedad puede tener adems mltiples aplicaciones, tales como una

previsin ms exacta de la progresin de la enfermedad en los pacientes afectados,la facilitacin de la aplicacin de terapias gnicas o de administracin de chaperonasen el futuro, la deteccin prenatal de la enfermedad, y la seleccin de ovocitos no

portadores para tcnicas de inseminacin artificial en las familias afectadas. Eldiagnstico gentico pre-implantacional de la enfermedad de Pompe ya se lleva acabo en Espaa, y, en lneas generales, suele ser tcnicamente posible realizarlo si seconoce la naturaleza exacta de las mutaciones causantes de la enfermedad.

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