endotelio completo
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Endotelio 2012
ÍndiceIntroducción...........................................................................2
Objetivos..................................................................................4
El Endotelio como Órgano................................................5
Funciones del Endotelio.................................................11
Regulación del Tono Vascular......................................13
Sustancias Vasodilatadoras...................................14
Prostaciclina.........................................................14
NO........................................................................14
EDRF.....................................................................16
EDHF....................................................................20
Sustancias Vasoconstrictoras.................................22
Endotelinas..........................................................22
Interacción Endotelio y Células...................................28
Interacción Tejido Adiposo y Endotelio..................32
Proliferación del Músculo Liso Vascular.................36
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Endotelio 2012
Inhibidores.............................................................37
Promotores............................................................38
Factores del Daño Endotelial........................................39
Factores de Riesgo Endotelial......................................41
En Tabaquismo......................................................42
En Dislipidemia: Hipecolesterolemia.....................45
En Hipertensión.....................................................48
En Diabetes............................................................51
Endotelio Enfermo............................................................54
Alteraciones Metabólicas......................................54
Estrés Oxidativo.....................................................54
Desregulación del Tono Vasomotor......................57
Desregulación del tráfico celular hemático...........58
Desregulación de las proteínas de la MEC.............61
Otras Alteraciones.................................................62
Mecanismo de la Ateroesclerosis...............................63
Conclusiones........................................................................65
Bibliografía...........................................................................66
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Endotelio 2012
IntroducciónEl endotelio es un tipo de epitelio plano simple, formado por células endoteliales,
conformadas por núcleo paralelo, filamentos contráctiles, pocas mitocondrias, RER y
REL, con numerosos orificios y vesículas pinocítocasy endocíticas, que recubre el
interior de los vasos sanguíneos, incluído elñ corazón donde se llama endocardio.
Es un tejido que ha dejado de considerarse una simple barrera que contiene el plasma y
a las células de la sangre, que permite le intercambio de nutrientes y desechos entre el
medio hemático y los tejidos. Se pensaba asimismo que no existían diferencias
llamativas entre células endoteliales(CE) de los distintos territorios organicos.
El endotelio es un verdadero organo dentro de otros organos que pesa casi 3.5Kg, El 5%
del peso corporal total en un adulto de 70Kg, y con una relacion superficie/volumen muy
alta, en palabras de Henderson, equivale a una superficie igual a media docena de
canchas de tenispara un hombre de 70Kg, entre 4000 y 7000 m2 . Si alineamos todas las
células endoteliales del organismo darian cuatro vueltas a la circunferrencia de la tierra .
Su capacidad metabólica es importante consumiendo sus células gran cantidad de
energia. La exposicion continua a los multiples componentes de la sangre hacen del
endotelio un organo endocrino conmultiples funciones reguladoras. Es un organo porque
cumple la definicion para tal:Parte natural o estructura en un animal o planta, capaz de
realizar algunas funciones especiales que son esenciales para la vida o el bienestar del
organismo vivo.
La superficie de las celulas endoteliales esta recubierta de receptores, que permiten al
endotelio realizar múltiples funciones, que se en cuentran en continua investigacion. Por
eso la disfuncion endotelial es la responsable de numerosas enfermedades como la
arteriesclerosis, la hipertension arterial, la sepsis, la trombosis, la vasculitis, hemoragias,
etc.
De la correcta interrelacion entre la capa de CE y los distintos componentes sanguíneos
dependen determinadas constantes o equilibrios hoemostáticos. La integridad de la capa
de CE es fundamental para el normal funcionamiento de nuestras funciones organicas,
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Endotelio 2012
entre otras, la sínteis de determinadas moleculas plasmaticas, el mantenimiente de una
superfiecie no trombogenica y los intercambios entre sangre y tejidos a traves de
mecanismos como la union a receptores especificos de membrana de algunas
moleculas plasmaticas, la interiorizacion en la celula endotelial o endocitosis y su
transporte selectivo o transcitosis. Algunos de los componentes de superficie de las CE
están continuamente activos, mientras que otros precisan una estimulacion previa.
Las CE estan adaptadas en los distintos lugares del organismo para realizar diferentes
funciones. Existen diferencias entre las CE de los capilares pulmonares o cerebrales,
entre las del sistema venoso y arterial. Presentan distintos receptores y sintetizan
diferentes sustancias en mayor o menor cantidad lo que hace que ne determinadas
situaciones en las uqe se produce disfuncion endotelial, como en la arterioesclerosis, se
ven afectadas un gran numero de funciones. El fenotipo de las células endoteliales varia
en cada territorio y se adapta para cada tejido y varia tambien a lo largo del tiempo. En
cada organo establece un diálogo con el tejido subyacente, marchando al son del tejido
subyacente local.
La interaccion endotelio tejido juega un importante papel para mantener la salud del
organismo, y tambien el estado local del endotelio en todas las enfermedades del
organismo. Prácticamente por eso hoy, el endotelio es estudiadopor todas las disciplinas
clínicas y prácticamente en todas las enfermedades de cualquier organo o sistema
parece afectado el endotelio.
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Objetivos
Reconocer la estructura e importancia del órgano endotelial por sus múltiples funciones
Demostrar que de la homeostasis endotelial depende el estado de salud o enfer-medad
Reconocer las diferentes enfermedades relacionadas con las difuncion del endo-telio
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El Endotelio como Órgano“Las células endoteliales son algo más que un celofán nucleado”,
Howard Florey
Lo que quería significar que el endotelio no era solo una barrera interpuesta entre el
flujo sanguíneo y la pared vascular. Sino un verdadero órgano.
El endotelio, la frontera entre la sangre y los tejidos; es mucho más que una capa
sencilla de revestimiento celular que cubre por complete el interior del corazón, de los
vasos sanguíneos (arterias y venas) y linfáticos, y de los cuerpos cavernosos. Es
considerado por ello el mayor “órgano virtual” de nuestro organismo.
La exposición continua a los múltiples componentes de la sangre hace del endotelio un
órgano endocrino con múltiples funciones reguladoras. Es un órgano porque cumple la
definición aceptada para tal: parte natural o estructura capaz de realizar algunas
acciones especiales (funciones) que son esenciales para la vida o bienestar del
organismo vivo.
Tabla 1: EL ÓRGANO ENDOTELIAL
SUPERFICIE 400m2
CELULARIDAD 1,2 billones de células
PESO 3 500 gramos (5% del peso corporal)
SÍNTESIS DE MACROMOLECULAS heparán sulfato, fibronectina,
interleucina, factor von willebrand,
activador del plasminógeno, PAI-1,
factores de crecimiento
SÍNTESIS PEQUEÑAS MOLÉCULAS NO, PGI2, ET-1,
leucotrienos, anión superóxido
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El endotelio es un tejido de origen mesodérmico, constituyente de de la pared
vascular
El sistema vascular está formado a su vez por las arterias (vasos que transportan la
sangre que sale del corazón), las venas (vasos que llevan sangre al corazón) los
capilares y los linfáticos.
Las arterias están formadas por tres capas o túnicas
- Intima: constituida por una capa de células endoteliales y una matriz extracelular
- Media: separa de la intima por lámina elástica interna y comprende células del
musculo liso vascular, fibrillas elásticas y una matriz extracelular.
- Adventicia: es la mas variable y contiene tejido fibroelastico denso, vasos
nutrientes y nervios.
Fig. 1 Estructura de la pared arterial. Best &Taylor.
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Fig. 2 Microfotografía de la pared de una arteria.
Corresponde a un corte transversal teñido con
resorcina-fucsina. se identifica la túnica intima y su
revestimiento de células endoteliales.360x .Ross &
Pawlina
El endotelio es un tipo celular de epitelio simple plano , formado por células endoteliales,
conformadas por núcleo paralelo , filamentos contráctiles, pocas mitocondrias , retículo
endoplasmatico liso y retículo endoplasmatico rugoso, con numerosos orificios y
vesículas pinociticas y endociticas, que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos
, incluido el corazón , donde se llama endocardio.
La célula endotelial está orientada en la dirección del flujo sanguíneo ósea paralela al eje
mayor del vaso, y tiene forma longitudinal. Esta disposición, fundamentalmente para su
función protectora, es la que permite que la presión pulsátil favorezca la liberación del
NO. En las bifurcaciones y ramificaciones de los vasos sanguíneos las CE adoptan
forma romboidal; no es casual que la arterioesclerosis sea una enfermedad
geométricamente focal de la región externa de las bifurcaciones.
Fig. 3 Diagrama y microfotografía electrónica de barrido del endotelio. En este dibujo esquemático se ilustra la superficie luminal y una de corte de un endotelio. Las células son alargadas y su eje longitudinal es paralelo a la dirección del flujo sanguíneo. Los núcleos de las células endoteliales también son alargados y su eje es paralelo al eje celular longitudinal. Microfotografía de barrido de una pequeña vena en la que se ven las células del revestimiento
endotelial .1100x. Ross & Pawlina
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Para formar la lámina epitelial las células están unidas por zonulae occludentes y
uniones de hendidura (nexos). Las células endoteliales poseen en su citoplasma
inclusiones bastoniformes llamadas cuerpos de Weibel-Palade. Están inclusiones
endoteliales especificas son estructuras electrondensas que contiene el factor de von
Willebrand (también conocido como factor VIII de la coagulación). Varios estudios
indican que la mayor parte del factor de von Willebrand es sintetizada por la célula
endotelial arterial y secretada hacia la sangre. Los anticuerpos contra el factor de von
Willebrand suelen utilizarse como marcadores inmunohistoquímicos para la
identificación de los tumores derivados del endotelio.
Fig. 4 Diagrama que ilustra
partes de dos células
endoteliales contiguas. En este
dibujo se ilustran uniones
celula-celula y célula matriz
extracelular representadas aquí
por el complejo de unión y los
hemisdesmosomas. Obsérvese
la organización del citoplasma ,
los cuerpos de Weibel-Palade,
que constituyen una
característica de las células
endoteliales . en la célula de la
izq las vesículas pinociticas se
han dibujado de manera que
delata su trayecto desde la luz
del vaso sanguíneo hacia la
membrana celular o basal o
hacia la membrana celular
lateral , como lo indican las
flechas en las líneas de puntos.
Ross & Pawlina
Las células del endotelio poseen componentes del aparato contráctil del musculo:
actina, miosina y alfa actinina.
Mediante su acción conjunta mantienen la estructura y remodelación de la membrana
plasmática, la inmovilización de las proteínas de la membrana endotelial y la
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Endotelio 2012
permeabilidad del endotelio a sustancias y células. Este aparto contráctil se organiza en
tres niveles:
a) la membrana cortical
b) el sistema de filamentos de actina relacionados con la unión, reguladores del paso
intercelular de solutos y micromoleculas en estrecha colaboración con la VE-cadherina.
c) Las miofibrillas o “fibras de tensión”, características de las CE de zonas de fricción
o estiramiento.
La “membrana cortical”, que no debe confundirse con la “membrana plasmática” , es la
responsable de la elasticidad de las células endoteliales , sirviendo además de anclaje
para las llamadas proteínas de membrana como la “anexina”, proteína calcio-
dependiente implicada en la endocitosis y exocitosis , y moléculas de adhesión como la
selectina E.
Las caveolas son estructuras vesiculares características del endotelio, que ocupan del
5 al 10% de la membrana plasmática endotelial. Son ricas en lípidos, receptores y
proteínas como la actina y la PKC (proteína kinasa C). Son estructuras multifuncionales
que igual intervienen en el transporte de Ca+2, como sirven de reservorio de receptores
interiorizados, de los que puede disponerse cuando necesario
Fig. 5 la caveola : estructura vesicular
característica del endotelio , rica en lípidos
como el colesterol , fosfolipido ,
esfingolipidos , proteínas como la
cadherina , la caveolina , la actina y la PKC .
La disfunción endotelial como diana
diferencial.
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Endotelio 2012
Existen teorías que afirman que las células endoteliales están sometidas de por vida a la
agresión permanente de la presión arterial , incluso en rango normal , y por ello la hace
más vulnerable a los factores estresantes hemodinamicos , metabólicos (displidemia,
hiperglucemia) o tóxicos (tabaco).
El endotelio de los diferentes órganos y tejido difiere entre sí, adaptándose a las
necesidades del órgano al que sirve. Ello explica que, además de multifuncional, sea
definido como parcelado y especializado dependiendo de la región anatómica que se
estudie. Para llevar a cabo esta función superespecializada sintetiza, almacena y libera
diferentes moléculas que cumplen funcionen autocrinas, paracrinas y endocrinas.
Las células endoteliales pueden activar y desactivar hormonas circulantes y
autacoides(sustancias químicas de acción local). Así, en ellas se produce: I) la
degradación de la MAO( monoamino oxidasa) de la noradrenalina y serotonina
circulantes, previa internalización de ambas; II) la conversión de la angiotensina I(AI)
tisular en angiotensina II (AII) por la ECA y III) la degradación de la bradiquinina (BK)
tanto por la acción de la ECA como de la Kininasa II.
El endotelio sano presta su superficie para elementos claves del metabolismo y del
sistema antitrombotico , pero además produce y libera una serie de sustancias como el
oxido nítrico (NO), endotelina (ET) , prostaciclina (PGI2), y factor von Willebrand , entre
otras
Además, posee diferentes receptores que le permiten captar señales físicas, químicas,
hormonales e inmunológicas que le hacen formar parte de los grandes sistemas
homeostáticos del organismo como son los ejes endocrino, neurológico e inmunológico.
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Funciones del EndotelioLa función de la célula endotelial normal es crucial para la hemostasia del sistema
vascular. Las principales funciones de esta célula son:
Actúa como una barrera con permeabilidad selectiva que interviene en mecanis-
mos de pinocitosis y fagocitosis.
Regula el tono vascular a través de sustancias vasodilatadoras: EDRF-NO, pros-
taciclinas (PGI2), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), y vaso-
constrictoras: endotelina 1 (ET-1), tromboxano A2 (TXA2), prostaglandina H2
(PGH2).
Interviene en la interacción con leucocitos, mediante la participación de moléculas
de adhesión como las selectinas (P-selectinas, E-selectinas, L-selectinas), súper
familia de la inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1), y la secreción de mo-
léculas quimiotácticas (MCP-1,IL-8).
Controla el crecimiento del musculo liso vascular mediante factores que inhiben el
crecimiento (heparina, glucosaminoglucanos, EDRF NO, TGF-α), y que lo pro-
mueven (PDGF, IGF-1,IL-1, FGF, ET-1).
Antiagregante, antitrombotica. En coniciones normales evita la adherencia de pla-
quetas.
Participa en la Hemostasia.
Interviene en la conversión de Angiotensina I en Angiotensina II.
Participa en el desarrollo y el remodelado de los vasos sanguíneos (angiogenesis)
Secreta componentes estructurales se la matriz extracelular, componentes del te-
jido conectivo: colágeno, glucosaminoglucanos, fibronectina, trombospondona,
elastina, microfibrillas, y enzimas como la elastasa y colagenasa.
Interviene en el metabolismo de los lípidos plasmáticos. La lipasa de lipoproteína
(LPL) esta ligada a la superficie de la celula endotelial por los heparansulfato.
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Fig. 6 SÍNTESIS DE NO. Imagen tomada de: Bases Fisiológicas de la Practica Medica, Best & Taylor.
Fig. 7 Tipos básicos del crecimiento vascular primario. Imagen tomada de Angiogénesis, by Thomas H. Adair, Jean-Pierre Mon-tani
Fig. 8 Factores que estimulan la liberación de NO. Imagen tomada de: Bases Fisiológicas de la Practica Medica, Best & Taylor.
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Regulación del Tono VascularEl endotelio controla el tono vascular al producir:
factores de relajación (vasodilatadores) y
factores de contracción (vasoconstrictores).
En condiciones normales predomina la acción vasodilatadora pero primeros estadios de
la aterogénesis, esta propiedad se altera y aparece una tendencia al vasoespasmo. La
célula endotelial secreta sustancias vasoactivas tanto hacia la luz vascular como hacia la
pared siendo las principales moléculas vasodilatadoras son PGI2, EDRF-NO y EDHF.
Entre las vasoconstrictoras sólo describiremos la endotelina 1 (ET-l).
Sustancias Vasodilatadoras
Prostaciclina
Descubierta por Moncada y col., en 1976, la PGl2 es uno de los principales miembros de
la familia de las prostaglandinas. Es el principal producto del metabolismo del ácido
araquidónico, a través de la ciclooxigenasa de la pared vascular. Es vasodilatadora e
inhibe la agregación plaquetaria a través de la
adenilatociclasa, al aumentar el AMPc intracelular. Se sintetiza en las células
endoteliales y del MLV.
La presión pulsátil, el shear stress (fuerza de fricción o rozamiento por unidad de
superficie), los mediadores endógenos (bradicinina, trombina, serotonina, PDGF, IL-1 y
nucleótidos de adenina) y algunos fármacos (antagonistas cálcicos, captopril, nitratos y
estreptocinasa) estimulan su producción. Es un débil antagonista de los efectos
vasculares de la endotelina. La capacidad del tejido vascular para generar prostaciclina
disminuye en los ancianos, diabéticos y fumadores (la nicotina y el humo de cigarrillo
inhiben la producción) y el magnesio aumenta la producción de PGI2, y sería uno de los
mecanismos que explican su utilidad en la terapéutica de la eclampsia.
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NO
El oxido nítrico (NO) es sintetizado por diversos tipos de células como macrófagos,
plaquetas y otros. El NO producido por el endotelio vascular actúa como un potente
vasodilatador y relajante muscular con actividad antimicrobiana y antiparasitaria, directa
o indirectamente. Es capaz de modular la producción de citoquinas (IL-8, IL-10, IL-12,
INF-y, TNF-α) y quimioquinas (MCP-1) y, también, la de algunos factores de crecimiento
como el TGB-β y el VEGF, causando efectos proinflamatorio y/o antiinflamatorio.
Puede llegar a inhibir la adhesión de leucocitos y de plaquetas al endotelio vascular.
Estudios con cultivos in vitro de células endoteliales, han demostrado que la producción
de NO impide el rodamiento, la adhesión firme y la diapédesis de monocitos y
granulocitos al endotelio. Además, en el caso de los neutrófilos, puede llegar a inhibir la
expresión de algunas integrinas.
La actividad del NO no es restrictiva del sitio de producción siendo altamente difundible.
No tiene un único receptor definido y puede reacción con moléculas inorgánicas
(oxigeno, superoxido y metales transitorios), estructuras del ADN, grupos proteínicos u
otras proteínas.
En las células endoteliales, el NO es producido por solo 2 de las 3 isoformas de la
enzima oxido nitrico sintasa (NOS), que son las NOS endotelial (eNOS o NOS3) y la
NOS inducible (iNOS o NOS3). La eNOS se expresa de forma constitutiva. Actúa como
antinflamatorio, antiapoptotico y promueve la actividad quimiotactica. Su distribución
puede afectar a la producción de NO.
De hecho, existen lipoproteínas de baja densidad que provienen de fagocitos activados
que pueden amacenar y distribuir así su expresión y/o su función, afectando a su
capacidad vasodilatadora. La iNOS cumple multitud de funciones diferentes y, a veces
contrapuestas. En unos tipos celulares tienen capacidad antimicrobiana, antiapoptotica,
proinflamatoria, quimiotactica, e incrementa la respuesta Th1 mientras que, en otras
líneas celulares, disminuye la capacidad citotoxica, el nivel de expresión de algunas
citoquinas, como el INF-y , y puede llegar a inhibir la actividad de las células T.
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Puede ser regulada por diferentes factores como el contacto celular, la acción sobre
endotelio vascular de poliaminas, antibióticos, citoquinas, productos microbianos, virales
y de parásitos, etc. Todos ellos son capaces, además, de activar la producción de NO en
macrófagos.
Los parásitos, por si solos, también pueden producir NO. Esto se ha demostrado en
guardia intestinalis, brugia malayi, tryoanosoma cruzi, acaris suun, schistosoma mansoni
y acanthocheilonema vitae. En estos casos, la producción de NO depende de la
incorporación de L-arginina exógena por parte del parasito. En el caso de tripanosoma
cruzi, la producción de NO mediada por la iNOs a partir de la L-arginina, disminuye la
apoptosis y la supervivencia del parasito. La depleción de la L-arginina por parte de los
macrófagos inhibe el crecimiento de tripanosoma cruzi, e incluso causa su muerte.
EDRF
El concepto acerca del papel del endotelio en la vasodilatación cambió en los últimos 23
años. En 1980, Furchgott y Zawadski, quienes trabajaban en la Universidad del Estado
de Nueva York, descubrieron que el endotelio era esencial para la acción vasodilatadora
de la acetilcolina (ACh). En sus investigaciones iniciales utilizaron tiras aisladas de aorta
de conejo.
Luego demostraron que la estimulación de los receptores muscarínicos de las CE de
todas las especies estudiadas provocaba la liberación de una sustancia que
denominaron factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), que hoy sabemos que
es el óxido nítrico (NO). Muchas sustancias endógenas actúan por el mismo mecanismo,
liberando EDRF: bradicinina, histamina, serotonina, nucleótidos de adenina, trombina.
Otros factores que estimulan su liberación son la presión pulsátil, el estiramiento, el
estrés de la pared y la hipoxia. Los estímulos pueden ser mecánicos, metabólicos o
mediados por receptores.
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Fig. 9 Factores que estimulan la liberación de oxido nítrico (NO). Bases Fisiológicas de la Practica Medica, Best & Taylor.
El NO, además de ser un mediador de la vasorrelajación, interviene en la
inmunomodulación, la citotoxicidad y la neurotransmisión.
Síntesis: esta pequeña molécula, considerada un simple polutorio atmosférico, resulta
de la unión 1 a 1 de dos de los principales elementos de la atmósfera: el N y el O. Se
forma a partir de la L-arginina por una acción catalizada por la oxidonitricosintetasa
(NOS), que es Ca-calmodulina sensible. Esta es la enzima endotelial o constitutiva
(eNOS); los genes que la codifican se ubican en el cromosoma 6.
Fig. 10 Síntesis de NO. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. Best & Taylor
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Existen ofras 2 enzimas NOS:
Neuronal (nNOS), codificada en el cromosoma 12
inducible (iNOS) codificada en el cromosoma 7.
Esta última es elaborada por los macrófagos y el MLV a partir de estímulos como
endotoxinas o citosinas (TNF; interleucina 1, etc.); es una de las responsables de la
hipotensión arterial del shock séptico. La administración de L-arginina, sea por vía
intraarterial en forma aguda o por vía oral en forma crónica, mejora la función endotelial
en pacientes hipercolesterolémicos.
Liberación: el NO se libera en forma continua y es el responsable de mantener el tono
vascular con predominio de una vasodilatación. También previene la adhesión de
plaquetas y leucocitos a la superficie endotelial.
Los niveles circulantes son muy bajos y el compuesto es muy lábil. Tiene una vida media
de 6-10 segundos y es difícil de medir. Cuando se determina in vitro, sea en estado de
salud o de enfermedad, como indicadores de la producción de NO se utilizan sus
metabolitos oxidados estables, nitrito y nitrato. (Las técnicas más comunes para medir
NO in vitro son la quimioluminiscencia, la resonancia paramagnética electrónica y la
espectrofotometría de la metahemoglobina. Una poderosa herramienta para la medición
in vitro es la utilización de un sensor basado en porfirinas, pero sólo da un índice de la
actividad de la óxido nítrico sintetasa [NOS] muy localizada.)
El NO se oxida con rapidez a nitrito y luego a nitrato, por acción de la hemoglobina
oxigenada, el anión superóxido y el oxígeno molecular, y así se excreta por orina. Su
acción es destruida por el anión superóxido.
Interacción: el NO actúa a través de receptores que presentan un grupo hemo y que
activan la guanilatociclasa, para aumentar el GMPc. La guanilatociclasa produce una
desfosforilación de la cadena liviana de la miosina provocando relajación muscular.
Es considerado el nitrovasodilatador endógeno, en contraposición a los nitratos y el
nitroprusiato, que son considerados los nitrovasodilatadores exógenos, ya que no
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necesitan del endotelio para producir NO y logran la vasodilatación por acción directa
sobre el MLV (fig. 4-7). Actúa en forma sinérgica con la PGI2 en sus funciones
vasodilatadora y antiagregante. EI NO se libera constantemente por lo cual es un
regulador fundamental del tono vascular.
Fig. 11 Acciones vasodilatadoras y antiagregantes del NO. Su integración con otras moléculas sinergistas. Bases Fisiológicas de
la Práctica Médica. Best & Taylor
A nivel renal participa en la regulación de la microcirculación glomerular, al modular el
tono arteriolar aferente y la relajación del mesangio. Inhibe la proliferación de células
mesangiales inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
En 1988, Moncada y Palmer demostraron que un inhibidor, la N-monometil - L-arginina,
administrada por vía intravenosa a animales de experimentación (ratas, conejos,
cobayos), produce un aumento considerable e inmediato de la presión arterial revertido
por la administración de L- arginina.
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Esto indica una liberación basal continua a fin de mantener la vasculatura en un estado
dilatado. Se ha observado una acumulación de N-monometil-L-arginina, que también es
un inhibidor, en el plasma de pacientes con insuficiencia renal aguda.
Como podemos apreciar, el NO desempeña numerosas funciones:
vasodilatador
inhibidor de la mitogénesis
antiagregante
inhibidor de la adhesión plaquetaria
efector inmune capaz de eliminar muchos patógenos
mediador de la hipotensión en la sepsis
neurotransmisor que interviene, incluso, en el mecanismo de la memoria. (La for-
mación de NO a través de una NOS inducida por la GP41 del HIV podría contri-
buir a la severa disfunción cognitiva asociada al SIDA)
EDHF
Hiperpolarización del MLV
Además del NO, son factores vasodilatadores de origen endotelial de factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y la PGI2 (vía AMPc). El EDHF parece
representar a un grupo de sustancias vasodilatadoras como los ácidos
epoxieicosatrienoicos (EETs), que son metabolitos del citocromo P 450, el péptido
natriurético tipo C y el peróxido de hidrógeno (H 2O2).
El EDHF es un metabolito lábil del ácido araquidónico que produce hiperpolarización y
relajación de las células del músculo liso vascular (mlv) por activación de los canales de
K+ ATP sensibles o ATPasa Na – K. La hiperpolarización contribuye a la relajación
dependiente del endotelio o reduce la sensibilidad del mlv al estímulo vasoconstrictor.
Su producción aumenta por acción de la bradiquidina y su acción puede ser bloqueada
por la ouabaína. Uno de los grupos farmacológicos más utilizados en el tratamiento de
la hipertensión arterial son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
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Endotelio 2012
(IECA). Estos fármacos aumentan la disponibilidad de bradicinina a través de los
receptores B2 y por ello, además de otros mecanismos, contribuyen a la vasodilatación
liberando EDHF y NO.
<
Fig. 12 Relación entre bradicinina y el EDHF y efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sobre la primera. Modificado de Lewin ER.
La vasodilatación no esta estrechamente limitada por la liberación del NO (óxido nítrico)
o la prostaciclina (PGI2), actualmente se conoce que se debe en mayor proporción a la
hiperpolarización de las células del músculo liso vascular (MLV) que ocasiona la
relajación de este tejido.
Esta la relajación dependiente del endotelio mediada por Ach y carbacol, fundamentada
por últimos estudios activan al factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), que
causa la hiperpolarización y la relajación del MLV. El estímulo dado por la Ach ocasiona
el efecto relajante sobre receptores muscarínicos distintos, El M1 para el EDHF y; M2 y
M3 para el EDRF/NO. Esto provoca una respuesta bifásica, que consiste en la liberación
inicial de EDHF (activando el transportador de L-arginina, provocando una regulación
de aminoácidos: síntesis de NO) seguida de una liberación mantenida de EDRF/NO
(dado por la conductancia del K+ y el Ca++, activando la NOS endotelial).
El calcio y la calmodulina tienen una función muy importante para la liberación de EDHF,
la entrada constante de calcio permite una hiperpolarización constante de la membrana
por lo tanto una constante relajación. Por otra parte el bloqueo de la calmodulina es de
mayor importancia en comparación con el NO, es decir un antagonista de la
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Endotelio 2012
calmodulina, como la calmidazolium, inhibe selectivamente las hiperpolarizaciones
dependientes de endotelio. Lo que nos permite deducir que la liberación de EDHF
requiere de un incremento de los niveles de Ca++ y la consiguiente activación de la
calmodulina.
Mecanismo de Acción de EDHF:
En el endotelio vascular se sintetizan estos dos factores que son capaces de producir
relajación vascular. La activación de receptores muscarínicos M2 por Ach (acetilcolina)
en la célula endotelial produce un aumento del calcio intracelular que conlleva una
activación de la óxido nítrico sintasa (NOS), sintetizándose óxido nítrico (NO) a partir del
aminoácido L-arginina (L-Arg). La activación de receptores muscarínicos M1 por Ach en
la célula endotelial promueve la liberación del Factor Hiperpolarizante Derivado del
Endotelio (EDHF). Éste a su vez, facilita la captación de L-Arg por esta célula y facilita la
salida de K+ por canales, ocasionando con ello una entrada de calcio que igualmente
estimula la producción de NO.
Fig. 13 Influencia de la liberación del Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio sobre la liberación del óxido
nítrico (NO). El Endotelio como órgano desconocido 2005
22
Endotelio 2012
Sustancias Vasoconstrictoras
Endotelinas
Descubiertos en 1988, un conglomerado de péptidos conformados por 21 aminoácidos
con propiedades vasoconstrictoras muy potentes, a las que se les denominaron
endotelinas de las que existen 3 isopéptidos: ET1, ET2, y ET3.
La ET-1 se sintetiza en el endotelio vascular y en las células del mlv y sus niveles
plasmáticos están en el rango de 0,26-5 pg/mL es la sustancia vasoconstrictoras más
potente del organismo (10 veces superior a la angiotensina II) y el riñón es 10 veces más
sensible a sus acción que otros lechos vasculares.
También es producida por neuronas y astrocitos en el sistema nervioso central, células
endometriales, hepatocitos, células mesangiales, células de Sertoli testiculares y células
epiteliales de la mama.
Su vida media es de 4 – 7 minutos y hasta el 75 % de la secreción, obtenida a partir de
células endoteliales en cultivo, se dirige al mlv, donde se une a receptores específicos y
produce vasoconstricción.
Es esencial en el desarrollo embrionario y sería el único péptido vasoactivo que
interviene en la morfogénesis normal. El gen que lo codifica está en el cromosoma 6,
originándose como una proteína de 203 aminoácidos, la preproendotelina, que es
procesada a una prohormona, la big – endotelina, de 39 aminoácidos que es convertida
en ET-1 por la enzima convertidora de endotelina 1.
23
Endotelio 2012
Fig. 14 Síntesis de la endotelina I a
partir de un prepropéptido y la enzima
convertidora de endotelina. – Modificado
de Lewin ER.
La ET-2 se produce a nivel del riñón e intestino, como sitios principales y en menor
cantidad en el miocardio, la placenta y el útero.
La ET-3 circula en el plasma, se encuentra en altas concentraciones en el cerebro y
sería un regulador de funciones importantes de neuronas y astrocitos (proliferación y
desarrollo). También se localiza en el tracto gastrointestinal, en pulmón y riñón.
Por ende la endotelina, no se encuentra almacenada en la célula endotelial, sino que es
formada de novo a través de estímulos que actúan a nivel génico. Estimulan su
formación y liberación la hipoxia, la angiotensina II, las LDL-oxidasas, la trombina y las
catecolaminas. Además de su efecto vasconstrictor es un factor mitogénico que
promueve la proliferación del mlv, fibroblastos y células mesangiales y favorece la
formación de las lesiones fibrosas en los ateromas. La acción mitogénica aumenta en
presencia de insulina y angiotensina II. Como vemos, llena todos los criterios para que
se le considere un péptido aterogénico.
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Endotelio 2012
Fig. 15 Acción de la endotelina - modificado de Lewin ER. Mechanism of disease
Tabla 2: Factores Estimulantes e Inhibidoras de Endotelina 1
Estimulantes Inhibidores
Angiotensina II
Catecolaminas
LDL-oxidasas
Trombina
Hipoxia
Isquemia
Óxido nítrico
PGI2
IECA
Heparina
Péptido natriurético atrial (PNA)
Receptores de las Endotelinas:
Los receptores ETA y ETB que se encuentran sobre el músculo liso vascular son los que
median las acciones vasoconstrictoras, de proliferación celular y producen hipertrofia. La
endotelina actúa a través de receptores específicos A y B (B2, vasocontrictores, y B1,
vasodilatadores)
Los receptores A (ETA) tienen 10 veces más afinidad por la ET-1. Se expresan sobre
todo a nivel de las células del mlv y de los miocitos cardiacos. Media la acción de
vasoconstrictora a través de la activación de la fosfolipasa C que produce aumentos de
25
Endotelio 2012
inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El primero lleva a un incremento del Ca++
intracelular, que provoca la vasoconstricción. El NO acorta la duración de esta
contracción vascular, ya que acelera el retorno del Ca++ intracelular a sus valores
basales. El diacilglicerol y el Ca++ estimulan la proteincinasa C, que media la acción
mitogénica de la ET-1.
Fig. 16 Mecanismos de acción de agonistas vasoactivos involucrados en un aumento de la [Ca2+¿ ¿] en las células
endoteliales. Floyd & Wray 2007.
Los receptores B (ETB) se encuentran sobre todo a nivel de la célula endotelial y, en
mucho menor grado, en el mlv. Tienen igual afinidad por la ET-1 y la ET-3. A nivel de
estos receptores la ET-3 puede causar vasodilatación transitoria, posiblemente debida al
aumento de producción de NO y PGI2. La activación de los ETB por la ET-3 es
fundamental para el desarrollo de células derivadas de la cresta neural. Así por ejemplo,
los melanocitos epidérmicos y las neuronas ganglionares del intestino no se desarrollan
si existe alguna falla en el receptor o no se produce ET-3. Una forma hereditaria de
enfermedad de Hirschprung (megacolon aganglionar) está asociada con una mutación
del gen para el receptor B.
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Endotelio 2012
Excreción de las Endotelinas:
La excreción urinaria normal es de 20 – 90 ng/día. El aumento de la excreción renal de
ET-1 es un marcador de lesión renal, en especial glomerular. Algunas sustancias como
fenilefrina, ciclosporina, cisplatino y contrastes radiológicos aumentan su excreción. En
la diabetes no insulinodependiente aumentan los niveles de ET-1, aun antes de la
aparición de la microalbuminuria y en el envejecimiento habría un predominio de los
factores de contracción.
Tabla 3: Mecanismos Vasoactivos
Vasodilatadores Vasoconstrictores
NO (Óxido nítrico)
PGI2 (prostaciclina)
EDHF
Endotelinas
Fig.17 Esquema representativo de los procesos invloucrados en la secreción de sustancias vasoactivas por parte
de las CEs y su acción sobre células del músculo liso vascular. Se muestra que numerosos factores químicos y físicos al
interactuar con las CEs causan un aumento de la [Ca2+¿ ¿] que promueve a su vez , la producción de sustancias
vasoactivas. Dichas sustancias al interactuar con el músculo liso vascular adyacente generan vaso-relajación o vaso-
constricción. Elsevier Ltd. Ranger – Pharmacology.
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Endotelio 2012
Interacción Endotelio y Células
Las células endoteliales participan en forma activa en el desarrollo de reacciones
inflamatorias y hemostáticas a través de la secreción de moléculas de adhesión.
QUIMIOTAXIS
Entre las moléculas quimiotácticas están la IL-8 y la proteína quimiotáctica del monocito
(MCP-1), de 76 aminoácidos, que es un factor quimiotáctico y aterogénico.
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
La adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio es un prerrequisito para la
migración desde la sangre a los tejidos extravasculares. Las moléculas de adhesión son
receptores de la superficie celular que median la adherencia de una célula con otros
componentes de la matriz extracelular y se dividen en selectinas (E-selectina, P-
selectina y L-selectina), integrinas y una superfamilia de inmunoglobulinas: moléculas de
adhesión intercelular (ICAM-1, ICAM-2), molécula de adhesión de la célula vascular
(VCAM-1) y moléculas de adhesión de la célula endotelial-plaqueta (PECAM).
Fig. 18 Moléculas de Adhesión en Tejido Endotelial. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. Best & Taylor
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Endotelio 2012
Las moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas interactúan con las
integrinas leucocitarias
En la adhesión de leucocitos al endotelio existe una actividad secuencial: primero las
selectinas “atraen”, como si se tratase de un campo magnético, y lentifican la velocidad
circulatoria de los leucocitos, que se adhieren a la superficie vascular. Allí las moléculas
de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM, VCAM) se unen a las integrinas
leucocitarias y producen un cambio en la forma que favorece la transmigración
endotelial.
Fig. 19 Efecto de las moléculas de Adhesión sobre los leucocitos. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. Best & Taylor
Las selectinas son moléculas tipo lecitina que se expresan sobre leucocitos (L-selectina),
células endoteliales (E-selectina, P-selectina) y plaquetas (P-selectina). En los leucocitos
reconocen carbohidratos de la superficie celular; adhieren leucocitos a las células
endoteliales. La función de la L-selectina es disminuir la velocidad de los leucocitos para
permitir la adhesión a las VCAM o ICAM, que son las que permiten la migración a través
del endotelio; una vez que llegan a la intima pueden secretar activadores endoteliales y
factores quimiotácticos que producen un mayor reclutamiento de monocitos y linfocitos.
En procesos inflamatorios, en el plasma se detectan formas solubles circulantes de
selectinas. La P-selectina se encuentra almacenada en los gránulos de las plaquetas y
29
Endotelio 2012
en el endotelio en los cuerpos de Weibel-Palade, desde donde pueden movilizarse con
prisa. La E-selectina no se almacena, pero su expresión es inducida con rapidez por
citocinas proinflamatorias como TNF-. IL-1, toxinas bacterianas y oxidantes.
La ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en la célula endotelial en presencia de
lipopolisacáridos (sepsis) y citocinas; IL-1, TNF-, interferón gamma (IFN-) y adhieren
monocitos y linfocitos T. PCEAM-1 se expresa constitutivamente sobre las células
endoteliales, plaquetas y linfocitos. Las integrinas son una familia de moléculas de
adhesión que incluyen proteínas heterodiméricas compuestas por subunidades a y b. la
integrina a4b1 (vla-4 de very late antigen) interviene en la adhesión de linfocitos y
monocitos a las células endoteliales activadas por citocinas.
FACTORES QUE DISMUYEN LA ADHESION
La continuidad y la funcionalidad del endotelio son esenciales para esta función,
contribuyen a mantenerla el EDRF-NO, el activador del plasminógeno tisular (t-PA), la
antitrombina III, la PGI2, las moléculas tipo heparina (heparansulfato), la ADPasa y la
trombomodulina (TM).
Trombomodulina
Es un proteoglucano que actúa como un receptor de la trombina e interviene en la
generación de la proteína C (sintetizada en el hígado), que a su vez inactiva los factores
Va y VIIIa. La trombina es la única enzima capaz de activar la proteína C, se liga a la TM
y aumenta su afinidad por la proteína C. existen alrededor de 30 000-100 000 moléculas
de TM sobre la superficie endotelial. Está presente en todas las superficies y es
especialmente abundante en la microvasculatura pulmonar. Sus niveles plasmáticos
descienden en los pacientes con hipertensión pulmonar precapilar y están aumentados
en la coagulación intravascular diseminada (CID), en el tromboembolismo pulmonar, en
el síndrome de distrés respiratorio en el adulto, en el lupus eritematoso sistémico (LES),
ateromatosis, angiopatía diabética y en algunas vasculitis. Su producción y liberación
está regulada por la bradicinina y el ejercicio favorece su liberación.
30
Endotelio 2012
Fig. 20 Acción Antitrombótica del Endotelio. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. Best & Taylor
Heparansulfato
Desarrolla importantes funciones: aumenta la actividad de la antitrombina III, tiene en su
superficie lipasa de lipoproteínas, inhibe la migración celular y es capaz de abolir el
efecto sobre la proliferación de musculo liso vascular de la trombospondina y el factor de
crecimiento epidérmico.
Por otro lado el endotelio lesionado es capaz de liberar factores que favorecen la
coagulación como el factor de von Willebrand que interviene en la agregación
plaquetaria, el factor tisular que activa la cascada extrínseca de la coagulación, el
inhibidor del plasminógeno (PAI-1) que inhibe la fibrinólisis, la lipoproteína a (Lpa) y la
homocisteína.
31
Endotelio 2012
Interacción Tejido Adiposo y Endotelio
El tejido adiposo periadventicial tiene un papel en la regulación del tono arterial y
en la patogénesis de la ateroesclerosis
Soltis y Cassis tienen demostrado que el tejido adiposo que se encuentra rodeando los
vasos (periadventicial), si no es removido atenúa la respuesta la noradrenalina de los
anillos aórticos de las ratas. Esta relajación vascular es inducida por el factor de
relajación derivado del tejido adiposo (ADRF). La naturaleza del ADRF es
desconocida y su función parece activar los canales dependientes de Potasio que
hiperpolarizan la membrana del músculo liso. Respecto a las citoquinas sintetizadas por
el tejido adiposo cada una participa en los procesos fisiológicos del endotelio.
LEPTINA
Los receptores de leptina fueron identificados en tejidos periféricos como las células
endoteliales, plaquetas, monocitos y macrófagos. Estos receptores pueden mediar la
lesión vascular directa que se manifiesta en el tejido cardiovascular en los pacientes
obesos.
Inicialmente Embo y colaboradores probaron que la leptina induce vasorrelajación de
anillos de aorta con endotelio intacto previamente tratado con noradrenalina. Zanneti y
colaboradores demostraron que la leptina mejora la relajación de la acetilcolina
inducida por el Óxido Nítrico en la aorta de la rata.
32
Existen evidencias indirectas de que los altos niveles de leptina en plasma promueven la aterosclerosis y que la deficiencia de leptina en ratones protege del
Endotelio 2012
La prolongada estimulación del sistema inmunitario parece ser uno de los potenciales
mecanismos dado que la leptina puede estimular la proliferación y diferenciación de las
células hematopoyéticas, incluidos los linfocitos T.
Recientemente el tratamiento con leptina demostró la formación de trombos en ratones
con deficiencia de apolipoproteína E.
ADIPONECTINA
La adiponectina es una proteína segregada casi exclusivamente por los adipocitos
que exhibe propiedades antiaterogénicas y sensibilizantes de la insulina. En contraste
con la leptina, su concentración es más baja en obesos.
Las concentraciones más bajas de adiponectina fueron encontradas en pacientes con
enfermedad coronaria, diabetes tipo II e hipertensión.
La adiponectina muestra una estructura homologa al colágeno tipo VIII, X y
complemento C1q, y sus receptores fueron encontrados en el músculo esquelético,
hígado y células endoteliales.
Ouchi y colaboradores, encontraron que la relajación del musculo liso vascular se
deterioró en pacientes con bajos niveles de adiponectina; de acuerdo con Chen y
colaboradores, dicha vasodilatación se asocia con la síntesis de óxido nítrico por parte
de ésta.
La adiponectina también disminuye la expresión de moléculas de adhesión: VCAM-1,
ICAM-1 y selectina E en las células endoteliales en respuesta a estímulos
inflamatorios como el TNF α. Se ha sugerido que las bajas concentraciones de
adiponectina en la obesidad puede ser un mecanismo importante y responsable de la
hipertensión arterial y aterosclerosis.
Las propiedades antiaterogénicas de la adiponectina, incluyen también mecanismos
independientes del endotelio.
33
Endotelio 2012
Suprime la producción de citocinas como el TNF α por los macrogagos, suprime la
acumulación de lípidos en los monicitos derivados de los macrófagos e inhibe la
transformación de macrófagos en células espumosas.
Inhibe la proliferación estimulada por las LDL, participa en la estabilización de la placa
ateroesclerótica por incremento de la expresión del factor inhibidor tisular de las
metaloproteínas I (TINP-I).
Estudios experimentales indican que los procesos inflamatorios pueden modular la
secreción de adiponectina. El TNF α y la interleucina 6 inhiben la expresión del gen de la
adiponectina en adipocitos cultivados. En general en la población se encontró una
relación inversa entre la adiponectina y la proteína C reactiva en plasma.
RESISTINA
La resistina puede ejercer efectos sobre la pared vascular y participar en el desarrollo
esclerotico al estimular la producción de ET-1, así como la expresión de moléculas de
adhesión como VCAM-1 y MCP.
IL-6
En el tejido adiposo, la IL-6 es producida tanto por los macrófagos como por los
adipocitos. Esta producción parece contribuir hasta aproximadamente un 30% a sus
niveles circulantes, que están elevados en sujetos obesos.
Se ha sugerido que la IL-6 puede participar en el desarrollo aterosclerótico, puesto
que tanto las células espumosas como las células musculares de las lesiones
ateromatosas expresan IL-6.
34
La baja concentración de adiponectina es reconocida como un nuevo factor de reisgo potencial para la morbilidad cardiovascular.
Endotelio 2012
Además puede favorecer el daño vascular indirectamente al estimular la producción
de la proteína C reactiva en el hígado. Es importante destacar que además de las
adipocinas el tejido adiposo produce continuamente los ácidos grasos libres.
Estos no solo van a participar en el desarrollo de la resistencia a la insulina, que se
considera el mecanismo de unión entre la obesidad y las alteraciones metabólicas del
síndrome metabólico, sino que también a favorecer el daño vascular, ya que inhiben
la producción del oxido nítrico.
Por lo tanto, la producción de todos estos factores que dañan la función vascular
(adipocinas y ácidos grasos libres) y cuya producción aumenta al incrementar el peso;
explicaría que la obesidad se asocie a alteraciones de la función endotelial.
En la disfunción endotelial relacionada a la obesidad también puede desempeñar un
papel importante: El proceso inflamatorio relacionado a ella.
Tabla 4
ATEROGÉNICOS ACCIONES
Leptina Estimula respuesta inmunitaria
Il-6 Estimula Proteína C reactiva
Resistina Estimula ET-1, VCAM y MCP
Ácidos grasos libres Inhiben NO y promueven resistencia a la insulina
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Endotelio 2012
Tabla 5
antiATEROGÉNICOS ACCIONES
Adiponectina
Inhibe VCAM, ICAM y selectina E
Inhibe producción de células espu-
mosas y liberación macrofágica de
TNF α.
Inhibe la proliferación estimulada
por las LDL, participa en la estabi-
lización de la placa aterosclerósica
por incremento del factor inhibidor
tisular de las metaloproteínas I (TI-
NP-I)
Proliferación del Músculo Liso Vascular
El endotelio normal se caracteriza por tener una función inhibitoria del crecimiento
del MLV
La célula del MLV responde a la estimulación hormonal con contracción o relajación. En
ciertos estados patológicos responde con crecimiento, hipertrofia y migración de células
a la íntima. La hiperplasia, que significa replicación celular, se presenta en respuesta a
los factores de crecimiento. La CE secreta factores que inhiben y otros que promueven
el crecimiento del MLV
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Endotelio 2012
Inhibidores
El endotelio desempeña un papel importante en mantener quiescente el MLV. En estado
normal las células del MLV son refractarias a los estímulos de crecimiento. El endotelio
secreta sustancias que inhiben la proliferación celular y constituye una barrera efectiva
que limita el acceso de factores de crecimiento al MLV.
Entre los factores que inhiben el crecimiento se encuentran la heparina, el
heparansulfato, otros glucosaminoglucanos, el NO, el factor de crecimiento en
transformacién (TGF,B), la somatostatina y la angiopeptina.
La heparina: Inhibe la mitogénesis y la migración de las células del MLV. Tam-
bién es capaz de reducir la proliferación de la neoíntima si se administra duran-
te los 3 primeros días posteriores a una lesión vascular.
Nitroprusiato: Estudios en cultivo del MLV han demostrado que es capaz de
inhibir la mitogénesis.
El TGF-B (factor de crecimiento y transformación): Es una citocina que inte-
gra una familia de polipéptidos diméricos. Entre sus acciones podemos mencio-
nar las siguientes:
- Regula la proliferación y diferenciación celular.
- Curación de heridas.
- Desarrollo embrionario y la angiogénesis.
En la aterogénesis inhibe la proliferación y migración de células del MLV y
altera la secreción de PDGF. Es uno de los más poderosos inhibidores
producido por las CE.
Otros inhibidores: La somatostatina y la angiopeptina, que inhibe la prolifera-
ción de la neoíntima después de una lesión por balón como la que se produce
durante la angioplastia.
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Endotelio 2012
Promotores
PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas): Es un poderoso
mitógeno que se encuentra almacenado en los gránulos alfa de las plaquetas.
Tiene funciones de síntesis, proliferación y quimiotaxis. Puede ser formado por
los macrófagos y las células del MLV. Estimulan su liberación el TNF-cx, el fac-
tor de crecimiento fibroblástico (FGF), la trombina y la lL-1.
IGF-I (factor de crecimiento tipo insulina): Incrementa el efecto mitógeno del
PDGF sobre el MLV. Su producción está regulada por el PDGF y por la presión
hidrostática.
FGF (factor de crecimiento fibroblástico): Es un potente mitógeno que se li-
bera después de una lesión arterial, en especial luego de una angioplastia.
IL-1: Es una citocina inflamatoria con numerosos efectos vasculares. Además
de la mitogénesis, estimula la actividad procoagulante e induce la adhesión de
leucocitos. Estimula la producción del PDGF.
Lipoproteína (a): Estimula la proliferación del MLV a través de la inhibición del
TGF-B.
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Endotelio 2012
Factores del Daño Endotelial
En el caso de la enfermedad cardiovascular conocemos un buen numero de factores de
riesgo muchos de ellos modificables .Este conocimiento tiene su origen en estudios
prospectivos; el primero de ellos es el Estudio del Corazón de Framingham (Framingham
Heart Study ).
El estudio de Framingham se inicio en 1948 con el objetivo de identificar aquellos
factores o características comunes que contribuían a las enfermedades
cardiovasculares, mediante el seguimiento a largo plazo de un gran número de
individuos que en el momento de su incorporación al estudio , todavía no habían
manifestado evidencia clínica de la enfermedad. Inicialmente se estudiaron 5209
varones y mujeres con edades comprendidas entre los 30 y 62 años, residentes en
Framingham, Massachussets. Se inicio la primera serie de exámenes médicos, clínicos,
bioquímicos y de estilos de vida para el análisis de los perfiles comunes relacionados
con el desarrollo de dichas enfermedades. En 1971, el Estudio se amplió con una
segunda generación de 5124 descendientes de la primera generación y sus cónyuges.
Este estudio pionero y otros posteriores permitieron identificar los factores de riesgo
mayores e independientes para enfermedad coronaria como:
Tabaquismo
Hipertensión arterial sistémica
Elevación del colesterol total y del colesterol de baja densidad (C-HDL)
Diabetes mellitus
Sexo masculino
Edad
39
Endotelio 2012
Diagrama 1
Factores predisponentes: Aquellos q empeoran el peligro de los factores de riesgo
independientes:
Obesidad (IMC>30 kg/m2).
Obesidad abdominal (perímetro de cintura >90cm en varones y >80 en mujeres).
Inactividad física (sedentarismo).
Antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura.
Características étnicas.
Factores psicosociales.
Diagrama 2
40
Factores de riesgo mayores e
independientes para enfermedad
coronaria
.
,
,
,
Endotelio 2012
Factores de Riesgo EndotelialLos factores de riesgo, como la hipertensión, la diabetes mellitus, la resistencia a la
insulina y otros, pueden producir cambios patológicos funcionales y estructurales en los
vasos sanguíneos que inducen la lesión del corazón.
En el último decenio, ha aumentado mucho nuestro conocimiento de la patogenia de las
enfermedades cardiovasculares. Una consecuencia de esto es el reconocimiento del
papel clave desempeñado por el endotelio en la homeostasis vascular.
41
Factores predisponentes
.
.
.
.
Endotelio 2012
El endotelio tiene una localización estratégica entre la sangre y el músculo liso vascular,
por tanto es el principal blanco para las lesiones debidas a fuerzas mecánicas y a
procesos relacionados con los factores de riesgo cardiovascular.
Los cambios patológicos asociados con la aterogénesis y los factores de riesgo de
aterosclerosis afectan a la síntesis y liberación de sustancias vasoactivas derivadas del
endotelio, que inducen modificaciones estructurales y funcionales responsables del
desarrollo y la progresión de la enfermedad.
La disfunción endotelial que se deriva de dicha lesión tiene importantes implicaciones
fisiopatológicas y es susceptible de ser modificada por intervenciones farmacológicas y
no farmacológicas, utilizadas actualmente para el tratamiento de la aterosclerosis y la
coronariopatía.
En Tabaquismo
El tabaquismo es uno de los más importantes factores de riesgo para el desarrollo de la
enfermedad cardiovascular. Es la principal causa de enfermedad y muerte evitable en la
mayoría de los países.
Las muertes relacionadas con la adicción tabáquica, se producen alrededor de 20 a 30
años después de haber iniciado su consumo. La mortalidad atribuible al tabaquismo, se
produce básicamente por cáncer, enfermedades respiratorias crónicas y enfermedades
vasculares.
La razón global de mortalidad para los fumadores es de 1.7 (70%) en relación a los no
fumadores. El consumo de tabaco se relaciona con una menor expectativa de vida.
El riesgo de muerte es importante para cualquier grupo etario y es proporcional al
número de cigarrillos diarios consumidos y al tiempo de duración de la adicción. El
consumo de cigarrillos con mayores concentraciones de nicotina y alquitrán, se puede
relacionar con mayor mortalidad.
Los especialistas estiman que el consumo de tabaco sería responsable de
aproximadamente 60.000.000 de fallecimientos ocurridos entre 1950 y 2000.
42
Endotelio 2012
Aproximadamente el 50% de los fumadores pueden morir por enfermedades
relacionadas con el consumo de tabaco. Además, la mitad de ellos, tienen mayor
probabilidad de fallecer a mediana edad. En el mundo, actualmente mueren
aproximadamente 5.000.000 de personas por año por patologías relacionadas con el
tabaquismo, de los cuáles, aproximadamente 1.000.000, corresponden a países en
desarrollo.
De mantenerse la tendencia ascendente del consumo de todas las formas de tabaco, se
alcanzaría anualmente a los 10.000.000 de fallecidos, para la década del 2030.
El humo del tabaco
El humo del tabaco es un aerosol que está constituido por una fase gaseosa en la que
se aislaron aproximadamente 4.000 compuestos químicos diferentes.
Podemos clasificar al humo del tabaco en: humo que aspiran los fumadores y humo
ambiental.
Hay dos clases de fumadores, los activos y los pasivos. Los fumadores activos aspiran,
una corriente de humo que se denomina central o primaria, que alcanza en la zona de
incandescencia, una temperatura de 800-1.000º C y una corriente lateral o secundaria
que puede llegar a los 500-600º C. Existe una rápida absorción de los diversos
compuestos químicos a nivel alveolar, y así, puede alcanzar altas concentraciones
plasmáticas en pocos segundos.
El humo ambiental está constituido principalmente por la combustión pasiva del cigarrillo,
al que se le agrega, en una proporción aproximada del 20%, el humo que exhala el
fumador activo. Este humo ambiental tiene concentraciones sensiblemente superiores
de los distintos compuestos químicos, cuyas partículas permanecen más tiempo en
suspensión.
El fumador pasivo, es aquella persona que no fuma activamente, pero que está en
contacto con el humo ambiental. Los fumadores pasivos tienen mayor riesgo de
morbimortalidad que los individuos no fumadores y que no se encuentran en ambientes
contaminados con este humo.
43
Endotelio 2012
Los dos componentes del humo del tabaco directamente incriminados en la aparición de
las complicaciones circulatorias hasta el momento, son el monóxido de carbono (CO) y
la nicotina.
Nicotina
La nicotina, es una amina terciaria. Es el principal alcaloide del humo del tabaco y lo
que determina la dependencia. La absorción, es rápida cuando alcanza la pequeña vía
aérea y los alvéolos. En la circulación sistémica alcanza concentraciones elevadas y
logra estimular a los receptores nicotínicos del cerebro en aproximadamente 10-20
segundos, siendo más rápida que la vía endovenosa. La vida media de la nicotina es de
aproximadamente de 2 hs. (1-4 hs.); la concentración de nicotina luego de fumar un
cigarrillo es de aproximadamente 25-50 μg/ml. Entre los principales metabolitos de la
nicotina encontramos a la nicotina- n óxido, el 3HO-cotinina, y la cotinina, de vida media
más larga (16-20 hs.) Esta es usada como marcador biológico en el monitoreo del
tratamiento. Se excreta principalmente por los riñones, dependiendo del pH de la orina.
La nicotina ejerce sus efectos sobre el aparato cardiovascular actuando en diferentes
niveles:
La nicotina favorece:
• La agregación plaquetaria, a partir del aumento de las catecolaminas y de la
alteración de la función de la membrana de las plaquetas.
• El aumento de la trombina induce la agregación plaquetaria, especialmente en los
sitios de estenosis vascular o ruptura de placa.
• El aumento de fibrinógeno, incrementaría el riesgo de enfermedad coronaria. Una
vez lograda la suspensión del tabaquismo, progresivamente se alcanzan los niveles de
fibrinógeno de los no fumadores.
44
Endotelio 2012
Función endotelial
El tabaco produce lesión endotelial a través de cambios ultraestructurales a nivel celular
y modificaciones en la función del endotelio, que se observan en las arterias de diversos
territorios y también en las arterias umbilicales de recién nacidos de madres fumadoras.
El tabaquismo induce una menor síntesis de óxido nítrico y de prostaciclina,
incrementándose la vasoconstricción generada por la endotelina 1, todo esto lleva a la
disfunción endotelial, que es la primera manifestación de enfermedad vascular. El humo
del tabaco estimula el desarrollo de placas ateroescleróticas, mediante la alteración de
la función endotelial, por una mayor respuesta vasoconstrictora a la endotelina 1 y por
mayor depósito de LDL-C.
Estos efectos proaterogénicos y alteraciones funcionales del endotelio también se
observan en los fumadores pasivos. Se observó una progresión mayor de la
ateroesclerosis en los fumadores activos (50% de incremento), y en los fumadores
pasivos (20 % de incremento) en relación con los no fumadores.
En Dislipidemia: Hipecolesterolemia
La dislipidemia, así como la hipertensión y el tabaquismo, son factores de riesgo
importantes para la aterosclerosis y la coronariopatía. Se han propuesto varios
mecanismos por medio de los cuales esos factores de riesgo aceleran el desarrollo de
aterosclerosis.
Hasta hace poco, se consideraba que la dislipidemia y, en particular, la
hipecolesterolemia ejercían sus efectos deletéreos sobre la función vascular alterando la
estructura de la pared del vaso a través de la acumulación inicial focal de lípidos y otros
constituyentes sanguíneos.
Esos efectos, junto con la proliferación de miocitos y fibroblastos, causan engrosamiento
vascular e inducen el desarrollo de placa. En los últimos años se ha puesto de
manifiesto que la hipercolesterolemia afecta a la función vascular del endotelio alterando
las respuestas vasoactivas y deteriorando las capacidades antitrombóticas de inhibición
del crecimiento.
45
Endotelio 2012
De hecho, en muchos estudios experimentales se ha demostrado que la vasodilatación
dependiente del endotelio está deteriorada en los vasos morfológicamente normales de
los animales hipercolesterolémicos y de los pacientes hipercolesterolémicos en ausencia
de aterosclerosis.
Mecanismos de disfunción endotelial en la dislipidemia
En varios estudios se ha demostrado que el deterioro de las respuestas vasculares a la
acetilcolina en la hipercolesterolemia está relacionado en gran medida con un defecto de
la ruta L-arginina/NO. Por el contrario, las respuestas vasodilatadoras a los donantes de
NO, como el nitruprussido sódico, no eran diferentes entre los pacientes con
hipercolesterolemia y los controles. La liberación basal de NO no parece verse
sustancialmente deteriorada en la vasculatura periférica de los pacientes con
hipercolesterolemia, dado que el efecto vasoconstrictor del LNMMA fue comparable al
observado en los controles sanos.
El defecto que subyace al deterioro de las relajaciones dependientes del endotelio en la
hipercolesterolemia parece ser una respuesta vascular mediada por el NO anómala.
Durante la hipercolesterolemia, la pared del vaso experimenta cambios en el equilibrio
de los sistemas enzimáticos oxidantes y antioxidantes, lo que se traduce en un aumento
de la liberación de O-2. En las primeras etapas, este aumento se manifiesta en el
endotelio y luego está predominantemente asociado con los macrófagos que liberan
especies de oxígeno reactivo en concentraciones mucho mayores que las células
endoteliales.
La oxidación del NO por el O-2 induce la formación de peroxinitrito (ONOO-), un potente
oxidante y posible mediador de la lesión del tejido vascular. El ONOO- formado como
producto de esta reacción puede participar luego en la patogenia de la aterosclerosis de
tres formas.
En primer lugar, el proceso oxidativo reduce la disponibilidad de NO normalmente
vasoactivo y la respuesta a los vasodilatadores dependientes del endotelio.
En segundo lugar, el ONOO- es un estímulo débil para la actividad de la guanilato
ciclasa en las células del músculo liso, lo que induce un bajo tono vasodilatador
46
Endotelio 2012
dependiente del endotelio. En tercer lugar, el ONOO-, junto con las especies de oxígeno
reactivo pueden iniciar la oxidación de lipoproteínas, lo que contribuye a la producción
de la línea de grasa y a la formación de placa subsiguiente, y también participa en la
alteración de las relajaciones vasculares dependientes del endotelio.
Aunque se desconoce el mecanismo preciso, se ha sugerido que la LDL oxidada inhibe
la activación de la vía L-arginina/NO por medio de los receptores acoplados a las
proteínas Gi o Gq. Como consecuencia, disminuye la liberación basal o la estimulada
por NO, o ambas, hecho que sería responsable de la reducción del tono vasodilatador.
Además, el deterioro de la formación de NO no sólo predispone a la vasoconstricción,
sino que también favorece la deposición de leucocitos, en especial de linfocitos T y de
macrófagos, que se traducen en reacciones inflamatorias e inmunológicas que
desempeñan un papel clave en el proceso de aterogénesis.
Las plaquetas activadas secretan también un factor proteinoide que estimula la
captación de LDL oxidada por parte de los macrófagos, lo que induce la formación de
células espumosas.
Las LDL oxidadas son capaces también de estimular la liberación de endotelina-1 por
parte de las células endoteliales de la aorta humana, lo que contribuye también a
potenciar el tono vascular, así como a la migración y la proliferación de las células
musculares lisas en la íntima en un estadio más avanzado del proceso aterosclerótico.
Los mecanismos por medio de los cuales las LDL nativas perturban la NO sintasa
constitutiva del endotelio para aumentar la generación de O-2 puede ser una propiedad
única de la enzima que se manifiesta bajo condiciones de agotamiento de la L-arginina o
de falta de cofactores como el BH4, o ambas cosas. Otro posible mecanismo sería la
reducción de la fluidez de la membrana, que perturba el metabolismo habitual de la L-
arginina.
Esta perturbación no sólo afectará al tono vascular y a la agregación plaquetaria, sino
que también podría desempeñar un papel importante en la activación de los factores de
transcripción oxidantes, como el factor-kB nuclear y el fos/jun, los cuales, a su vez,
influirán en la expresión de las moléculas de adhesión.
47
Endotelio 2012
Por último, debe mencionarse que no sólo las formas nativas u oxidadas de las LDL
pueden estimular la inactivación del NO y luego reducir las respuestas dependientes del
endotelio
En Hipertensión
Las células endoteliales como consecuencia de su localización anatómica, son sensibles
a cambios en las condiciones del ambiente físico o químico que les rodea. La
hipertensión se acompaña de un aumento del estrés hemodinámico que puede llegar a
producir cambios en la estructura y en la función del endotelio. Se han descrito dos tipos
de fuerzas físicas que actúan sobre las células endoteliales vasculares y que aumentan
su magnitud en la hipertensión:
1) la fuerza circunferencial, que depende de la presión de la sangre en el interior del
vaso, del radio de éste y del grosor de la pared, y produce una deformación por
estiramiento de las células endoteliales, y
2) la fuerza tangencial, depende de factores como la viscosidad de la sangre, la ve-
locidad de flujo sanguíneo y el radio del vaso, y produce una deformación tangen-
cial de las células endoteliales.
Diagrama 3
48
Endotelio 2012
Mecanismos moleculares responsables de la disfunción endotelial hipertensiva
La disfunción endotelial no es homogénea en sus características y su distribución, ya
que varía en función de la patología a la que está asociada, así como con el lecho
vascular que se considere. Por ello, los mecanismos que subyacen en su origen pueden
ser diferentes en función del factor de riesgo cardiovascular al que está asociada.
Fig. 21 Disfunción de Endotelio Alterado. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. Best & Taylor
En el caso de la disfunción endotelial asociada a hipertensión, el principal mecanismo
inductor y mediador de la disfunción endotelial sería los niveles elevados de presión y el
consiguiente aumento en las fuerzas circunferenciales y tangenciales antes
mencionadas, que derivan finalmente, en una alteración en la producción de los factores
producidos por el endotelio. Teóricamente, la reducida disponibilidad de NO observada
en la disfunción endotelial puede ser consecuencia de una reducción de su producción
y/o una mayor degradación de este vasodilatador.
Relevancia clínica de la disfunción endotelial hipertensiva
Desde un punto de vista clínico, las consecuencias de la disfunción endotelial asociada a
la elevación mantenida de la presión arterial, parecen estar relacionadas con dos
aspectos fundamentales:
49
Endotelio 2012
1) uno funcional consecuencia del desequilibrio de la regulación del tono vasomotor
y que consiste en el mantenimiento de la resistencia periférica elevada, y
2) otro estructural, consecuencia del crecimiento de la pared vascular consecuencia
del desequilibrio entre factores promotores del crecimiento e inhibidores de este.
Ambas alteraciones perpetúan y mantienen la hipertensión y parecen ser causa del
desarrollo del daño orgánico asociado a ella; por tanto se puede considerar que la
disfunción endotelial es el vínculo de unión entre la hipertensión y la morbimortalidad
cardiovascular.
Las consecuencias clínicas del remodelado vascular asociado a la hipertensión van a
ser diferentes en función del tipo de vaso que se considere. En arterias pequeñas y
arteriolas una disminución del diámetro de la luz y una reducción en su número produce
un aumento de las resistencias periféricas y por tanto, el mantenimiento de la
hipertensión arterial.
En grandes arterias, la pérdida de elasticidad implica una disminución de su capacidad
amortiguadora y propicia el incremento de la presión de pulso44. Asimismo, el aumento
de la rigidez en la aorta y en sus ramas favorece el desarrollo de la hipertrofia del
ventrículo izquierdo observada en pacientes hipertensos.
Diagrama 4
50
Endotelio 2012
Finalmente, las alteraciones estructurales de arterias de pequeño y mediano calibre van
a producir hipoperfusión de órganos e isquemia favoreciendo el accidente
cerebrovascular, la angina microvascular y la insuficiencia cardíaca.
En Diabetes
Disfunción endotelial
• El endotelio produce factores vasoactivos, y regula la adhesion celular.
• En la diabetes se producen alteraciones de la función endotelial:
• Aumenta la expresión de proteínas de adhesión endoteliales.
• Aumentan los mecanismos procoagulantes.
• Se alteran los factores endoteliales vasoactivos.
Óxido nítrico (NO)
En la diabetes existen alteraciones en la relajación mediada por NO. Pero la naturaleza
de los cambios es variable.
La relajación mediada por óxido nítrico suele aumentar en las primeras etapas de la
diabetes y luego disminuye en la diabetes más avanzada.
Algunos factores tienden a aumentar el NO en la diabetes:
• La cantidad del enzima sintetasa de NO en muchos casos está aumentada.
• A corto plazo, la hiperglucemia aumenta la entrada de Ca en las células
endoteliales, y esto estimula la sintetasa de NO endotelial.
Otros factores tienden a reducir el NO en la diabetes:
• La L-arginina es el substrato para la síntesis de NO. En muchos casos los niveles
de L-arginina en plasma disminuyen en la diabetes, y eso debería reducir la producción
de NO. No está claro si el administrar L-arginina mejora la función vascular en la
diabetes. Es posible que en las primeras etapas de la diabetes las alteraciones
vasculares puedan revertir con L-arginina, y cuando la diabetes está más avanzada las
alteraciones se hacen irreversibles con L-arginina.
51
Endotelio 2012
• El NADPH es un cofactor necesario para la síntesis de NO, y está reducido en la
diabetes por la pseudohipoxia.
• La tetrahidrobiopterina es otro cofactor necesario para la actividad de la sintetasa
de NO, y que puede estar reducida en la diabetes.
• Los radicales oxidantes, y los productos de glicosilación avanzados (AGEs)
pueden destruir el NO que se haya producido.
• En las primeras etapas de la diabetes pueden predominar los efectos
estimuladores y aumentar el NO, y en fases más tardías predominar la disminución del
NO.
En muchos casos disminuye la relajación mediada por NO, pero aumentan los nitritos,
que son los productos de degradación del NO. Esto es consistente con un aumento en la
producción de NO, acompañado de una eliminación más rápida por la presencia de
radicales o de AGEs.
La disminución de NO produce disminución de la vasodilatación, aumento de la
vasoconstricción y facilita la aparición de la aterosclerosis.
Prostanoides
En la diabetes está aumentada la actividad de la fosfolipasa A2, probablemente por
activación de la PKC. La fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico y estimula la
producción de prostanoides.
Se modifica la proporción de los prostanoides liberados. Puede disminuir la liberación de
prostanoides vasodilatadores como la prostaciclina, porque los radicales oxidantes
inhiben el enzima sintetasa de prostaciclina.
En cambio pueden aumentar los prostanoides vasoconstrictores como el tromboxano. La
producción de prostanoides produce de forma secundaria radicales oxidantes.
52
Endotelio 2012
Factor hiperpolarizante endotelial (EDHF)
El EDHF es un factor producido por el endotelio, que probablemente es un derivado del
ácido araquidónico por enzimas oxidasas del citocromo P450, y que produce
hiperpolarización del músculo liso y relajación activando canales de K+.
La participación del EDHF en la relajación vascular parece ser relativamente más
importante en las arterias de pequeño tamaño y en arteriolas, mientras que en arterias
mayores es más importante el NO para producir vasodilatación.
La producción de EDHF puede estar disminuída en la diabetes, aunque de forma
variable.
La actividad de los canales de K+ puede estar aumentada en la diabetes a corto plazo, y
puede estar disminuída en la diabetes de más larga duración.
Endotelina-1
La producción de endotelina-1 puede estar aumentada en la diabetes, aunque no en
todos los casos. Posiblemente depende de la intensidad y duración de la diabetes, o del
lecho vascular.
La respuesta de las arterias a la endotelina en la diabetes también es variable. El efecto
vasoconstrictor de la endotelina puede aumentar en las primeras etapas de la diabetes,
y luego tiende a disminuir. La disminución de la respuesta a la endotelina puede ser un
mecanismo de compensación ante las concentraciones plasmáticas elevadas de este
péptido.
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Endotelio 2012
Endotelio Enfermo
El endotelio puede disfuncionar con la edad pero lo hace mucho más ante una agresión
persistente, como ocurre con el “insulto mantenido de los factores de riesgo
cardiovascular”. Ello se traduce en diferentes alteraciones fisiopatológicas recogidas
bajo el término de síndrome endotelial, que englobaría las siguientes alteraciones:
Alteraciones Metabólicas<
Disrupción del aporte de O2 y glucosa a los tejidos, y de la retirada de CO2 y productos
derivados del catabolismo. Se pierde además la función de permeabilidad selectiva,
dando paso a sustancias que abandonan el vaso para incorporarse a la matriz. Las
lipoproteínas ya no requieren transporte activo. Se pierde además la misión de la
“barrera hematoencefálica”, con lo que determinados mediadores van activar los centros
reguladores del sistema nervioso autónomo y puede ser la causa de activación del SNS
que acompaña a determinadas situaciones patológicas. La dificultad de paso para la
glucosa y la INS en determinados tejidos ha sido considerada como causa de IR.
Además su alteración se acompaña de una alteración doble de la enzima dependiente
de INS, la lipoproteín-lipasa (LPL), enzima clave en el metabolismo lipídico. Esta
alteración puede ser directa (por falta de superficie) o indirecta (por IR). Ello repercute en
las cifras de VLDL y quilomicrones.
Estrés Oxidativo
Las sustancias reactivas de mayor relevancia en la disfunción endotelial son:
“Radicales Libres” (RL)
Los “radicales libres”, llamados así por tener electrones no apareados, son moléculas
simples de alto carácter reactivo. Esta peculiaridad bioquímica se debe, como decíamos
previamente, a un electrón desapareado que le confiere un comportamiento “inestable”.
Muchos radicales libres son tan inestables que pueden existir durante una fracción de
54
Endotelio 2012
segundo. Durante su breve vida, los radicales libres actúan como catalizadores
provocando cambios y reacciones químicas en otras moléculas. Los radicales libres
surgen de la división de un par de electrones enlazados, lo que produce dos entidades
separadas, cada una de las cuales contiene un único electrón del enlace roto.
Fig. 22 de la formación de un RL; Control global del riesgo cardiometabólico, José Sabán Ruiz
Entre los RL producidos in vivo destacan los siguientes: peroxilo (RO -2 ) , hidroxilo (OH-),
hidroperoxilo (HO-2), y superóxido (O-
2).
Radical hidroxilo (OH-).- Es el de mayor potencia oxidante, con capacidad para
atacar la mayoría de las moléculas biológicas. Se produce a partir de H2O2 en
presencia de hierro que actúa como catalizador (reacción de Fenton) o de O2
(reacción de Haber-Weiss). La reacción de Fenton no es una reacción más del or-
ganismo, sino la más prevalente en los sitemas biológicos. La sustitución de hie-
rro por cobre produce el mismo efecto. Por ello el organismo se protege secues-
trando ambos metales mediante su unión a proteínas tanto durante su transporte
(transeferrina, ceruloplasmina), como a nivel tisular (ferritina, hemosiderina, pro-
teína quelante de cobre). Como consecuencia da la producción de OH- se van a
producir los fenómenos de “peroxidación lipídica”.
Anión Superóxido (O-2).- Este no es capaz de atravesar las membranas celulares
y es mucho menos potente como oxidante. Es débil como oxidante, sin embargo
es muy importante por su acción sobre las LDL y porque es fuente de hidroxilo y
55
Endotelio 2012
peróxido de hidrógeno, además de ser reductor sobre compuestos de hierro como
el citocromo.
Aunque puede ser originado por las radiaciones ultravioletas, los rayos gamma,
los ultrasonidos y una amplia gama de sustancias químicas, el anión superóxido
es producida de forma continuada en el ser vivo como un producto colateral de
varias reacciones enzimáticas a nivel mitocondrial (la NADPH oxidasa, la xantino-
oxidasa, el citocromo P450) y de la membrana citoplasmática (ciclooxigenasa).
Una vez producido se transforma en peróxido de hidrogeno por la superóxido
dismutasa (SOD), reacción en la que interviene iones de cobre y zinc, o bien
interacciona con los peróxidos para dar hidroxilo, de gran potencia oxidante, y
agua. El anión superóxido es considerado el RL que suele generar la existencia
de las demás ROS. Se produce a nivel mitocondrial, a nivel membranoso y
citosólico.
El papel de la SOD en el metabolismo del O-2 implica también al NO. Existen
tres tipos de SOD: celular, extracelular (entre endotelio y músculo liso, unida HS-
heparán sulfato) y circulante. Los niveles plamáticos de SOD intervienen en la
regulación del tono vasomotor bien a través del O-2 inactive al NO, gas liberado
de forma preferente hacia la parte parietal del vaso, más que hacia la luminal.
Fig. 23 Producción de anión superóxido O-2; Control global del riesgo cardiometabólico, José Sabán Ruiz
56
Endotelio 2012
“No- radical” (NR)
Peróxido de hidrógeno (H2O2)
Su producción puede ser de dos tipos, de forma indirecta, a partir de la SOD
sobre sobre e anión superóxido o de forma directa, la cual tiene lugar en
microsomas, peroxisomas y mitocondrias, y es la más importante en condiciones
fisiológicas. En la mitocondria de la célula eucariota de un organismo aeróbico, el
proceso normal de respiración tiene como resultado final la producción de CO2,
eliminado con la espiración, y agua, eliminada por la orina. Esta reacción final es
catalizada por la enzima citocromo-oxidasa a nivel de las crestas mitocondriales.
Si en lugar de esta última enzima intervienen otras oxidasas, lo cual ocurre en un
pequeño porcentaje, se forma peróxido de hidrógeno en lugar de agua, pero a
diferencia de esta, el peróxido de hidrógeno es extremadamente “inestable” en
presencia de metales de transición como “el hierro” y se descompone para formar
el radical hidroxilo, y el anión superóxido. En condiciones normales de oxígeno, la
producción de H2O2 es importante y se produce a una concentración constante
entre 10-9 y 10-7 M.
Peroxinitritos (ONOO-)
Son productos altamente tóxicos y responsables de fenómenos de peroxidación
lipídica, oxidación de proteínas (residuos de tirosina) y daño al DNA. Hoy día se
incluyen dentro de los RNS (especies reactivas de nitrógeno).
Desregulación del Tono Vasomotor<
El síndrome endotelial se caracteriza por un claro disbalance en el cociente endotelina
(vasoconstrictor)/ óxido nítrico (vasodilatador). Como dijimos al hablar de las funciones
endoteliales, el NO, gas producido por la “NO- sintasa” endotelial, sería el auténtico
“mensajero endotelial” por su actuación multifuncional como vasodilatador, antioxidante,
antiproliferativo y antiapoptótico.
La endotelina, es una familia de péptidos de 21 aa, (ET-1, ET-2, ET-3) codificados por
tres genes distintos. La ET-1 modula el tono vasomotor, actuando sobre dos receptores:
57
Endotelio 2012
ETA (vasoconstrictor) y ETB (vasodilatador). En individuos sanos y en algunas
situaciones patológicas, el receptor ETA predomina sobre el ETB. Además de su acción
vasoconstrictora, la ET también tiene potentes efectos sobre las células musculares
lisas, fibroblastos y en la formación de matriz extracelular, todos ellos implicados en la
formación de la placa aterosclerótica. Nuestro grupo ha demostrado cómo en
disfunciones endoteliales mantenidas, como la del estado diabético, la endotelina puede
disminuir como un mecanismo “autodefensivo”.
Fig. 24 Enotelina: origen y función. ECE: enzima convertidora de la endotelina; Control global del riesgo cardiometabólico, José
Sabán Ruiz
Desregulación del tráfico celular hemático<
Durante años se pensaba que a los monocitos primero se les llamaba y luego se les
adhería, luego se ha visto que aunque los fenómenos de atracción y adhesión están
estrechamente relacionados, el orden se invierte, para terminar actuando de forma
conjunta. Analizaremos primero la atracción y luego la adhesión, ambas “fatales” para el
curso de la enfermedad aterosclerótica.
La migración de leucocitos desde el sistema vascular a los puntos de agresión es clave
en procesos de inflamación de etiología infecciosa (foco séptico) o no infecciosa (gota).
La salida de los leucocitos y su llegada al foco lesional está regulada por un complejo
mecanismo de base molecular. Algo parecido ocurre tanto en el síndrome endotelial
como en la aterosclerosis, ambas de base inmunológica – inflamatoria, solo que en
58
Endotelio 2012
estas dos situaciones además de neutrófilos, como en la inflamación de origen
infeccioso, acuden los monocitos.
Los monocitos y los macrófagos son atraídos a los lugares de daño vascular por la
chemoquina MCP-1. El término quimioquina o chemoquina describe una familia de
proteínas de bajo peso molecular, enparentada con citoquinas, con una potente
actividad quimiotáctica. Se han identificado más de 40 quimoquinas humanas. Son
pequeñas proteínas que tienen un motivo común consistente en cuatro residuos de
cisteína con un enlace disulfuro. Son reconocidas por receptores específicos, los cuales
tienen siete dominios transmembrana. Las quimoquinas mejor estudiadas son la MCP-1
para monocitos y la IL-8 para neutrófilos. La MCP-1 es producida por varios tipos
celulares en la pared arterial, incluyendo las células endoteliales, monocitos-
macrófagos, como respuesta a diferentes estímulos, siendo un elemento destacado en
la patogénesis de la arterosclerosis, y su elevación es especialmente inducida por la
LDLox. Los niveles séricos de MCP-1 se encuentran elevados en el síndrome endotelial
en general, pero de forma muy especial en pacientes con SCA (síndrome coronario
agudo) y en pacientes con enfermedad arterial obstructiva periférica.
Los monocitos autorregulan su receptor para MCP-1 llamado CCR-2. Esta
autorregulación permite a los monocitos encontrar el camino de los sitios de daño
vascular. El receptor es de suma importancia, ya que se ha visto que en ratones
deficientes en CCR-2, aún con elevadísimas concentraciones de colesterol no morían de
aterosclerosis.
Recientemente se ha demostrado que el residuo de tirosina en posición 13 es la parte
activa de la MCP-1 ya que si se sustituye por una alanina se pierde la función de MCP-1.
Con respecto al fenómeno de “adhesión”, el endotelio agredido no solo expresa
moléculas de adhesión tipo selectina en su superficie para leucocitos y plaquetas, sino
que va a producir y expresar otras moléculas de adhesión más complejas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas (ligandos de las inmunoglobulinas).
59
Endotelio 2012
Las tres familias de moléculas de adhesión (selectinas, integrinas e inmunoglobulinas),
implicadas en este proceso necesitan estar coordinadas. Las selectinas inician la
adhesión de los leucocitos a la superficie endotelial. Esto permite que los leucocitos
lleven a cabo el rolling a través de la superficie de los vasos sanguíneos y entren en
contacto con factores activos como quimioquinas. Esto permite la activación de las
integrinas de los leucocitos, las cuales se unen a los miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas que median la firme adhesión, un requisito para la migración de los
leucocitos a través del endotelio. Recientemente se ha descrito una cuarta familia de
moléculas de adhesión, los ligandos contenedores de hidratos de carbono. Las
selectinas son una familia de glucoproteinas que tiene tres componentes E, L y P. En la
adhesión entre el leucocito y la CE intervienen fundamentalmente las dos primeras, pero
también colabola la P. La E-selectina participa en la angiogénesis; aparece solamente
en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias. Por su parte, la L- selectina
promueve en circunstancias fisiológicas la recirculación de linfocitos, pero a diferencia de
la E-selectina no requiere ser activada para promover la adhesión celular.
Las integrinas leucocitarias son un grupo de glucoproteínas transmembrana que median
en la interaccion cel – cel y cel- matriz. Están compuestas por subunidad β y una α con
colas citoplasmáticas que tienen lugares de foforilación y lugares de unión a proteínas
del citoesqueleto implicadas en la traducción de señales. De la integrinas destacamos
cuatro: 1) VLA-4 o CD49, 2) LFA-1 oCD11α/CD18, 3) MAC-1 oD11b/CD18, 4)
CD11c/CD18. La unión de leucocitos al endotelio activado es mediada principalmente
por las tres primeras. La MAC-1 es la más importante en la adhesión de neutrófilos, la
LFA- 1 es la predominante en la migración de linfocitos y la VLA-4 es la más expresada
por los monocitos. Los monocitos, linfocitos y neutrófilos migran y se adhieren por estos
mecanismos secuenciales, pero difieren en su respuesta a señales inflamatorias y
quimioatrayentes, particularmente en su expresión tanto cuantitativa como cualitativa de
las moléculas de adhesión.
El rolling o “rodamiento” de los leucocitos es mediado principalmente por la L-selectina,
constitutivamente expresada en los leucocitos. La adhesión requiere la expresión de los
ligandos E-selectina, ayudadas por la P- selectinas, en la superficie endotelial. La
60
Endotelio 2012
transcripción de E-selectina esta inducida por citoquinas como la IL-1 y TNFα. La fusión
con la membrana plasmática es rápidamente estimulada por mediadores
proinflamatorios como histamina y trombina.
Al igual que los leucocitos y en las células endoteliales, las integrinas también se
encuentran en la superficie de las plaquetas y lo que le da una posición favorable para
sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis. Estos receptores duales están
conectados a otras señales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar cómo el anclaje
celular mediado por integrinas pueda afectar la organización citoesquelética y la
motilidad celular, asi como al crecimiento, diferenciación y apoptosis de las CE.
Desregulación de las proteínas de la MEC
Una de las características del síndrome endotelial es la pérdida del equilibrio entre
degradación y resíntesis de la matriz y ello es clave en la génesis de la aterosclerosis.
Las MMP-2 contribuyen a activar la agregación plaquetaria, junto con los productos
liberados por las propias plaquetas (TXA2 y ADP).
Los mastocitos que se hallan en las placas rotas también aceleran el paso de las pro-
MMP a MMP activas y producen el TNFα , que estimula la producción de la MMP-9 por
los macrófagos.
En la MEC del paciente con síndrome endotelial se producen dos acciones sobre las
MMP, una beneficiosa y autoprotectora y otra lesiva. La primera guarda relación con la
plasmina, disminuida en el enfermo vascular por el aumento del PAI-1. Al estar
disminuida y las MMP al ser secretadas como proenzimas dependiente de plasmina, se
produciría una desaceleración en la producción de MMP, preservándose de esta forma
la integridad de la placa. La segunda característica es de signo contrario, y asi la
producción de un tipo de MMP, la MT-MMP, se fija la membrana y produce migración
celular.
61
Endotelio 2012
Otras Alteraciones
Amortiguación de la onda de pulso y transducción de fuerzas biomecánicas, con-
tribuyendo a la regulación de la tensión arterial.
Activación inmunológica y macrofágica
La TNF-alfa es una citoquina no glicosilada de 157 aa, pleiotrópica, producida por una
gran variedad de células implicadas en el síndrome endotelial y presentes en las placas
de ateroma, incluyendo macrófagos, linfocitos células endoteliales, CML. En un
inmunomodulador inducible mediante endotoxinas bacterianas, antígenos de hongos o
virus y también por citoquinas como IL-1.Tiene actividad pro-inflamatoria que favorece la
progresión e inestabilización de la placa, Así por ejemplo se ha observado que estimula
la producción de IL-6 por las CML de la placa y la expresión de moléculas de adhesión
como la E-selectina.ICAN-1 y VCAN-1 por las células endoteliales y macrófagos.
También induce la producción de muchos otros mediadores inflamatorios como la IL-1
(bidireccional, causa y efecto), factores estimulantes de colonias, factor de activación
plaquetaria. Activa macrófagos, neutrófilos y eosinófilos así como células endoteliales,
las cuales comienzan la actividad procoagulante. También regula la producción de Ac
por la células B y estimula a las células T citotóxicas.
Existen dos tipos de receptores: el receptor p55 estaría implicado en la citotoxicidad,
actividad antiviral y la proliferación de fibroblastos, y el receptor p75 actuaría en la
proliferación de timocitos primarios y de los linfocitos T.
La neopterina es un marcador de la activación macrofágica que se encuentra elevado en
pacientes con un síndrome coronario agudo y es marcador pronóstico en pacientes con
enfermedad coronaria crónica (EC), es liberada por monocitos y macrófagos después de
estimulación por medio del interferón- gama. La neopterina fue descubierta inicialmente
en las larvas de abejas y luego en la orina humana en 1967.La neopterina es un
miembro de los compuestos pteridínicos y se obtiene tras degradación del guanosin
trifosfato (GTF) gracias a la enzima dihidroneopterin trifosfatasa, la cual es entonces
estimulada por el interferón-gama. Otro producto de esta enzima es la
tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor esencial en la formación de NO. Junto a ello la
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biopterina modula el estado redox intracelular, probablemente a través de la NOsi y
NOse.
Se activan los fenómenos de transcitosis, y en este sentido es clave la entrada del
monocito y su transformación ulterior en macrófago, contribuyendo así a la pato-
genia de la aterosclerosis.
El endotelio enfermo expresa en su membrana el HSP-60, proteína mitocondrial,
que es inmunogénica, y podría estar implicada en la génesis de la aterosclerosis.
En el síndrome endotelial destaca la participación del mediador lesional, A- II de
producción local. Este factor es el mediador por excelencia a nivel del endotelio enfermo,
potente agente vasoconstrictor, proagregante, prooxidante, proliferativo y proapoptótico.
Muchas de sus acciones las hace a través de factor de transferencia nuclear NF- kapa
B.
Mecanismo de la AteroesclerosisLas lesiones ateroscleróticas son las alteraciones adquiridas más comunes de los vasos
sanguíneos. Más de la mitad de las muertes anuales en los Estados Unidos están
relacionadas con complicaciones de la enfermedad aterosclerótica, entre ellas la
cardiopatía isquémica, el infarto del miocardio, la apoplejía y la gangrena de las
extremidades. Las lesiones se desarrollan en la túnica íntima y consisten en una gruesa
capa de tejido conjuntivo fibroso en el que están dispersos macrófagos, células
musculares lisas, células espumosas, linfocitos, cristales de colesterol y detritos
celulares. Se cree que tanto los macrófagos como las células musculares lisas acumulan
lípidos, en particular LDL.
La progresión de la lesión se caracteriza por la acumulación de lípidos y la pérdida de la
integridad del endotelio.
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La capa de células de músculo liso en la túnica media de una persona sana se renueva,
pero cuando el endotelio se lesiona, las plaquetas que se acumulan en el sitio liberan
factor de crecimiento de plaquetas (PDGF), que estimula la proliferación de células de
músculo liso. Por consiguiente estas células empiezan a llenarse con lípidos ricos en
colesterol, que estimulan las células musculares para elaborar colágena y
proteoglucanos adicionales y ello ocasiona un ciclo por el cual la túnica íntima se
engruesa. Este daño adicional del endotelio conduce necrosis, que atrae más plaquetas,
y por último a la coagulación, con la formación de un trombo que puede ocluir el vaso en
el sitio o pasar a la circulación general y ocluir un vaso más peligroso (por ej. una arteria
coronaria o cerebral).
Entonces en las lesiones avanzadas la estasis sanguínea y la trombosis pueden
conducir a la oclusión del vaso. Las otras alteraciones que se ven en las lesiones
avanzadas comprenden adelgazamiento de la túnica media, calcificaciones y necrosis
dentro de la lesión. La progresión de lesiones simples a complicadas puede
comprobarse en algunos sujetos ya en la tercera década de la vida, pero en la mayoría
de las personas hacia los 50 o 60 años.
Fig. 25 Aorta humana teñida con la técnica tricrómica de Masson.La lesión, que recibe el nombre de placa fibrosa, consiste en fibras del tejido conjuntivo, células musculares lisas, macrófagos que han fagocitado lípidos (células espumosas) y material necrótico. Ocupa el sitio de la túnica íntima (TI), cuyo espesor ha aumentado mucho. TM, túnica media; TA, túnica adventicia. X 40
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Fig. 26 Mayor aumento de la región contenida del rectángulo en a.Es visible un poco del tejido conjuntivo fibroso de la placa. Las flechas señalan núcleos de las células musculares lisas que han producido las fibras colágenas de la placa fibrosa. También se pueden ver las células espumosas (FC) y las características grietas del colesterol (CC). Estas últimas son los espacios que ocupaban los cristales de colesterol antes de disolverse durante la preparación de la muestra. El resto de placa consiste en material necrótico y lípidos. X 240
Conclusiones
Se reconocio la estructura y fincion del endotelio, dependiendo de ello sus impo-
ratantes funciones.
El endotelio tiene la capacidad de percibir los cambios que se producen y respon-
der a ellos por medio de respuestas del sistema nervioso endocrino ya que se lo
considera perteneciente al sistema neuroendocrino este sistema capta cambios
del medio externo, ajusta el medio interno y permite la acción de cada célula de
forma tal que la respuesta global se integre.
Se reconocio las enfermedades relacionadas con las disfuncion del organo endo-
telial.
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