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El genoma, la diferenciación celular y sus implicaciones en el estudio de las enfermedades

Dra. Ma. Teresa Tusié8 de Septiembre, 2004

El ADN: la molécula de la vida

cromosomascélula

gen

ADN

El lenguaje bioquímico: la estructura del DNA

Secuenciade

ADN

Célula procariotabacterias

Célula eucariotaplantas y animales

TAMAÑOS COMPARATIVOS DE DISTINTOS GENOMAS

. Humano 3000 x 106 pb

. Ratón 3000 x 106 pb

. Drosophila 165 x 106 pb

. C.elegans 100 x 106 pb

. Levadura 14 x 106 pb

. E.Coli 4.67 x 106 pb

SIMILITUDES ENTRE GENOMAS

. 99.8% idéntico entre hermanos

. 98% idéntico con chimpancé

. 90% idéntico con ratón

AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACACACACAGACAGACACACACACACACAACAATTAACAGTCTTCAGGCAAAACGTCGAATCAGCTATTTACTGCCAAAGGGAAATATCATTTATTTTTTACATTATTAAGAAAAAAAGATTTATTTATTTAAGACAGTCCCATCAAAACTCCTGTCTTTGGAAATCCGACCACTAATTGCCAAGCACCGCTTCGTGTGGCTCCACCTGGATGTTCTGTGCCTGTAAACATAGATTCGCTTTCCATGTTGTTGGCCGGATCACCATCTGAAGAGCAGACGGATGGAAAAAGGACCTGATCATTGGGGAAGCTGGCTTTCTGGCTGCTGGAGGCTGGGGAGAAGGTGTTCATTCACTTGCATTTCTTTGCCCTGGGGGCTGTGATATTAACAGAGGGAGGGTTCCTGTGGGGGGAAGTCCATGCCTCCCTGGCCTGAAGAAGAGACTCTTTGCATATGACTCACATGATGCATACCTGGTGGGAGGAAAAGAGTTGGGAACTTCAGATGGACCTAGTACCCACTGAGATTTCCACGCCGAAGGACAGCGATGGGAAAAATGCCCTTAAATCATAGGAAAGTATTTTTTTAAGCTACCAATTGTGCCGAGAAAAGCATTTTAGCAATTTATACAATATCATCCAGTACCTTAAGCCCTGATTGTGTATATTCATATATTTTGGATACGCACCCCCCAACTCCCAATACTGGCTCTGTCTGAGTAAGAAACAGAATCCTCTGGAACTTGAGGAAGTGAACATTTCGGTGACTTCCGCATCAGGAAGGCTAGAGTTACCCAGAGCATCAGGCCGCCACAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG

T

A

A


A

A

T


TT

A

SNPs

1100

1100

1100

genoma

cromosomas

Los genes son responsables de

transmitir la información

genética necesaria

para producir una proteínaADN

genes

proteínas

células

Las proteínasson los componentes

básicos de las células, tejidos y órganos

La información genética se encuentra codificada en la molécula del ADN

ADN

ARN

PROTEINA

GEN

MENSAJERO

↓

↓

Glicosilación

Metilación

Estabilidad del mensajero

Estructura de cromatina

Regulación transcripcional

iRNA

Como se lee la información del genoma

Procesamiento del mensajero

↓ ↓ ↓

(S)

ADN

ARN

PROTEINA

GEN

MENSAJERO

↓

↓

Diferenciación celular

↓ ↓ ↓

(S)

↓

Desarrolloembrionario

Después delnacimiento

Diferenciación

Reparación

↓


• Proceso de especialización celular que determina características estructurales y funcionales distintasOvulo fertilizado → organismo multicelular

• Irreversible o parcialmente reversible

MEDICINA GENÓMICA: PERSPECTIVAS

a) Identificación de la variabilidad genética individual para generar herramientas diagnósticas más específicas en distintas enfermedades comunes

b) Identificación de la variabilidad genética individual para la aplicación de medidas terapéuticas mas efectivas. Dosis adecuadas, (mayor efectividad/menor toxicidad)

c) La identificación de los genes y rutas metabólicas implicadas en la génesis de las distintas enfermedades comunes. Identificación de nuevas proteínas y blancos terapéuticos

Diabetes Mellitus

. 150 millones de pacientes en el mundo,300 para el año 2025

. Primera causa de morbi-mortalidad y de atención médica en México

. Prevalencia en la población 10.9%

. Cerca del 20% de los pacientes desarrollan la enfermedad antes de los 40 años (diabetes de aparición temprana)

Diabetes tipo 2

· Primera causa de incapacidad prematura (insuficiencia renal crónica, amputación de miembros inferiores) y definitiva (cegura)

· Costos directos e indirectos 100 y 300 mdd anuales

Diabetes tipo 2

• Conjunto de padecimientos caracterizados por la elevación de glucosa en sangre (≥ 110 mg/dl) y la predisposición al desarrollo de complicaciones agudas y/o crónicas

• Es resultado de alteraciones en la producción de insulina por el páncreas y en la acción de esta hormona en distintos órganos y tejidos

Diabetes mellitus

• La diabetes al igual que otras enfermedades comunes como la enfermedad cardivascular o la hipertensión tiene un fondo hereditario incuestionable

• Estudios con gemelos, agregación familiar• En presencia de factores genéticos de riesgo distintos

factores ambientales como la dieta alta en grasas, la obesidad o la inactividad física aceleran el desarrollo de la enfermedad

Diabetes tipo 2: muchas enfermedades con causas distintas

Individuos no afectados Individuos afectados

1, 2, 61, 5

1 11

3

4

5

6 6

2

1

2

3 3

4

5 5

6

30-50 distintos genes participan

Individuos sanos Individuos afectados

Desarrollo de la diabetes mellitus

Alteración en la célula β pancreática

Defecto en la producción de insulina

Elevación de la glucosa en suero

Desarrollo de complicaciones (enfermedad cardivascular, ceguera, insuficiencia renal)

↓

↓

↓

Genes relacionados a diabetes en individuos jóvenes

- HNF-4α- Glucocinasa- HNF-1α- IPF-1- HNF-1β- Beta2/Neuro D1

Desarrollo y diferenciación de células pancreáticas

Producción de insulina

Regulan síntesis de otros genesen páncreas e hígado

¿Que hemos aprendido del estudio genético de la diabetes?

• La diabetes no es una sola enfermedad sino muchas enfermedades distintas

• La alteración de distintos genes (factor hereditario) es indispensablepara que la diabetes se desarrolle

• El número y combinación de genes alterados es variable entre distintos individuos y poblaciones

• La diabetes es una enfermedad degenerativa, incurable que iniciadesde el momento del desarrollo embrionario y sus manifestaciones son evidentes mucho después de la que enfermedad se inicio

¿Qué podemos hacer para controlar la enfermedad?

• Prevencióna) Pruebas que definan la susceptibilidad genética Pruebas que definan susceptibilidad

genética lo (perfiles genómicos poblacionales, individuales). A largo plazo

• Tratamientoa) Adecuar el empleo de los medicamentos existentes (farmacogenómica)b) Diseño de nuevos fármacosc) Nuevas formas de tratamiento (transplantes de células β

pancreáticas)

Terapeútica actual

• Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la diabetes controlan la elevación de la glucosa sanguínea pero no curan la enfermedad (tratamiento crónico)

• Unicamente el 30% de los pacientes con tratamiento logra control adecuado de la hiperglicemia

• Aún pacientes bien controlados desarrollan complicaciones incapacitantes o mortales (enfermedad renal terminal, ceguera, amputación de miembros por neuropatía)

• Son necesarias nuevas alternativas de tratamiento. En los próximos años el Sistema de Salud será insuficiente para tratar y diagnosticar el número de enfermos

Tipos de células troncales

Celulas troncalespluripotenciales

Células troncales somáticasmultipotenciales

↓ ↓ ↓

EC EG ES

• Se dividen • Dan lugar a cualquier tipo celular• Se han transplantado en modelos

animales • Se pueden manipular geneticamente

para hacerlas histocompatibles

• No dan lugar a todos lostipos celulares

• Pierden su capacidad alcrecerse en cultivo

• No crecen indefinidamente

Opciones terapéuticas

• Transplante de células β pancreáticas (no pueden ser propagadas in vitro)

• Generar células productoras de insulina através de manipulación genética (terapia génica)

• Células troncales progenitoras de células β pancreáticasCélulas troncales en páncreas ??? (neogénesis-modelo de daño pancreático)Células troncales derivadas del ducto pancreático cultivadas y transplantadas a ratonesCélulas troncales en hígado progenitoras de células pancreáticasCélulas troncales circulantes

Aspectos por investigar para su posible aplicación

• Estrategias de diferenciación de células troncales a células β pancráticas funcionales (regulables por glucosa, capaces de producir insulina en cantidades adecuadas, capaces de producir otras proteínas pancreáticas)

• Propagación celular• Mejor estrategia de transplante (células

diferenciadas, células troncales)• Efecto regenerativo• Posible transformación de células troncales• Posible rechazo autoinmune

Conclusiones

• Medicina Genómica: búsqueda de variaciones de secuencia en el DNA para el mejor manejo terapéutico y a largo plazo, la prevención de enfermedades comunes

• Medicina Regenerativa: búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento a partir de la obtención de células troncales como fuente de nuevas células y tejidos

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