Fisiopatología del Sarcoma de Kaposi

Antonio Ángel Salvador Gómez

Indice

Resumen. Página 3

Introducción. Página 4

Fisiopatología. Página 6

Tipos de sarcoma de kaposi. Página 9

Bibliografía. Página 13

2

Resumen.

El sarcoma de kaposi es un cáncer que se produce en las células que cubren los vasos sanguíneos y linfáticos, es decir la parte que cubre las venas, arterias y ganglios linfáticos, lo que hace que sea un cáncer capaz de desarrollarse en prácticamente cualquier parte del cuerpo, aunque es más frecuente en extremidades inferiores.

Es provocado por un virus que aprovecha las situaciones donde las defensas son bajas y consigue hacer que las células que se encuentran al lado de las que están infectadas se unan y formen unas manchas violáceas que pueden desencadenar en unas lesiones verrugosas que acaben formando tumores visibles que incluso pueden excretar pus o sangre. Las células cuando están infectadas se reproducen, pero las hijas de estas células ya están infectadas al nacer.

Existen 4 tipos de Sarcoma de Kaposi. El clásico, el cual tiene un crecimiento lento, el Africano, que es propio de algunas zonas de áfrica y puede ser parecido al clásico o ser muy agresivo llegando a afectar al hueso, el postransplante, que afecta sobretodo al trasplante renal y el epidémico, asociado al virus del SIDA y que se convirtió en una señal de alarma para detectar esta enfermedad. En el epidémico además puede ser muy agresivo y diseminado.

3

Introducción:

En 1872 Moriz Kohn, (Fig.1) dermatólogo de la facultad de medicina de Viena, que cambió su apellido en honor a su ciudad natal Kaposvar en Hungría, describió una serie de cinco pacientes con nódulos cutáneos y de localización interna principalmente en laringe, tráquea, estómago, hígado y colon, que luego fueron conocidos como Sarcoma de Kaposi (SK), aunque en su momento lo denomino "sarcoma múltiple pigmentado idiopático"

Inicialmente fue descrito como un tumor poco frecuente entre los hombres mayores del Mediterráneo y se informó posteriormente de su aparición en los niños africanos en la década de 1960. La asociación con la inmunodeficiencia, se comunicó por primera vez en pacientes que fueron sometidos a un trasplante de órgano sólido.

Se consideraba una enfermedad rara, con poca incidencia, hasta que en 1981 la aparición de varios casos en varones homosexuales marcó la primera alarma respecto a la enseguida identificada como una nueva epidemia, la del Sida.

Antes de la epidemia del SIDA, el sarcoma de Kaposi se presentaba principalmente en hombres mayores italianos y judíos, y rara vez, en mujeres de edad avanzada. Entre este grupo, los tumores se desarrollaban lentamente. En los pacientes con SIDA, el cáncer se desarrolla más rápidamente, pudiendo comprometer la piel, los pulmones, el tubo digestivo y otros órganos

El Virus de inmunodeficiencia Humana (VIH) (fig.2) desencadenante del SIDA, por sí mismo raramente produce cáncer, pero proporciona la base inmunológica sobre la cual otros virus pueden escapar del control de la respuesta inmune y provocar tumores

4

2. Virus de VIH

1. Moriz Kaposi.

Así, en 1994 Moore y Chang identificaron al Virus Herpes Humano tipo 8 (VHH-8) (fig.3) como agente causal del SK, sugiriendo el nombre de herpes virus asociado a SK (VHSK), sin embargo la presencia de este virus parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad. Este virus es común en algunas partes de Italia y África y hasta en el 15% de la población adulta en América del Norte y Europa. Donde la prevalencia de SK no llega a esos niveles.

3. Módelo en 3d de VHSK y representación Gráfica de VHH8

El espectro de tumores en el contexto de la infección por HIV-1 varía de acuerdo con el grupo de riesgo y es influido por la combinación del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART por sus siglas en inglés).

La epidemia de este cáncer supuso la identificación de una enfermedad nueva, el SIDA, que pronto paso a ser considerada una nueva epidemia mundial con una alta mortalidad en el momento de su aparición y una gran prevalencia en todo el mundo. Aunque en los países desarrollados esta enfermedad ha disminuido su mortalidad y morbilidad. Aún existen multitud de sitios donde el SIDA no se puede tratar con eficacia y asociado a SK produce una gran cantidad de muertes prematuras, lo que hace que sea muy importante conocer e identificar al SK para poder tratarlo correctamente.

Por eso he considerado realizar la fisiopatología de este cáncer en particular por su importancia histórica en la detección de un problema aún mayor.

5

Fisiopatología:

Para describir el SK hay que explicar primero en qué consiste un sarcoma, que podríamos definir como tumor maligno que se forma a partir del tejido conectivo del cuerpo. En concreto, el sarcoma de Kaposi es un cáncer formado por células similares a las que recubren los vasos sanguíneos o linfáticos. 

El SK es un cáncer que provoca el crecimiento de zonas de tejido anormal bajo la piel, en la membrana que recubre la boca, la nariz y la garganta o en otros órganos. Suele empezar como pequeñas áreas similares a un "moretón" que se convierten en tumores morados o rojizos debajo de la piel formados por células cancerosas y células sanguíneas, aunque pueden degenerar en lesiones marrones, o cutáneas de forma nodular que puede incluso pueden ser exudativas. Generalmente, las manchas rojas o violáceas no causan síntomas, aunque pueden ser dolorosas, especialmente en las piernas, ingle, o la piel alrededor de los ojos. Si el cáncer se disemina a las vías digestivas o a los pulmones, puede causar problemas graves. Los tumores pulmonares pueden dificultar la respiración. SK en el tracto digestivo, por ejemplo, puede causar sangrado, mientras que, en los pulmones puede causar dificultad para respirar.

Sin embargo, muchas personas, incluso aquellas que no tienen lesiones en la piel, presentarán inflamación en los ganglios linfáticos, fiebre sin explicación o pérdida de peso. Con el transcurso del tiempo, el sarcoma de Kaposi se propaga al resto del cuerpo, y si llega a afectar gran parte de los pulmones o intestinos, puede ser mortal.

Por muchos años el SK tanto en Europa como en América fue considerado una neoplasia de curso poco agresivo. El comportamiento agresivo de esta enfermedad se relacionó a su asociación con la epidemia del SIDA, principalmente en varones homosexuales. Actualmente su incidencia ha disminuido marcadamente después de la introducción de la terapia HAART.

En cuanto a su fisiopatología hay hasta la fecha tres explicaciones que no son excluyentes entre sí: 1) En un experimento en ratones machos, el gen tat del VIH-1 mostró inducir el crecimiento de nódulos que semejan un SK sugiriendo la relación directa entre SK y SIDA. 2) Se han identificado algunas citoquinas, siendo la más importante la oncostatina M, que podrían indicar que el SK es una neoplasiacitoquina-inducida. 3) Existe una teoría acerca de la naturaleza infecciosa del SK con la presencia de DNA del VHH-8 en las células neoplásicas.

El VHH-8 pertenece a la familia de los herpesvirus. El HVSK es un virus de ADN de doble hélice de 165 kilobases que está presente en los pacientes antes de la formación del tumor, tiene una alta prevalencia en las poblaciones con incidencia elevada de SK y se encuentra en las células que componen estos tumores. Estos datos avalan la asociación causal de HVSK con SK.

La infección por HVSK es necesaria pero no suficiente para la aparición de SK. Su potencial de malignidad parece ser bastante bajo en ausencia de inmunocompromiso.

6

El HVSK penetra en las células después de la unión al receptor celular de integrina y puede infectar diferentes tipos celulares, incluso las células B y las del endotelio microvascular dérmico.

Las bases para la inducción tumoral por el HVSK son controvertidas. Pero se acepta que existe una fase lítica y otra latente del virus.

La fase lítica se caracteriza por situaciones de replicación viral activa, y una amplia gama de productos de los genes HVSK se expresan en esta fase. Durante la fase latente, sin embargo, la expresión génica es extremadamente limitada. El virus se mantiene unido al cromosoma del huésped, se replica con los cromosomas del huésped, y posteriormente se pasa a las células hijas, creando células infectadas.

La acción del VHH-8 se puede explicar debido a que codifica numerosas proteínas específicas que producen la patogénesis del SK. Muchas de estas proteínas han sido pirateadas del huésped humano durante el curso de la evolución viral. Sin embargo, HVSK produce moléculas que son cruciales en la transducción de señales que estimulan la proliferación celular e inhibe la apoptosis, o muerte celular programada. Crea una proteína que sirve para atar el genoma viral al genoma infectado de la célula huésped promoviendo la supervivencia celular y contribuye a la transformación de las células infectadas con HVSK mediante la interacción con y la alteración de la función del supresor de tumores p53 y la proteína del retinoblastoma.

No obstante, uno de los productos génicos más interesante es el activador tipo proteína del receptor de quemoquina ORF74, que puede transformar células y provocar una enfermedad semejante al SK cuando se expresa en ratones. De este modo, es probable que los genes en fase lítica contribuyan a la oncogénesis in trans mediante influencia sobre la función de las células vecinas, mientras las células infectadas líticamente mueren.

Aunque la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I es reducida por los productos génicos K5 y K3 debido a que aumentan la endocitosis y reducen la expresión de tapasina. También se ha demostrado que K5 produce una regulación negativa de las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y B7-2, que son críticas para la activación de las células efectoras. De esta manera, los mecanismos virales y del huésped contribuyen en forma dual al control inmunológico inadecuado del HVSK, dando lugar a SK.

No existe una clasificación universalmente aceptada para el SK epidémico. Se han propuesto esquemas de clasificación que incorporan parámetros de laboratorio así como características clínicas. Ya que la mayoría de los pacientes con SK epidémico no mueren de la enfermedad misma, es evidente que otros factores además de la carga tumoral afectan la supervivencia.

Las convenciones utilizadas para estadificar el SK y los métodos empleados para evaluar los beneficios del tratamiento del SK siguen evolucionando debido a los

7

cambios en el tratamiento del VIH y en reconocimiento de las deficiencias de la evaluación estándar de los tumores. El progreso clínico del SK, la selección del tratamiento y la respuesta a éste se ven afectados en gran manera por el grado de disfunción inmunitaria e infecciones oportunistas subyacentes.

El sistema de clasificación mas aceptado toma en cuenta el grado de la enfermedad, la gravedad de la inmunodeficiencia y la presencia de síntomas sistémicos. Los criterios estudiados categorizan el grado tumoral como localizado o diseminado, el número de células CD4 como alto o bajo y la enfermedad sistémica como ausente o presente.

Clasificación por estadios del Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA

  Riesgo bajo (0)   Riesgo alto (1)  

(Cualquiera de los siguientes) (Cualquiera de los siguientes)

Tumor (T) Limitado a la piel o ganglios linfáticos o enfermedad oral mínima [Nota: enfermedad mínima oral es SK no ganglionar limitado al paladar.]

Edema o ulceración asociadas con el tumor

SK oral extenso

SK gastrointestinal

SK en otras vísceras no ganglionares

Sistema inmunitario (I)

células CD4 ≥= 200/microL células CD4 <200 por milímetro cúbico

Enfermedad sistémica (S)

No hay historia de infecciones oportunistas o candidiasis  [Nota: IO son las infecciones oportunistas.]

Historia de IO o candidiasis síntomas

No hay síntomas "B"  [Nota: los síntomas "B" son fiebre inexplicable, sudoración nocturna, más de 10% de pérdida involuntaria de peso o diarrea que persiste por más de dos semanas.]

"B" presentes

Estado general ≥70 (Karnofsky) Estado general <70

Otras enfermedades relacionadas con el VIH (por ejemplo, enfermedad neurológica, linfoma)

8

Tipos de Sarcoma de Kaposi:

Existen varios tipos de SK, Clásico, africano, relacionado con un transplante o asociado con el SIDA, pero aunque en realidad la histopatología de los diferentes tipos de SK es esencialmente idéntica, sus manifestaciones clínicas y el curso de la enfermedad difieren extraordinariamente. Se identificó el VHH-8 en las biopsias de tejido de los sarcomas de casi todos los pacientes que padecen de SK ya sea clásico, africano, relacionado con un trasplante o asociado con el SIDA, pero no fue hallado en tejidos no afectados.

SK clásico:

La forma clásica (fig. 3) fue la primera en ser descrita. Afecta sobre todo a hombres (de 5 a 15 veces más que a las mujeres) de más de 60 años. Se conoce de las regiones orientales del Mediterráneo, sobre todo las penínsulas Itálica y Balcánica y las islas griegas. Usualmente se presenta con máculas eritemato-violáceas en los miembros inferiores, con progresión lenta confluyendo en placas, nódulos y/o tumores; las lesiones pueden adquirir un aspecto verrugoso y desarrollar posteriormente ulceración, puede presentarse edema sin fóvea del miembro inferior afectado llegando a ser tan severo y convertirse en una tumefacción fibrótica. El curso clínico del SK clásico es prolongado y en la mayoría de los casos es benigno.

La presencia de estasis venosa y de linfedema en la extremidad inferior afectada son complicaciones frecuentes. En casos que duran muchos años, pueden desarrollarse lesiones sistémicas a lo largo del tracto gastrointestinal, en los ganglios linfáticos y en otros órganos. Las lesiones viscerales son generalmente asintomáticas y con mucha frecuencia se descubren sólo durante la autopsia, aunque el cuadro clínico puede incluir sangrado gastrointestinal.

9

3. Sarcoma de kaposi clásico

SK endémico o africano.

En la década de 1950, el SK fue reconocido como una neoplasia endémica relativamente común en poblaciones nativas del África ecuatorial, y abarca aproximadamente el 9% de todos los cánceres observados en varones ugandeses.

En hombres de edad avanzada el curso puede ser semejante a la forma clásica, una neoplasia de crecimiento lento, pero en personas más jóvenes se presenta como un cáncer mucho más agresivo (fig 4), se trata de tumores exofíticos fungosos que pueden invadir el tejido subcutáneo y circundante, incluyendo el hueso subyacente, con lesiones multifocales (distribuidas) que a menudo implican a las vísceras y con afectación de ganglios linfáticos.

También se ve en África una forma rara (5% de los casos) afecta a niños, con la misma frecuencia para los dos sexos, en una forma ganglionar severa que suele estar asociada con la afección de órganos viscerales. Es en esas regiones donde la seroprevalencia del VHH-8 (reveladora de la tasa de infección) supera a menudo el 50% de los hombres adultos. El pronóstico para este cáncer es muy precario, con una tasa de mortalidad de 100% en tres años

SK relacionado con el tratamiento inmunodepresor o postrasplante

En 1969 se describió el primer caso de SK asociado a un paciente con trasplante renal debido a la inmunodepresión que se realiza para evitar el rechazo del órgano donado. Aunque el tumor del SK en pacientes bajo inmunodepresión iatrogénica a menudo se mantiene localizado en la piel, es común que se presente diseminación generalizada con afección de órganos mucocutáneos o viscerales. En algunos casos, la reducción o cambios en el tratamiento inmunodepresor han dado como resultado la regresión de los tumores del SK. (fig 5)

5. SK postransplante renal en zona transplantada

10

4. Sarcoma africano

El manejo clínico de pacientes con trasplante renal que desarrollan SK es difícil y requiere un equilibrio entre el riesgo de muerte por SK generalizado y el riesgo de rechazo del injerto y complicaciones de insuficiencia renal que pueden ocurrir si se suspende el tratamiento inmunodepresor.

SK asociado a VIH o epidémico

La cuarta forma es la asociada al VIH. Fue precisamente la concurrencia, en un breve espacio de tiempo, de un número inusitado de casos entre varones homosexuales de California, la que alertó de la aparición del SIDA.

Las lesiones que surgen pueden afectar la piel, la mucosa oral, los ganglios linfáticos y los órganos viscerales, tales como el aparato digestivo, el pulmón, el hígado y el bazo. La mayoría de los pacientes del VIH que presentan lesiones mucocutáneas del SK se sienten saludables y, generalmente, están libres de síntomas sistémicos en comparación con pacientes del VIH que inicialmente desarrollan una infección oportunista.

Los sitios de enfermedad al presentarse el SK epidémico son mucho más variados que los sitios que se ven en otros tipos de esta neoplasia. Tarde o temprano, a la mayoría de todos los pacientes con SK epidémico se les disemina la enfermedad. (fig. 6) La enfermedad generalmente evoluciona de manera ordenada, de unas pocas lesiones mucocutáneas localizadas o generalizadas a una enfermedad cutánea con lesiones más numerosas y generalizada con compromiso de ganglios linfáticos, el aparato digestivo y otros órganos.

El SK pleuropulmonar es un signo ominoso que ocurre generalmente al final del curso de la enfermedad, especialmente en aquellos pacientes cuya defunción se atribuye directamente al SK. La mayoría de los pacientes con SK epidémico mueren por complicaciones debidas a una o más infecciones oportunistas.

Cabe destacar la aparición estos últimos años de un SK encontrado únicamente en varones homosexuales que no presentan VIH. Estos casos podrían indicar la

11

6. SK epidémico

presencia de factores causales, ajenos al VIH, a los cuales se exponen los hombres homosexuales debido a su estilo de vida y merecen ser estudiados. Cómo hipótesis se admite que el VHH-8 se encuentra usualmente en la orofaringe de los hombres.

12

Bibliografía:

1. Wikipedia. http://es.wikipedia.org/wiki/Sarcoma_de_Kaposi

2. Medlineplus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000661.htm

3. Medlineplus. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/kaposissarcoma.html

4. Scadden DT et al. Neoplasias Relacionadas con el Sida. TITULO ORIGINAL : AIDS- Related Malignancies. Annual Review of Medicine 54:285-303, 2003. Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002. http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/infectoweb251.htm

5. Ryan J. Sullivan, Liron Pantanowitz, Corey Casper, Justin Stebbing, Bruce J. DeZube. Et al. Epidemiología, Fisiopatología y Tratamiento de la Enfermedad de Kaposi virus del herpes asociado al sarcoma de: Sarcoma de Kaposi, linfoma primario de cavidades, y la enfermedad de Castleman multicéntrica. Online ISSN 1537-6591 - Print ISSN 1058-4838Copyright © 2012 Infectious Diseases Society of America OxfordJournals,Oxford University PressOxford Journals Medicina Clinical Infectious Diseases Volumen 47, Número 9 Pp. 1209-1215. http://cid.oxfordjournals.org/content/47/9/1209.full

6. http://www.cancer.org/Espanol/cancer/Queesloquecausaelcancer/Infeccionesycancer/ fragmentado/infeccion-con-vih-y-sida-cancer-and-h-i-v

7. http://www.cancer.org/Espanol/cancer/Sarcoma-Cancerdetejidosblandosen/ Guiadetallada/sarcoma-cancer-de-tejidos-blandos-en-adultos-what-is-soft-tissue-sarcoma

8. http://www.cancer.org/Espanol/cancer/Cancerdepiel-Celulasbasalesycelulasescamosas/ Guiadetallada/cancer-de-piel--celulas-basales-y-celulas-escamosas.

9. http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/kaposi/HealthProfessional

10. http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/kaposi/HealthProfessional/page2

11. Guia detallada del Sarcoma de Kaposi. American Cancer Society. http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/kaposi/HealthProfessional/page2

13