¿en qué escenarios clínicos está indicada la ...±os de 6 m-5 años. etiología desconocida...

¿En qué escenarios clínicos está

indicada la antiagregación

en neonatos y niños?

Mª Ángeles Dasi Carpio

Unidad de Hematología Pediátrica

Hospital Universitario y Politécnico La Fe.

Valencia 1

Antiagregación en niños

Escasa evidencia

• La epidemiología

• Sistema hemostático

• Farmacocinética fármacos

• Dificultad diagnostico: anestesia general

• No hay formulaciones pediátricas

• Diferencias en la dieta RN/lactante /niño

• Cumplimiento en el tratamiento (niños/adolescentes)

Aunque la fisiología y la patogenia difiere significativamente

de la del adulto,

el manejo terapéutico es similar

en general extrapolado

debido a los escasos estudios de calidad realizados en niños.

MA Dasi Montanya 2013 2

Antiagregación en adultos / niños (1)

Fisiología Plaquetar

Agregación ADP, Trombina, epinefrina y tromboxanoA2

TH : VCM, Hto; multimeros del FVW

PFA-100 en sangre de cordón

• Cuanto dura ? persiste a los 2 meses de edad

(Ichinose F et al. 1999)


Antiagregación en adultos / niños (2)

Patología: Factores de Riesgo Adultos Arteriosclerosis

Hipercolesterolemia

Hipertensión

Diabetes mellitus

Tabaquismo


• Incidencia: 3-13 /100.000 niños / año

• Consecuencias:

– mortalidad 3% - 10% (< adulto)

– Secuelas neurológicas y cognitivas permanentes > 70%

• Causas:

– Cardiogénica 25%

– Vasculopatia 15-50%

– F Protromboticos 13- 40%

– Infección: 30-50%

– A. sistemicas: SS, deshidratación, inflamación 30-50%

– Sin causa aparente 15-30%

En la formación del trombo no influye la arteriosclerosis

En adultos el 75% arterioesclerosis 20% cardioembolismo

Accidente cerebrovascular isquémico

ACVI


Accidente cerebrovascular isquémico

ACVI

• El tratamiento inicial pretende limitar la extensión de la trombosis

y la recurrencia temprana

• A largo plazo: evitar la recurrencia.

• Recurrencia:

• Varia del 5-30% a los 5 años

– El papel de la trombofilia hereditaria no esta aclarado

– Es mayor en las semanas y meses iniciales y persiste varios años

La recurrencia puede ser infartos silentes con ACVI criptogenicos,

solo detectables por neuroimagen


• El tratamiento antiplaquetar, antioagulante u otros,

estan en función de los factores de riesgo asociados

International Pediatric Stroke Study (IPSS) :

ACVI

No hay estudios randomizados, controlados, del tratamiento

antitrombotico en ACVI en niños

Varios estudios de cohortes evaluaron la seguridad y las tasas de

fracaso de los agentes antitromboticos

135 niños con ACVI se trataron con

AAS 2-5 mg/kg/d frente a

dosis profilactica de HBPM

con resultados similares a los 36 meses de seguimiento.

Recurrencia del 9% en cada grupo


28%

27%16%

29%

AP AC AC+AP No tto

171

177 189

103

ACVI International Pediatric Stroke Study Group: 30 centros, 661 niños , 2003-2007

Decisión de anticoagular:

SI : Disección arterial: (OR, 14.09; 95% CI, 5.78-37.01)

p<0·0001

Cardiopatía : (OR, 1.87; 95% CI, 1.20-2.92). p=0·01

NO: SS (OR, 0.12; 95% CI, 0.02-0.95) p=0·04

Centro de EEUU (OR, 0.56; 95% CI, 0.39-0.80) p=0·002

Decisión de antiagregar:

SI: Moyamoya (4·88, 2·13–11·12; p=0·0002)

NO: Diseccion (0·47, 0·22–0·99; p=0·047),

Bajo nivel de consciencia (0·45, 0·31–0·64;

p<0·0001)

Isquemia bilateral (0·32, 0·20–0·52; p<0·0001)

Goldenberg NA Lancet Neurop

2009;8:120-1127


Tratamiento fase aguda: Antiagregación / anticoagulación

Hay estudios sobre seguridad pero no en cuanto efectividad

ACVI

A falta de estudios, guías basadas en opinión de expertos


• Para los niños con ACVI agudo, con o sin trombofilia, se recomienda

HBPM, HNF o AAS inicialmente hasta que la disección o

cardioembolismo hayan sido descartados (Grado 1C).

• Para los niños con ACVI agudo, sugerimos, una vez que la disección y

cardioembolismo estén excluidos, profilaxis con AAS un mínimo de 2

años sobre la anticoagulación (Grado 2C).

• Si recibiendo AAS tiene ACVI recurrente o transitorios se sugiere

cambiar a clopidogrel o anticoagulación con HBPM o AVK (Grado

2C)

• No se recomienda la trombolisis (tPA) o trombectomía mecánica fuera

de los protocolos de investigación específicos (Grado 1C).

Recomendaciones

ACVI

P Monagle Chest 2012 MA Dasi Montanya 2013 10

• Incidencia: 1/ 4.000 RN

• En el periodo neonatal: asintomáticos

• Sintomatología: hemiparesia (focal) 4-12 meses de vida

• TC : lesión isquemica antigua

• Cerebral media izquierda y arterias pequeñas. Acompaña de hemorragia

• Secuelas: epilepsia 50 -75% . Déficit sensitivo motor

• Recurrencia en el periodo neonatal muy rara

ACVI perinatal

Sugerencias

1.- En ausencia de cardiembolismo : Tto de soporte sobre AAS o

antocoagulación (Grado 2C).

2.- Si hay cardioembolismo documentado: anticoagulación con

HNF o HBPM (Grado 2C).

3.- Para los neonatos con AIS recurrente, se sugiere terapia

anticoagulante o aspirina (Grado 2C).


Moyamoya

• Es la vasculitis cerebral mas grave. Es una vasculopatia cerebral progresiva y bilateral que produce estenosis y oclusión de la porción distal de las carótidas internas y los vasos colaterales

• La presentación clínica es de ictus o ACVI transitorios o progresiva pérdida cognitiva debidos a infartos recurrentes, algunos silentes, por hipoperfusión crónica o la oclusión

• El riesgo de recurrencia se estima en 66%.

• Procedimientos de revascularización directos e indirectos

– En un meta-análisis de 1.000 niños con cirugía confiere beneficio en casi 90% de los niños.


Recomendaciones

Para los niños con ACVI aguda secundaria a Moyamoya, sugerimos

aspirina VS ningún tratamiento como terapia inicial (Grado 2C).

Para los niños con Moyamoya, sugerimos que sean remitidos a un

centro apropiado para la consideración de la revascularización

La anticoagulación se utiliza con menos frecuencia por miedo al

sangrado

La antiagregación común. Pocos datos del beneficio a corto o largo

plazo, aunque algunos estudios sugieren que la terapia médica es

importante durante el período perioperatorio para reducir el riesgo

de accidentes cerebrovasculares asociados al procedimiento, que

son comunes.

Moyamoya


Enfermedad de Kawasaki

Kawasaki es una vasculitis autolimitada del niño que se caracteriza

por fiebre (5 días), conjuntivitis bilateral, eritema labial y mucosa oral

(lengua frambuesa), edema en manos, eritema palmoplantar,

exantema, linfoadenopatias cervicales.

Niños de 6 m-5 años. Etiología desconocida

Formación de aneurismas en coronarias en el 15-25 % de los niños

no tratados, infarto de miocardio , muerte súbita o insuficiencia

coronaria crónica

La EK es la causa más frecuente de cardiopatía adquirida en niños

en los países industrializados. 20-39 /100.000

Durante la fase aguda, puede causar arteritis de vasos medios y grandes

aneurismas arteriales, valvulitis, y miocarditis


E. Kawasaki: Tratamiento

Antiagregación: AAS a dosis bajas (1-5 mg/kg/d x 6-8 semanas) (1B) Se

mantiene 6 semanas sin aneurismas o hasta su resolución

Aneurisma moderado o gigante: AVK (INR 2,0 - 2.5) + AAS (2C) .

Es infrecuente la resolución total

Aneurisma gigante y trombosis arteria coronaria: trombolisis o intervención quirurgica (2C)

Inicialmente: reducir la inflamación

Antiinflamación: AAS 80-100 mg/kg/d x 14 días

IgGIV: (2 g/kg) dentro de los 10 días del inicio de los síntomas (1A)

AAS+AVK: 91% libre de eventos cardíacos en 10 años.

complicación hemorrágica del 1,7% anual.

A largo plazo: evitar la isquemia coronaria/infarto


• En un pequeño estudio, los pacientes que fueron tratados con

abciximab (bolo 12 h infusión) + IgGIV+AAS demostró una mayor

regresión en el diámetro del aneurisma que en los pacientes

históricos de control que recibieron la terapia estándar sola.

E. Kawasaki: Tratamiento


Cardiopatías congénitas

• Afectan al 1% de los RN vivos

• Una de las mayores causas de morbimortalidad son las complicaciones tromboembolicas:

– Embolismo pulmonar

– Trombos intracardiacos

– Embolismo sistémico

– ACV

• Canadian Childhood Thrombophilia Registry, el 19% (75 de 405), de los niños con tromboemboslismo venoso tenían una cardiopatía congénita y una mortalidad asociada del 3%


La circulación fetal se caracteriza fundamentalmente por la presencia

de la circulación placentaria y la casi total ausencia de la circulación

pulmonar.

El FO y el PCA son dos pasos normales de la sangre

Circulación fetal

PDA

FO


• La primera etapa, permite que el ventrículo derecho bombee la sangre a los pulmones y el cuerpo sin la necesidad de que el ductus se mantenga abierto. La sangre está canalizada hacia los pulmones a través de una derivación (shunt) Blalock-Taussig. Se debe realizar poco después del nacimiento.

• La segunda etapa (Glenn bidireccional o Hemi-Fontan) se realiza generalmente entre 4 y 12 meses después del nacimiento

• La tercera etapa (túnel lateral de Fontan o Fontan extracardiaco) se realiza generalmente entre 18 meses y 3 años de edad

Cardiopatías congénitas cianogenas

Con frecuencia, requieren una cirugía secuencial paliativa

Aumentar el flujo sanguíneo pulmonar. Shunt sistémico-pulmonar


Blalock-Taussig

Indicado en:

Atresia tricuspide

Atresia de la arteria pulmonar

Tetralogia de Fallot (en algunos centros)

Hipoplasia de cavidades izquierdas

Neonato

El tubo de injerto puede ser muy pequeño (3-4 mm)

Se trombosa: 1-17%

Factores de riesgo para que se trombose:

edad/ tamaño del paciente

tamaño del injerto

tipo de malformación cardiaca

aumento del Hto

Blalock-Taussig

arteria subclavia

/arteria pulmonar

Problema: oclusión. 146 lactantes (2 meses de edad), dados de alta:

– 21 (14% ) exitus : trombosis del shunt e IM

– Mortalidad de los tratados con AAS: 11%

– Mortalidad sin tratamiento antitrombotico: 12.3%


Shunt sistémico-pulmonar

Estudio prospectivo, multicentrico, observacional, 1004 lactantes de 8 días

AAS: <20 - >40 mg/d vs no tratamiento

Menor trombosis del shunt : 12 %. (87% menos al año

(HR :0.13; IC 95%:0.03-0.59; p=0.008)

y menor mortalidad x2 =68.71; p<0.001

El uso de AAS disminuía significativamente el riesgo de trombosis y muerte Li JS et al Circulation 2007;116(3):293–297

Multicentrico, randomizado (CLARINET) : 906 niños compara

Clopidogrel: 0,2 mg / kg frente

placebo o (88% AAS a dosis altas de profilaxis)

Trombosis del shunt: 5% y Mortalidad del 13%.

No Hay diferencias significativas Entre las ramas, tampoco en el Sangrado

Por lo tanto, la adición de clopidogrel (en la dosis elegida) a la aspirina no se

tradujo en un beneficio significativo en niños con sistémico-pulmonar

shunts.2626. Wessel DL, Berger F et al. CLARINET Investigators. Circulation 2010;122:A19459


Pocos estudios y con resultados contradictorios

Blalock-Taussig

Recomendación

Neonatos y niños: HNF intraoperatoria (Grado 2C)

Profilaxis primaria:AAS o no Tto vs prolongado HBPM o AVK (Grado 2C)


Fontan Niño

Mortalidad importante

TE elevado, inmediato o en meses años

Indicado en ventrículo único (funcional)

Fontan sangre venosa

sistémica

directamente a la

arteria pulmonar

- Trombos intracardíacos de 17 a 20% (3-16)

- ACVI 3-19%

causa importante morbimortalidad

Hay consenso en que precisan una profilaxis primaria, pero

con variedad de esquemas terapeúticos y pocos estudios

No hay consenso en el tipo o duración del tto antitrombótico


Fontan Niño

Recomendación. Neonatos y niños

AAS o HNF seguida de AVK vs ningún tratamiento (Grado 1C)

El estudio randomizado, en 111 niños (m edad 3.8 años)

--AAS 5 mg/ kg/d vs

-- HNF seguida de AVK (INR 2,5, rango 2.0-3.0)

No diferencias significativas respecto a efectividad y seguridad de la

profilaxis de la trombosis (21% vs 24% p=0.47) en los primeros 27

meses Monagle P, Circulation 2007; 118 (18) supl: 651

Ejemplos:

- AVK 1 año seguido , - AAS 6 meses,

- AAS o AVK de por vida

El INR también difiere; 2-3 / 3-4.58


•La aspirina sola o en combinación con clopidrogrel se administra

como profilaxis de eventos tromboembólicos en pacientes pediátricos

con CIA corregida con parche dispositivo oclusor

CIA


Stents Endovasculares

• En la coartación de aorta, la estenosis de la pulmonar, lesiones traumáticas arteriales, disección arteria cerebrales,enfermedad renovascular enfermedad, estenosis quirúrgica, enfermedad arterial o venosa, desde 1 año de edad

• No existen estudios que evalúen el riesgo de oclusión

• No existen estudios que evalúen el papel de la anticoagulación o antiagregación para evitar la oclusión del stent en los niños.

• La practica más frecuente es HNF en el momento de la inserción del stent seguido de terapia con aspirina.

Recomendación

Para los niños que tienen stents endovasculares

insertados, se aconseja la administración de

HNF perioperatorio (Grado 2C).


ECMO Y BERLIN HEART.

Dispositivos de Asistencia ventricular

No existe un régimen antitrombótico

estandarizado, sin embargo,

extrapolando del adulto y las consecuencias

catastróficas de la oclusión del circuito o complicaciones embólicas …

No existen estudios de buena calidad que evalúen la seguridad y

eficacia del tratamiento anticoagulante o antiagregante en los

niños con DAV para reducir TE.

Los dispositivos de asistencia ventricular (DAV) se utilizan con más

frecuencia en niños con insuficiencia cardiaca, ya sea como puente

hasta el trasplante o la recuperación cardiaca.


Recomendación

Para los niños con DAV, se sugiere HNF (Grado 2C).

desde (-48 postimplante (Grado 2C).

Además, sugerimos antiagregación (AAS o AAS+Dipiridamol).

desde 72 h post implante (Grado 2C).

Para los niños con DVA, una vez estabilizados , se sugiere cambiar

de HNF por HBPM o AVK (INR: 3.0, rango, 2.5 - 3.5) hasta

trasplantado o destetados del VAD (Grado 2C).

ECMO Y BERLIN HEART. Dispositivos de

Asistencia ventricular


agente Fontan

Blalokc aussig

Shunt

endovascular

Cardiopatia

dilatada

Vasculopatias

tromboicas

Biologica

protesis

valvularea

Valvulas

mecanica

s

ASD ACV

AAS si si si SI SI

dipiridamol si Si+AAS

copidogrel si SI + AAS SI

ticlopidina si

Anti IIb/IIIa Abciximab +

IgGIV+AAS

Abciximab

+ heparina


Antiagregación en Pediatria

Conclusiones

Los avances en los centros de atención pediátrica terciaria han dado lugar a un aumento del número de recién nacidos / niños requieren terapia antiplaquetaria.

Los estudios prospectivos y randomizados son un reto, y las recomendaciones para tratamiento antitrombótico son principalmente extrapolados de los adultos.

Es necesario conocer la farmacocinética básica de los fármacos antiplaquetarios en los niños, especialmente en los recién nacidos en comparación con adultos.

En este momento, la mayoría de los la literatura pediátrica apoyo a las últimas directrices, publicadas en 2012, son informes de casos / serie o en experimentos in vitro.

En conclusión, debido a la falta de recomendaciones sobre medicina

basada en la evidencia,el manejo de la terapia antiplaquetaria en pacientes

pediátricospacientes es todavía difícil y debe ser multidisciplinario, con la

participación neonatólogos, pediatras, cardiólogos pediátricos y

hematólogos.


¿en qué escenarios clínicos está indicada la ...±os de 6 m-5 años. etiología desconocida...

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