eficacia de la triamcinolona, sola, o combinada con otros...
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Eficacia de la triamcinolona, sola, o
combinada con otros fármacos en el
tratamiento de las cicatrices hipertróficas y
queloides.
Tesis para la obtención del título de Master en Medicina
Cosmética, Estética y del Envejecimiento Fisiológico.
Universidad de Barcelona
Dra. Claudia Lourdes Jiménez Rivera
Dr. Adrián Marina Peña
2
INDICE
Página
1. RESUMEN 5
2. ABSTRACT 6
3. ABREVIATURAS 7
4. INTRODUCCIÓN 10
4.1. Fases de la cicatrización 10
4.2. Factores de riesgo 12
4.3. Patogénesis 13
4.4. Teorías 14
4.5. Características clínicas diferenciales 16
4.6. Anatomía patológica, diferencias histopatológicas 18
4.7. Tratamiento 19
4.7.1. Esteroides intralesionales 19
4.7.1.1. Acetónido de Triamcinolona 20
4.7.2 Antineoplásicos 22
4.7.2.1 5- Fluorouracilo 22
4.7.2.2 Bleomicina 23
4.7.2.3 Mitomicina C 23
4.7.3 Inmunidad y Antinflamatorios 24
4.7.3.1 Interferón α 24
4.7.3.2 Imiquimod Tópico 24
4.7.3.3 Inhibidos de la calcineurina 25
4.7.3.4 Agentes Biológicos 25
4.7.4 Productos de Mostrador 26
3
4.7.4.1 Silicona 26
4.7.4.2 Extracto de cebolla 27
4.7.4.3 Pirfenidona 27
4.7.4.4 Hidratación y oclusión 28
4.7.5 Tratamientos Físicos 28
4.7.5.1 Crioterapia 28
4.7.5.2 Radioterapia 29
4.7.5.3 Tratamiento quirúrgico 30
4.7.5.4 Láser 31
4.7.5.5 Presoterapia 33
4.7.6 Tratamientos Emergentes 34
4.7.6.1 Toxina botulínica 34
4.7.6.2 Terapia fotodinámica 34
4.8 Otros Fármacos 35
4.8.1 Metotrexato 35
4.8.2 Pentoxifilina 35
4.8.3 Colchicina 36
4.8.4 Tamoxifeno Tópico 36
4.8.5 D-Penicilamina 36
4.8.6 Ghee 36
4.8.7 Factores de crecimiento básico de fibroblastos 37
4.8.8 Ilodecanina (rh IL-10) Prevascar 37
4.8.9 Verapamilo 37
5. OBJETIVO 39
5.1. OBJETIVO PRINCIPAL 39
4
5.2. OBJETIVO SECUNDARIO 39
6. MATERIALES Y MÉTODOS 40
7. RESULTADOS 45
8. DISCUSIÓN 57
9. CONCLUSIONES 63
10. AGRADECIMIENTOS 64
11. BIBLIOGRAFÍA 65
5
1. RESUMEN
Introducción: Las cicatrices hipertróficas y queloides son alteraciones en el
proceso de cicatrización de una herida, caracterizadas por crecimiento irregular
y formación de colágeno excesivo, lo cual puede afectar al paciente de forma
funcional y estética. Actualmente existen diferentes modalidades de
tratamiento, sin embargo, la triamcinolona intralesional ha permanecido como
el estándar de oro en el manejo no quirúrgico.
Objetivo: Valorar la eficacia de la triamcinolona como terapéutica intralesional
en cicatrices hipertróficas y queloides.
Materiales y métodos: Revisión sistemática de los últimos 10 años en el
buscador Pubmed Medline, de la cual se utilizó un total de ocho artículos.
Resultados: En el total de los estudios revisados se muestra evidencia
estadísticamente significativa con el uso de triamcinolona como tratamiento
intralesional o en combinación con otros fármacos, reduciendo los parámetros
evaluados en las cicatrices, presentando menos efectos secundarios y mayor
eficacia en la terapia combinada.
Conclusiones: La terapia combinada con triamcinolona intralesional demostró
ser más efectiva y con menos efectos secundarios que la monoterapia.
Palabras clave: Cicatriz hipertrófica, cicatriz queloide, triamcinolona, 5-
Fluorouracilo, verapamilo, Interferon α, extracto de cebolla.
6
2. ABSTRACT
Background: Hypertrophic and keloid scars are disturbance in the wound
healing process, characterized by dysregulated growth with excessive collagen
formation, and can be cosmetically and functionally disruptive to patients.
Currently there are different treatment modalities; however, intralesional
triamcinolone has remained as the gold standard for the non operative
management.
Aim: To evaluate the efficacy of intralesional triamcinolone as therapy in
hypertrophic and keloid scars.
Materials and Methods: Systematic review from the last 10 years in the
Pubmed Medline database using a total of eight items.
Results: In all of the studies reviewed it was shown significant statistical
evidence using triamcinolone as intralesional treatment or in combination with
other drugs, decreasing the evaluated parameters in the scars, with less side
effects and better efficacy with combined therapy.
Conclusions: the combined therapy of intralesional triamcinolone proved to be
more effective and with fewer side effects than the monotherapy.
Keywords: Hypertrophic scar, keloid scar, triamcinolone, 5-fluorouracil,
verapamil, Interferon α, onion extract.
7
3. Abreviaturas
A
ADN Ácido desoxirribonucleico
ARN Ácido ribonucleico
ARNm Ácido ribonucleico mensajero
ATP Trifosfato de adenosina
B
bFGF Factor básico de crecimiento de los fibroblastos
C
CD 44 Conjunto de diferenciación molecular 44
CGRP Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
CTFPHC Canadian Task Force and Preventive Health Care
F
5-FU 5 Fluorouracilo
G
Gy Unidad de medición Grey
gli-1 Oncogen homólogo asociado a glioma 1
H
Hsp70 Proteínas de choque térmico 70
8
I
IGF-1 Factor de crecimiento similar a la insulina
IFN-α Interferon Alfa
IFN-α2b Interferon Alfa 2 b
IFN-γ Interferon gamma
M
MMP-13 Matriz metaloproteinasa 13
MMP-19 Matriz metaloproteinasa 19
P
PDGF Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PCNA Antígeno nuclear de proliferación celular
PAI-2 Inhibidor del activador de plasminógeno 2
R
RT-PCR Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa
T
TGF Factor de crecimiento transformante
TGF-β1 Factor de crecimiento transformante beta 1
TGF-β2 Factor de crecimiento transformante beta 2
TGF-β3 Factor de crecimiento transformante beta 3
TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa
TNF-β Factor de necrosis tumoral beta
9
TNF-γ Factor de necrosis tumoral gamma
TAC Triamcinolona
V
VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial
VER Verapamilo
VSS Escala de cicatriz de Vancouver
10
4. INTRODUCCIÓN
Una cicatriz se produce como consecuencia de la proliferación de tejido fibroso
que reemplaza al colágeno previamente normal después de que una herida o
una ulceración provoca una solución de continuidad en la dermis reticular. Es
una fase temprana, las cicatrices presentan un color rosado a rojo antes de
tornarse hipo o hiperpigmentadas. La mayoría de estas lesiones presenta una
epidermis delgada que le confiere un aspecto arrugado. Los anexos cutáneos
como los folículos pilosos, normalmente presentes en la dermis, se encuentran
ausentes.1
Fases de la cicatrización
De forma global, el proceso de cicatrización se lleva a cabo mediante tres
pasos secuenciales y simultáneos que incluyen una fase inflamatoria, fase de
proliferación y finaliza con fase de remodelación de la cicatriz. El papel que
desempeña cada una de estas fases depende de la profundidad de la herida.
La cicatrización comienza inmediatamente tras producirse la lesión mediante la
hemostasia, que se manifiesta inicialmente a nivel macroscópico con palidez
local en el tejido lesionado que aparece pocos minutos después de la lesión
inicial, y a nivel celular con la formación de un tapón hemostático compuesto
principalmente por plaquetas y fibrina, que no sólo va a contribuir a la
hemostasia sino que además actúa como una matriz extracelular provisional
que va a servir como enrejado para la llegada de neutrófilos, monocitos y factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (Platelet-derived Growth Factor,
PDGF) así como gran cantidad de factores quimiotácticos que favorecen la
activación de los queratinocitos locales, macrófagos y fibroblastos, dando inicio
11
a la formación de la matriz extracelular provisional y el desbridamiento de la
herida. Esta fase se caracteriza clínicamente por presentar los signos
cardinales de inflamación, tales como eritema, calor, edema y dolor. 2-3
La fase de proliferación comprende el reemplazo de la matriz extracelular
provisional por tejido de granulación o estroma, que corresponde a una
neoformación de vasos sanguíneos y de una matriz extracelular laxa
compuesta por fibrina, fibronectina, vitronectina y glucosaminoglucanos. En
esta fase predomina la producción de colágeno de tipo III y la proliferación y
activación de los fibroblastos. Posteriormente, se presenta una disminución del
número de células, secundaria a la apoptosis dada por señales desconocidas y
se inicia el proceso de reepitelización.2-3
Por último, durante la fase de maduración y remodelación, se elimina el exceso
de colágeno y de matriz extracelular controlada por enzimas proteolíticas
denominadas metaloproteinasas de la matriz, que son secretadas por los
macrófagos, células epidérmicas y células endoteliales así como fibroblastos y
desaparecen las células inflamatorias. Clínicamente, se observa disminución
del eritema, dada por la regresión de capilares, la contracción de la herida y la
disminución del grosor y de la induración de la cicatriz, y se produce un
aumento de la fuerza de tensión que alcanza 70 a 80 veces la fuerza normal de
tensión. En resumen, se establece un equilibrio entre la producción y la
degradación de la matriz extracelular y de colágeno, de manera que el
colágeno de tipo III es reemplazado por el de tipo I.2-3
Las cicatrices hipertróficas y los queloides son formas diferentes del
crecimiento excesivo de tejido fibroso de la dermis producido por alteraciones
12
en el proceso de cicatrización en los individuos predispuestos, son lesiones
clínicas interrelacionadas. Estas lesiones se manifiestan en sitios de lesión
dérmica precedente de reparación de heridas y, a menudo, se producen
después de un traumatismo cutáneo local (por ejemplo: desgarro, tatuaje,
infecciones, picadura de insectos, quemadura, inyección, vacunación, cirugía,
perforación del lóbulo de la oreja o cualquier mecanismo que produzca
inflamación de la piel, como el acné).3 Las cicatrices hipertróficas y queloides
se diferencian por características morfológicas e histológicas, lo que indicaría
mecanismos patogénicos distintos. Aparentemente, también existe una
asociación con el pigmento melanina, puesto que la piel albina y con vitíligo no
forma queloides.1
Factores de riesgo
Aparecen en todo el mundo y en todos los tipos de piel, aunque existen
determinados grupos étnicos que muestran una mayor predisposición. Cuanto
más pigmentada esté la piel, mayor será el riesgo de formación de queloides,
con una incidencia de entre 4.5 y 16% en la población predominantemente
negra. Pueden ocurrir a cualquier edad, aunque tienden a desarrollarse durante
y después de la pubertad, y son más raros en niños pequeños y ancianos. Las
cicatrices hipertróficas ocurren en un 39 a 68% de los pacientes posteriores a
una cirugía y hasta en 33 a 91% de los pacientes quemados. Los hombres y
las mujeres son igualmente proclives a desarrollar queloides, aunque en estas
últimas los síntomas que producen, como el dolor, la quemazón o el picor
generalmente desaparecen después de la menopausia, y en algunos casos la
gestación puede estimular el crecimiento de una cicatriz queloidea. La
cicatrización de heridas es imperceptible con ausencia de tejido cicatricial en el
13
feto de menos de 18 semanas de gestación, gracias a factores como la
inmadurez de la inflamación y mayor avidez regeneradora y proliferativa de sus
células epidérmicas, células madre, miofibroblastos y fibroblastos.2-3-4
Normalmente hay una tendencia a desarrollar cicatrices hipertróficas y
queloides, aunque se desconoce su base genética. Algunas enfermedades
raras como los síndromes de Rubinstein-Taybi o el de Goeminne incluyen el
desarrollo espontáneo de queloides.2-3-4
Patogénesis
La patogenia de la formación de las cicatrices hipertróficas y queloides es
desconocida, durante el proceso de curación de una herida, se produce una
desviación precoz sobre lo que inicialmente puede ser una cicatriz
aparentemente normal debido a un estímulo o agresión hasta hoy en día
desconocido, que condiciona una serie de cambios en su desarrollo que van a
conducir a una cicatrización patológica. Los mastocitos son abundantes tanto
en las cicatrices hipertróficas como queloides, y se conoce que los mediadores
de los mastocitos regulan positivamente la síntesis de colágeno y
probablemente contribuyan al crecimiento excesivo. Puede que los melanocitos
desempeñen un papel en la patogenia de los queloides, puesto que no se han
descrito queloides en albinos y aumenta su frecuencia en individuos de piel
negra. El TGF-β, tanto TGF-β1 como TGF-β2, se expresan intensamente en los
fibroblastos queloides, en contraste con los fibroblastos normales. El TGF-β1
estimula la síntesis de numerosos componentes de la matriz extracelular, y los
fibroblastos queloideos son particularmente sensibles a la exposición a TGF-
β1.3-5-6
14
Lee et al. Encontraron un aumento en los fibroblastos queloides de las
proteínas chaperonas moleculares de la familia Hsp70 (Heat shock proteins) en
comparación con fibroblastos normales en un análisis de proteómica.
Confirmando la sobreexpresión de Hsp70 en fibroblastos queloides por medio
de Western blot, RT-PCR, e inmunohistoquímica, sugiriendo que la
sobreexpresión de Hsp70 puede estar involucrada en la producción excesiva
de colágeno y deposito en cicatrices queloides.7
Al igual que Lee, Suarez et al. Identificaron además de Hsp27, otros cuatro
biomarcadores incluyendo CGRP, MMP-19, PAI-2 y α2β1-integrina que
formaban parte de cicatrices queloides a diferencia de cicatrices hipertróficas y
normales. Estos biomarcadores encontrados suelen están fuertemente
asociados con la tensión mecánica.6
Teorías
Fase inflamatoria prolongada: es la teoría más aceptada. Se cree que los
queloides se originan a partir de un proceso de cicatrización normal, pero cuya
fase inflamatoria se extiende por más tiempo, lo que lleva a un aumento
significativo en la síntesis de colágeno por parte de los fibroblastos y a una
ausencia de control de los queratinocitos sobre los fibroblastos.8
Aumento de los títulos de los factores de crecimiento y disminución de citocinas
antifibróticas: se han demostrado títulos elevados de factor de crecimiento
transformante beta (Transforming Growth Factor Beta, TGF-β), el cual, a su
vez, aumenta la síntesis de colágeno, ácido hialurónico y fibronectina. Igual
sucede con los niveles de PDGF y de factor de crecimiento similar a la insulina
(IGF-I); este último aumenta la expresión de procolágeno I y III. Por otro lado,
15
se ha evidenciado aumento de las interleucinas 6, 13 y 15. En cuanto a la
producción de citocinas antifibróticas, como el factor de necrosis tumoral alfa,
gamma y beta (TNF-α, λ y β) se encuentra disminuida.8
Niveles elevados de ácido hialurónico: el ácido hialurónico se une a receptores
presentes en la superficie de los fibroblastos (CD44) e induce el depósito de
citocinas proinflamatorias sobre su superficie, estimulando la síntesis de
colágeno. Además, se ha observado que el ácido hialurónico tiene propiedades
angiogénicas.9
Trauma: en la mayoría de los queloides es claro el antecedente de trauma
accidental o intencionado.10
Hipoxia: el mecanismo por medio del cual la hipoxia conduce a la formación de
queloides es desconocido. El factor de crecimiento vascular endotelial
(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) se libera a partir de los
fibroblastos en respuesta a la hipoxia y se han observado niveles elevados en
los queloides.10
Reacción inmunitaria al sebo: se cree que el desarrollo de queloides es
proporcional al daño de estructuras pilosebáceas. A favor se encuentra el
hecho de que los queloides espontáneos se localizan, principalmente, en áreas
seborreicas y ocurren con mayor frecuencia en pacientes adolescentes.10
Neoplasia mesenquimatosa: se ha demostrado que los fibroblastos de los
queloides expresan el oncogén gli-1, el cual no se expresa en los fibroblastos
de cicatrices normales. Este hallazgo es sustentado por la respuesta
terapéutica de los queloides a la rapamicina y el tacrolimus.10
16
Disminución de la apoptosis: se ha propuesto como mecanismo, principalmente
en cicatrices hipertróficas.11
Aumento de la isoforma 1 y 2 del TGF-β: normalmente, el TGF-β induce
síntesis de colágeno, fibronectina y proteoglucanos, aumenta la producción de
inhibidores de colagenasas y disminuye la producción de colagenasas lo que
disminuye la degradación de la matriz extracelular. Tiene tres isoformas; las
isoformas 1 y 2 tienen funciones profibróticas y están aumentadas en los
queloides y en las cicatrices hipertróficas. Por el contario, la isoforma 3, cuya
función es antiinflamatoria, se encuentra disminuida.12
Características clínicas diferenciales
Tanto las cicatrices hipertróficas como los queloides se desarrollan como
lesiones inicialmente rosas o purpúreas que suelen ser dolorosas y
pruriginosas, y que a lo largo del tiempo pueden desarrollar hipo o
hiperpigmentación. Las lesiones en ambos casos son desfigurantes y pueden
influir en la movilización de los tejidos adyacentes. Pueden aparecer en
cualquier zona del cuerpo, se forman preferentemente en sitios asociados con
un aumento de la tensión, frecuentes en: esternón, zona deltoidea, parte
superior de la espalda, maxilar inferior, brazos; así como los lóbulos de la oreja;
por el contrario, en sitios como la piel de la cara o las mucosas, las heridas
tienen un proceso de cicatrización ideal, particularmente en la remodelación,
que deja cicatrices menos notorias y casi imperceptibles; esto se debe
principalmente a aspectos moleculares propios de estas zonas, donde la
capacidad regeneradora de especies inferiores persiste hasta cierto límite,
aparentemente gracias a la mayor producción del TGF-β3 y a que la
17
inflamación tiene mayor control. Hay características clínicas que los
diferencian. Las cicatrices hipertróficas permanecen en la zona de la herida
original, confinada a los márgenes de ésta, y tiende hacia una resolución
gradual con el tiempo, pasando del eritema a un color rosa-parduzco y
posteriormente pálido. La resolución del eritema procede muchos meses o
años al aplanamiento de la cicatriz. Por otra parte, los queloides se desplazan
hacia los tejidos adyacentes con bordes muy activos, mientras que la parte
central de la lesión muestra cierta tendencia a la regresión.3-4
1.Diferencias clínicas de las cicatrices normales, hipertróficas y
queloideas.3-4
Característica Cicatriz normal Cicatriz
hipertrófica
Queloide
Precedida de
daño
Sí Sí No siempre
Aparición Inmediata Inmediata Tardía
Eritema Temporalmente Marcado Marcado
Perfil Plana Elevada Elevada
Sintomática No Sí Sí
Confinada a los
márgenes de la
herida
Sí Sí No
Resolución
espontánea
N/A Sí Rara
Repuesta al
tratamiento
N/A Buena Pobre
18
Anatomía patológica, diferencias histopatológicas
En comparación con la piel o cicatrices normales, las cicatrices hipertróficas o
queloideas presentan un aumento del tejido conectivo y un aumento de la
densidad de los vasos sanguíneos y de la celularidad. Es característica en las
cicatrices hipertróficas la presencia de nódulos por la alta densidad de células y
colágeno, que contienen además miofibroblastos dispuestos en remolinos
desorganizados o con una orientación paralela a la epidermis, que no se
encuentran en la mayoría de los queloide ni en cicatrices normales. Los haces
de colágeno de las cicatrices normales son finos y paralelos a la superficie
epidérmica, al igual que en las cicatrices hipertróficas, aunque en estas se
orientan siguiendo las líneas de tensión de la cicatriz. En los queloides, los
haces de colágeno son gruesos, desorganizados con presencia de eosinófilos,
y están separados de la membrana de superficie del fibroblasto queloideo por
una sustancia amorfa o mucina exclusiva de este tipo de cicatriz. Los anexos
subepidérmicos se encuentran ausentes en cualquier tipo de tejido cicatricial.
Los mastocitos están aumentados en número en situaciones de fibrosis,
incluyendo las cicatrices hipertróficas y los queloides.1-3
El antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) es un marcador de la
proliferación nuclear. A pesar de la alta densidad de fibroblastos tanto en
queloides como en cicatrices hipertróficas, los queloides tienen una mayor
expresión de PCNA, lo que sugiere que las cicatrices queloideas tienen una
mayor tasa de síntesis de ADN que las hipertróficas, lo que podía explicar su
tendencia a crecer más allá de sus límites originales. Los queloides y cicatrices
hipertróficas activas tienen unos niveles mayores de adenosina trifosfato (ATP),
que van decreciendo en estas últimas cuando se vuelven atróficas, mientras
19
que en los queloides continúan teniendo niveles elevados de ATP incluso 10
años después de su aparición. El ácido hialurónico, que forma parte de la
matriz extracelular es uno de los principales componentes del tejido de
granulación en fases iniciales, se dispone en una estrecha línea en la dermis
papilar de las cicatrices hipertróficas, sin embargo, en las queloides se
encuentra principalmente dispuesto en una gruesa capa en los estratos
granular y espinoso de la epidermis. Se ha mostrado recientemente que la
apoptosis, o muerte celular programada, participa en la transición entre el tejido
de granulación y la formación de la cicatriz tras la lesión del tejido.1-3
Tratamiento
En la actualidad existen varias alternativas terapéuticas con diversos grados de
éxito; sin embargo, no hay una que garantice buenos resultados siempre, por lo
que la prevención es la medida más importante para evitar esta complicación
de las heridas; por ello es importante evitar heridas innecesarias y las heridas
quirúrgicas deben tener mínima tensión, así como seguir las líneas de tensión
(arrugas) del sitio anatómico.4
Esteroides intralesionales
Tienen un papel central actuando a través de la inhibición de la óxido nítrico
sintetasa y de la alfa-2 macroglobulina, que a su vez inhiben a las colagenasas,
por lo que al bloquear a la macroglobulina se permite mayor degradación del
colágeno. Asimismo, actúan al inhibir la proliferación de los fibroblastos,
aumentan su degeneración, causan vasoconstricción, que lleva a la
disminución de la oxigenación y nutrición, limitando así su crecimiento. 13
20
La inyección de este grupo de medicamentos debe realizarse en el cuerpo de
la cicatriz (dermis papilar), porque aquí se encuentran las moléculas en las que
se busca que actúe; si se inyecta en el tejido celular subcutáneo, conlleva
mayor riesgo de atrofia. 14
El esteroide intralesional del que se tiene mayor grado de evidencia y más
experiencia es el acetónido de triamcinolona, a dosis de 10 a 40 mg/ml, según
el tamaño de la lesión, en intervalos de cuatro a seis semanas, aunque existen
otros esteroides que también pueden ser administrados de manera
intralesional, como lo son la dexametasona, metilprednisolona e
hidrocortisona. 15-16
Las limitaciones del uso de estos medicamentos son los efectos adversos a
corto y mediano plazos, como dolor, posibilidad de ulceración,
hipopigmentación o hiperpigmentación, que generalmente es transitoria, así
como atrofia y telangiectasias. 17
Se han descritos diversos esquemas combinados de aplicación, entre ellos, la
combinación con otros medicamentos tanto tópicos como intralesionales que
han resultado efectivos así como otros procedimientos quirúrgicos y no
quirúrgicos con la finalidad de brindar facilidad para aplicar el esteroide, menor
resistencia a la difusión, mejor absorción y brindarle al paciente un mejor
pronóstico de resolución de la cicatriz tratada.
o Acetónido de triamcinolona
El acetónido de triamcinolona es un glucocorticoide utilizado de forma cotidiana
como un antiinflamatorio e inmunosupresor. En general al ser un esteroide
reduce la inflamación al inhibir la liberación de las hidrolasas de los leucocitos,
21
reduce la permeabilidad de la membrana de los capilares reduciendo el edema.
También inhiben la liberación de histamina y de kininas e interfieren con la
formación de tejido cicatricial. Los efectos antiinflamatorios de los corticoides
están mediatizados por proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2, las llamadas
lipocortinas. Estas, a su vez, controlan la biosíntesis de potentes mediadores
de la inflamación como los leucotrienos y las prostaglandinas al inhibir la
síntesis de su precursor, el ácido araquidónico.18-19
La función inmunológica de los glucocorticoides se debe a una reducción de las
funciones del sistema linfático al reducir las concentraciones de las
inmunoglobulinas y del complemento, al desencadenar una linfocitopenia,
inhibir el paso de los complejos inmunes a través de la membrana capilar y,
posiblemente interfiriendo con la unión antígeno-anticuerpo. 18
Farmacocinética:
La biodisponibilidad de la triamcinolona aplicada sobre la piel depende de la
condición e integridad de piel: la absorción es mayor en la piel enferma o
inflamada, o en las áreas en las que el estrato córneo es más delgado como los
párpados, los genitales y la cara. Puede producirse una cierta absorción del
fármaco, sobre todo cuando se aplica sobre las mucosas. 18
Una vez dentro de la circulación, la triamcinolona se une débilmente a las
proteínas del plasma, distribuyéndose rápidamente por los riñones, intestinos,
piel, hígado y músculos. Es capaz de atravesar la barrera placentaria y se
excreta en la leche materna. La triamcinolona aplicada tópicamente se
metabolizada en la piel, mientras que la sistémica se metaboliza en el hígado
22
originando metabolitos inactivos. Estos, así como una pequeña porción de
triamcinolona inalterada se eliminan en la orina.18
Específicamente en el tratamiento intralesional, la triamcinolona disminuye en
la herida cicatrizal la cantidad de glucosaminoglucanos, óxido nítrico sintetasa y
de la alfa-2 macroglobulina que es un potente inhibidor de la actividad de la
colagenasa, por lo que se permitirá mayor degradación de colágeno. Disminuye
la proliferación de los fibroblastos, y la formación de nuevos
capilares generando una vasoconstricción, disminuyendo la oxigenación y
nutrición, limitando así su crecimiento.20-21
Los estudios reportan tasas de recurrencia menores de 50% y efectos
secundarios en 63% de los pacientes.15
Antineoplásicos
o 5- Fluorouracilo
Este fármaco antimetabolito pertenece a los análogos de la pirimidina, y uno de
sus mecanismos de acción es interferir en la síntesis de ADN al bloquear la
metilación del acido desoxiuridílico en acido timidílico.19
Se ha demostrado que inhibe de forma selectiva la síntesis de colágeno por
parte de los fibroblastos mediante inhibición de la expresión del gen de
colágeno tipo 1 de TGF-β1.22
Está indicado en el manejo de cicatrices hipertróficas y queloides pequeñas.
Evita recurrencias y tiene efectos secundarios mínimos, tales como eritema,
edema, dolor, cambios pigmentarios y ocasionalmente ulceración.2
23
El 5-FU permanece en el tejido blando por menos de 10 días, una vez que
pasa a vía sistémica, se degrada en 20 minutos, siendo sus metabolitos
excretados por el riñón, la toxicidad se encuentra relacionada con su dosis
intravenosa, no subcutánea.23-24
Una de sus limitantes al administrarlo de manera intralesional es el dolor que
produce y la posibilidad de ulceración de la lesión, por lo que es recomendable
aplicarlo con lidocaína.25
o Bleomicina
Es un fármaco citotóxico y antineoplásico, derivado del hongo Streptomyces
verticillus, inhibe el ADN a través de la formación de radicales libres de oxígeno
y ocasiona apoptosis de los fibroblastos; también inhibe el ARN y actúa en la
cicatriz a través de la inhibición del TGF-β1 y 2, así también se ha visto que
actúa disminuyendo los niveles de lisil-oxidasa, una enzima que se encuentra
en cantidades elevadas en las cicatrices hipertróficas, y que está implicada en
la maduración del colágeno. Se ha utilizado en inyección con jeringa o en
micropunciones; la dosis recomendada varía de 0.375 a 0.6 UI por cm2 sin
exceder 3 UI en una sesión.3-4
A las dosis intradérmicas utilizadas, no produce efectos secundarios sistémicos
y los efectos locales son leves, como cambios pigmentarios y atrofia.2
o Mitomicina C
Es un antineoplásico inhibidor del entrecruzamiento en la doble hélice del ADN;
además, inhibe el ARNm, la síntesis de proteínas y la proliferación de
fibroblastos. Su aplicación es tópica a dosis de 1 mg/ml durante tres minutos,
24
posterior a realizar la escisión en rasurado. Los efectos adversos relacionados
son: escasa cicatrización de la herida y dolor. Se han observado buenos
resultados con este medicamento aunque no es de uso habitual.26
Inmunidad y antiinflamatorios
o Interferón α
El enfoque de la terapia es la interrupción de la proliferación celular y la
activación de las vías de apoptosis en el tejido queloide. La producción de
interferón-α (IFN-α), IFN-γ, y factor de necrosis tumoral-β (TNF-β) se ha
encontrado notablemente deprimido en las lesiones queloides en comparación
con los controles normales.27
Actúa a través de la inhibición del colágeno tipos l y lll, vía la reducción del
ARNm, esto por medio del aumento en la regulación del gen p53, que también
aumenta la apoptosis de los queratinocitos in vitro. En específico, el
interferon α-2b aumenta la actividad de la colagenasa. Su administración
posterior a la escisión de la lesión disminuye el grosor y extensión, así como la
tasa de recurrencias, comparada con la escisión sola o escisión más
triamcinolona intralesional. La dosis prescrita de interferón α-2b es de un millón
de unidades por centímetro lineal de la piel alrededor de la lesión. En cuanto a
los efectos adversos, el más importante es el síndrome pseudogripal, que
aparece en un alto porcentaje de los pacientes tratados.28-29
o Imiquimod tópico
Es un agonista del TNF α y de los receptores “toll like 7 y 8”, que induce la
producción de interferón local e incrementa así el rompimiento del colágeno;
asimismo, altera la expresión de genes asociados con apoptosis.30
25
Su principal efecto adverso es la irritación, que aparece incluso en 50% de los
pacientes, así como eritema, hiperpigmentación, dolor y petequias. 2-4
Es por estos efectos por lo que ha sido utilizado para reducir la recidiva de
queloides después de la cirugía, con resultados contradictorios, por lo que en el
momento actual su papel en el tratamiento de las cicatrices está en
evaluación.3
o Inhibidores de la calcineurina
Este grupo de medicamentos inmunomoduladores tiene una baja eficacia en el
tratamiento de este tipo de cicatrices y si bien su mecanismo de acción se ha
postulado a través de la disminución en la expresión del oncogén gli,
sobreexpresado en estas cicatrices, la administración dos veces al día de
pimecrolimus reporta una escasa respuesta. El tacrolimus y el sirolimus afectan
la activación de citocinas, el factor de necrosis tumoral (TNF-α), los interferones
y las interleucinas, con diversos efectos en la regulación de la inflamación y el
ciclo celular. Administrados en la herida pueden suprimir la actividad de los
fibroblastos e incrementar la apoptosis en cicatrices queloides.31-32-33
o Agentes biológicos
Los inhibidores del TNF-α en forma intralesional han probado resultados
prometedores hasta el momento y su efectividad se compara con la
triamcinolona intralesional en mayor reducción del prurito. Su acción es por
medio de la inhibición del TNF- α, mismo que promueve la inflamación, la
formación de fibrosis, así como las vías fagocíticas en los fibroblastos. 34
26
Productos de mostrador
o Silicona
Este producto, ya sea en apósito, parche o gel, se utiliza ampliamente en
cicatrices hipertróficas o queloides por dermatólogos y cirujanos plásticos; está
compuesto por enlaces cruzados de polímero polidimetilsiloxona y ha
demostrado que mejora la hidratación, reduce la pérdida transepidérmica de
agua, además de aumentar la expresión del TNF- α y reducir la interleucina 1β,
lo que modula la formación de colágena e inhibe la formación de cicatriz
fibrótica.35
En los pacientes se ha observado que los niveles del ARNm del factor básico
de crecimiento de los fibroblastos (bFGF) están aumentados tanto los que son
tratados mediante parches oclusivos como en aquellos de gel de silicona. El
bFGF es una citoquina clave en el proceso de cicatrización de las heridas, y los
niveles aumentados de esta citoquina disminuirían la proliferación del colágeno,
disminuyendo la cicatriz. La aplicación del parche de silicona debe iniciarse tan
pronto como finalice la reepitelización de la herida, y se recomienda aplicarlo
diariamente durante al menos 12 horas. Su eficacia se ha establecido mediante
estudios aún no controlados como una mejoría de los parámetros de la cicatriz
en el 81% de los pacientes; de la misma forma, se ha investigado el uso de
estos parches en la profilaxis de cicatrices en el periodo postoperatorio
inmediato. Estudios controlados de la aplicación de parches de gel de silicona
durante 12 horas al día sobre las heridas a partir de las dos semanas de
postoperatorio, mostraron una disminución del volumen cicatricial en
comparación con los controles con cicatrices incisionales localizadas en la
misma zona, después de dos meses de tratamiento.3
27
Este tratamiento carece de efectos secundarios significativos, entre los que se
ha reportado prurito, erupción local, maceración y mal olor.2
o Extractos de cebolla
El extracto de cebolla ha mostrado propiedades antibacterianas, anti-
inflamatorias, antiproliferativas y de regulación de la fibrosis; sin embargo, los
resultados clínicos son poco satisfactorios, equiparándose por debajo de los
emolientes en el tratamiento de las cicatrices hipertróficas o queloides, se ha
utilizado en combinación con triamcinolona, con efectividad superior a la de
triamcinolona sola, aunque no se comparó contra triamcinolona combinada con
el vehículo.36-37
o Pirfenidona
Esta molécula muestra propiedades antifibróticas y se estudia en forma
sistémica así como in vitro en modelos animales; sin embargo, existen pocos
estudios clínicos de su administración tópica en cicatrices hipertróficas o
queloides. Estudios in vitro demuestran supresión de la contractibilidad de los
fibroblastos de queloides embebidos en gel con TGF-β1, así como inhibición en
la expresión de ARNm y factor de crecimiento de tejido conectivo. La
pirfenidona inhibe al TNF -α, la interleucina 6, el TGF-β1 y los radicales libres
de oxígeno y promueve la acción de las metaloproteinasas y colagenasas. Al
inhibir al TNF- α, la interleucina 6 y los radicales libres de oxígeno, bloquea la
etapa inicial de la inflamación y así se evita el estrés oxidativo y, por tanto, la
fibrosis. Asimismo, se ha demostrado disminución en la síntesis del TGF-β,
factor de crecimiento de tejido conectivo, factor de crecimiento plaquetario y
TNF- α, inhibiendo el ARN con aumento de la síntesis de interleucina 10; esto
28
resulta en disminución de la inflamación y el estrés oxidativo, con lo que
finalmente disminuye la fibrosis.38-32
Existe actualmente comercialización en forma tópica como producto de
mostrador o de venta sin receta, pero carece de estudios contra vehículo o
placebo en el tratamiento de cicatrices hipertróficas o queloides. 4
o Hidratación y oclusión
La oclusión y la humedad favorecen la cicatrización y muchos de los
tratamientos prescritos en cicatrices hipertróficas o queloides proveen oclusión
e hidratación en sus vehículos, lo que es un factor a tomar en cuenta en el
efecto que producen.39
Tratamientos físicos
o Crioterapia.
La criocirugía se realiza con éxito desde hace varias décadas, gracias a su
buen perfil de seguridad, combinado frecuentemente con esteroide
intralesional. Su aplicación busca causar daño celular y microvascular, lo que
finalmente modifica la síntesis de colágeno y la diferenciación de fibroblastos in
vitro; finalmente causa necrosis con aplanamiento de la lesión, lo que en
ocasiones deja hipocromía residual. Su aplicación intralesional por medio de
crioagujas puede alcanzar mayor efectividad y menor formación de úlceras,
pigmentación y tiempo de recuperación; sin embargo, hay que tomar en cuenta
que implica mayor riesgo de daño nervioso. Se recomienda aplicar dos ciclos
con tiempo de congelación de 10 a 15 segundos, cada cuatro semanas,
durante ocho visitas; esto generalmente es suficiente y se obtienen resultados
favorables en 50% de los pacientes, con este tiempo de aplicación
29
comúnmente se causa hipopigmentación por destrucción de los melanocitos.
Su gran morbilidad limita su aplicación y es la causa principal de que los
pacientes abandonen el tratamiento. 4
o Radioterapia
La radiación beta es una radiación de partículas con electrones de alta
velocidad, que son rápidamente atenuados mediante los tejidos biológicos,
haciendo que sean muy útiles en tratamientos superficiales donde se pretende
evitar la penetración de la radiación.3
Se administra como monoterapia o en combinación con cirugía de revisión de
cicatriz. Fue descrita por primera vez por Debeurmann y Gougerot en 1906. El
gran inconveniente de prescribirla como monoterapia son las altas
recurrencias, que van desde 50 hasta 100%, a menos que se apliquen altas
dosis; sin embargo, aumenta en gran medida el riesgo de carcinoma
basocelular e incluso de neoplasias de órgano sólido en órganos adyacentes.
Debido a esto, la mayor efectividad se obtiene cuando se prescribe en
combinación con cirugía en las primeras 48 horas posquirúrgicas, porque en
esta etapa los fibroblastos se encuentran en proliferación y éste es el
mecanismo en el que actúa la radioterapia al inducir apoptosis y reducir la
proliferación epitelial. Se recomienda una dosis de 20 Gy en lesiones en áreas
de alta recurrencia en cuatro días, 10 a 15 Gy en el resto del cuerpo, en dos a
tres días, y 10 Gy en lesiones del lóbulo de la oreja, divididos en dos días. Se
debe evitar esta terapia en sujetos menores de 18 años por efectos en el
crecimiento; si se prescribe, se deberá proteger adecuadamente las metáfisis y
los tejidos adyacentes a la lesión y administrar la dosis apropiada para reducir
30
riesgos de carcinogénesis. Otra alternativa en este rubro es la braquiterapia en
altas dosis: 1,200 Gy en cuatro dosis el primer día posquirúrgico, con baja tasa
de recurrencias (4.7%).40
La mayoría de los pacientes tratados con radiación son referidos después de
que han fallado otras estrategias de manejo más conservadoras; esto se debe
a sus riesgos a largo plazo, como la inducción de neoplasia maligna secundaria
o de pobres resultados cosméticos. 2
o Tratamiento quirúrgico
Una buena alternativa terapéutica en cicatrices hipertróficas es la extirpación
simple, al contrario de lo que sucede en los queloides, ya que la extirpación
simple estimula la síntesis de colágeno, produciendo una rápida recidiva mayor
del 80% llegando a alcanzar muchas veces un tamaño superior al original. Es
un método que por sí solo tiene alto índice de recurrencia, que puede ocurrir
incluso cinco años después; varía de 40 a 100%,por lo que para mejorar las
tasas de éxito, se combina con esteroides intralesionales o con
radiación principalmente; aunque también se reporta combinada con silicona,
imiquimod e interferón intralesional, entre otros. 3
Se deben considerar ciertos puntos básicos, como mayor riesgo de recurrencia
cuando existen antecedentes familiares de cicatriz hipertrófica y queloide,
riesgo de infección, localización anatómica particularmente por la tensión en el
sitio, el fototipo, etc. 32
Se recomiendan dos técnicas: la extirpación y cierre directo, resultando una
herida más estrecha, y los colgajos en Z- o W-plastía, diseñados para cambiar
la dirección de la cicatriz. Se trata de cambiar el eje principal de la cicatriz para
31
hacerlo paralelo a las líneas de mayor tensión de la piel. La Z-plastía en ideal
en pacientes con cicatrices hipertróficas que cruzan articulaciones o arrugas de
la piel en un ángulo recto, ya que esta técnica permite crear una nueva cicatriz
alineada con las líneas de tensión, facilitando la curación de la herida. Para la
corrección de cicatrices faciales, la W-plastía permite disimular la cicatriz dentro
de las líneas de expresión, haciéndola menos evidente. Desafortunadamente,
no todas las cicatrices pueden cerrarse “per primam”. En estos casos, se
utilizan injertos para conseguir el cierre de la herida con la mínima tensión. Las
zonas donantes preferidas para los injertos cutáneos en cara son la zona
retroauricular y preauricular, así como el cuello y el párpado superior. Desde un
punto de vista estético, tanto el color como la textura de estas zonas son más
parecidas a la piel original que los injertos de otras zonas donantes, como la
extremidad superior. En el caso de utilizarse esteroides intralesionales en el
postoperatorio se recomienda retrasar la retirada de puntos de sutura de tres a
cinco días para prevenir la dehiscencia de la herida. Aun así, la cirugía de los
queloides ha quedado relegada a una segunda línea en el tratamiento de
aquellas lesiones que no responden a corticoides o medidas de presión. 3
o Láser
Se han utilizado diferentes tipos de láser en el tratamiento de las cicatrices
hipertróficas y queloideas, con distintos resultados, como las cicatrices
hipertróficas están bien vascularizadas, se les suele tratar con láser de
colorante pulsado. El láser de colorante pulsado, de elección en las lesiones
vasculares, se ha utilizado frecuentemente en indicaciones no vasculares,
como las cicatrices hipertróficas y queloides, consiguiendo un buen resultado.
Mediante la aplicación de láser de colorante pulsado con una longitud de onda
32
de 585 nm ó 595 nm, una duración de pulso de 0.45 ms y una energía de 6.5 a
7.25 J/cm², se ha observado una mejoría del 57% después de la primera
sesión, y de hasta el 83% después de la segunda. Además de la disminución
del eritema, reduce el volumen de la cicatriz y produce una clara disminución
del prurito y dolor espontáneo, así como una mejoría en la textura de la piel. Su
efecto se basa en la fototermólisis selectiva, mediante la cual la energía emitida
por el láser es absorbida por la oxihemoglobina, generando calor y
conduciendo al daño térmico de la microvascularización cicatricial, provocando
trombosis e isquemia y produciendo una disminución del colágeno de la
cicatriz. El láser de colorante pulsado disminuye la expresión de TGF-β, la
proliferación de fibroblastos, el depósito de colágeno tipo lll y aumenta la
actividad de MMP-13. Aún con tratamientos repetidos, el tejido hipertrófico en
general, sólo muestra una escasa regresión. Existen diferentes estudios que
han mostrado resultados contradictorios en la eficacia del láser de colorante
pulsado en la reducción de las cicatrices, esto se puede explicar por varios
factores, incluyendo la localización y el tiempo de evolución de la cicatriz, los
parámetros del láser, el tipo de piel, el tiempo de seguimiento y los métodos de
medición de los resultados; además, debe de tenerse en cuenta que la
penetración de la coagulación del láser es de 0.4 mm a 1.2 mm, por lo que en
cicatrices hipertróficas de varios milímetros de espesor, los vasos más
profundos pueden escapar al efecto del láser. Los efectos secundarios y
complicaciones de este tratamiento son escasos, y consisten principalmente en
la púrpura post-tratamiento, que persiste hasta los 7-10 días, y la
hiperpigmentación, principalmente en pacientes con piel oscura, con una
frecuencia de 1% al 24%. Habitualmente no se recomienda la resección con
33
láser ablativo debido al riesgo de recurrencia. En el caso de los queloides
pueden tratarse como las cicatrices hipertróficas, puede emplearse el láser de
dióxido de carbono, más comúnmente usado para la renovación de la piel
antes de iniciar la crioterapia y el tratamiento de compresión, sin embargo, no
ha demostrado ser más efectivo en el tratamiento de las cicatrices que otros
métodos para reducir el tumor en queloides grandes. El láser de colorante
pulsado parece ser la mejor elección en el tratamiento de las cicatrices
hipertróficas y queloides, siendo útil como complemento a otros tratamientos y
principalmente en combinación con esteroides intralesionales, por lo demás no
se considera que los queloides sean una indicación de tratamiento con láser.2-3-
41
o Presoterapia
La presoterapia constituye uno de los principales tratamientos conservadores
de las cicatrices desde hace más de 25 años, a pesar de la falta de ensayos
clínicos controlados bien diseñados. Es utilizado particularmente para el
tratamiento de cicatriz queloide o hipertrofia en el paciente quemado. El mayor
de los ensayos clínicos controlados aleatorizados demostró que no existe una
evidencia significativa en la reducción de las cicatrices tratadas con
presoterapia en comparación con el grupo de controles. El consenso tradicional
consiste en aplicar sobre la cicatriz una presión de 25-40 mmHg, aunque
estudios recientes sugieren que se consiguen resultados clínicos comparables
con presiones más bajas. La manera en que actúa es mediante la disminución
de la alfa-microglobulina y ésta, a su vez, inhibe a la colagenasa y aumenta su
actividad, con disminución del tamaño de la lesión. Además, este tratamiento
busca disminuir la neovascularización y la producción de matriz extracelular por
34
hipoxia. El tratamiento mediante presoterapia se debe de iniciar
inmediatamente después de la reepitelización de la herida. Y debe continuarse
mediante 8 a 24 horas al día durante los primeros seis meses de cicatrización.
La localización más frecuente para el uso de esta técnica es el lóbulo de la
oreja, para el que existen múltiples dispositivos. 3-4
Tratamientos emergentes
o Toxina botulínica
La toxina botulínica tipo A inhibe la exocitosis de acetilcolina, bloqueando de
este modo la activación neuromuscular, generando así flacidez muscular. La
tensión está implicada en la patogénesis de los queloides, y el uso de la toxina
botulínica se cree que reduce la tensión en la herida mediante la disminución
de la contracción del músculo subyacente durante la fase de curación. También
se ha demostrado que la toxina botulínica tiene la capacidad de afectar el ciclo
celular y la proliferación de los fibroblastos en la cicatriz hipertrófica. A pesar de
estos conocimientos aún no esta completamente entendido el mecanismo de
acción de este fármaco en el uso de estas patologías.42
o Terapia fotodinámica
Se prescribe como tratamiento contra carcinoma basocelular superficial,
queratosis actínicas y enfermedad de Bowen. Recientemente se sugirió que
puede ser efectiva en el tratamiento de queloides, aunque se desconoce su
potencial mecanismo de acción. Ha demostrado reducir la síntesis de colágeno
tipo I y la proliferación de fibroblastos, por lo que se cree que esto es
responsable de la mejoría clínica observada. Con base en la poca información
disponible hasta ahora, la terapia fotodinámica parece ser un tratamiento no
35
invasivo prometedor, con buenos resultados cosméticos y pocos efectos
secundarios. 43
Otros fármacos
o Metotrexato
Es un antimetabolito análogo del ácido fólico que inhibe en forma competitiva la
dihidrofolato reductasa, su mecanismo de acción es mediante la supresión de
células inmunocompetentes de la piel y disminuyendo la expresión de linfocitos
T positivos para antígeno relacionado con linfocitos cutáneos y la selectina E
de células endoteliales. 19
Es prescrito en el posquirúrgico de revisión de cicatrices, muestra reducción de
las recurrencias a dosis de 20 mg cada cuatro días durante cuatro meses. Sin
embargo, existen pocos reportes de su prescripción. 44
o Pentoxifilina
La pentoxifilina es un derivado semi-sintético de la dimetilxantina,
químicamente emparentado con la teofilina y la cafeína. A diferencia de estos
fármacos, la pentoxifilina posee efectos hematológicos que son útiles en el
tratamiento sintomático de las complicaciones de las enfermedades vasculares
periféricas. 18
Su mecanismo de acción para el uso en estas patologías es incierto, aunque
podría estar en relación con la acción de barrer los factores de crecimiento de
fibroblastos, a dosis de 400 mg/8 horas. 28
36
o Colchicina
Afecta a la cicatrización al despolimerizar los microtúbulos de los husos
mitóticos en la fase inflamatoria inicial de la cicatrización, evitando la migración
de los granulocitos y en consecuencia la liberación de citocinas; inhibe la
síntesis de colágena, con lo que la regeneración tisular se altera, además de
aumentar la síntesis de colagenasa. Existen reportes de que la colchicina
inhibe la contracción de la herida, sin embargo se deberá dar seguimiento
estrecho de las pruebas de funcionamiento hepático. 21
o Tamoxifeno tópico
Es un antiestrógeno sintético no esteroideo. Inhibe la proliferación de
fibroblastos de las cicatrices queloides y la expresión del TGF-β1. Muestra
mejoría en el tamaño, volumen, textura y alivio del dolor; sin embargo, son
pocos los estudios que existen al respecto. 21
o D-penicilamina
La D-penicilamina es la forma dextro de un compuesto resultante de la
hidrólisis de la penicilina. 19
Inhibe la lisil-oxidasa al depletar su cofactor: el cobre; esta enzima es necesaria
para el cruzamiento de las fibras de colágena, de esta manera disminuye la
estabilidad de la colágena, y la fuerza tensil de la herida. 21
o Ghee
Es una mantequilla clarificada popular en la cocina y en la medicina india
ayurvédica por sus propiedades cicatrizantes, ya que aumenta la fuerza de
37
tensión durante la fase de remodelación. Se llevó a cabo un estudio en ratas
con un preparado de ghee al 50% más neomicina al 0,5%, que demostró su
efectividad. 2
o Factor de crecimiento básico de fibroblastos
Los miofibroblastos son células derivadas del mesodermo que, cuando se
activan, son esenciales para la formación de cicatrices hipertróficas y
queloides. En un estudio se demostró que el factor de crecimiento básico de
fibroblastos es un potente inhibidor de la diferenciación mesodérmica y, por
tanto, puede ser una nueva estrategia terapéutica para la prevención de
cicatrices hipertróficas y queloides. 46
o Ilodecanina (rh Il-10) prevascar.
La interleucina 10 regula parte de la fase inflamatoria de la cicatrización, ya que
suprime la respuesta inflamatoria de los macrófagos, disminuye la producción
de citocinas inflamatorias, del factor de crecimiento transformador beta 1 y
disminuye el depósito de matriz extracelular al aumentar los niveles de matriz
metaloproteinasas. Varios estudios, tanto en animales como en humanos, han
demostrado que inhibe la formación de cicatrices hipertróficas y queloides. Se
usa intradérmico en concentraciones de 5 y 25 ng/100 ml por cm lineal, con
mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo a los 12
meses de tratamiento. Tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. 47
o Verapamilo
Este medicamento es un bloqueador de los canales de calcio el cual se ha
observado que tiene la capacidad de estimular la síntesis de procolagenasa,
38
así también bloquea la síntesis y secreción de matriz extracelular (colágena,
glucosaminoglucanos, fibronectina). El empleo de 2.5 mg/mL (variando las
dosis de 0.5-5 mL) por 2 meses ha mostrado disminución en las cicatrices
queloides. Al combinarse con escisión perilesional y apósito de silicón, muestra
mejores resultados; sin embargo, tiene alta tasa de recurrencias (90%).4-21-48
39
5. OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO PRINCIPAL:
Valorar la eficacia de la triamcinolona como terapéutica intralesional y
sus efectos secundarios en cicatrices hipertróficas y queloides.
5.2. OBJETIVO SECUNDARIO:
Valorar la eficacia de la triamcinolona como terapia intralesional en
asociación con otros fármacos en el tratamiento de las cicatrices
hipertróficas y queloides.
40
6. MATERIALES Y MÉTODOS:
Se realizó una revisión sistemática el día 10 de agosto del año 2016, utilizando
el buscador médico-científico Pubmed Medline, utilizando las siguientes
palabras: Triamcinolone therapy AND Hypertrophic scars OR keloid scars,
aplicándose los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios de inclusión:
Estudios clínicos
Antigüedad máxima de 10 años (2007-2015)
Estudios en humanos
Estudios en el idioma inglés, castellano y francés.
74 artículos cumplieron con los criterios de inclusión.
Posteriormente se consideraron los siguientes criterios de exclusión.
Criterios de exclusión:
Reportes de casos clínicos
Artículos de revisión
Artículos no hallados
Historia familiar de cicatrices queloides
Hipersensibilidad a los componentes del tratamiento
Embarazo o planificación de embarazo
Lactancia
41
Enfermedades crónicas; diabetes mellitus, insuficiencia renal,
cardiopatías, hepatopatías, enfermedades oncológicas, enfermedades
del sistema nervioso central
Hemograma anormal
Pacientes menores de 10 años o mayores de 80 años
Cicatrices con evolución menor a 1 año
Tratamientos no intralesionales (láser, crioterapia, braquiterapia,
electroporación, presoterapia)
Tratamientos odontológicos
Se excluyeron 66 artículos, quedando un total de 8 estudios seleccionados
para esta revisión.
Se determinó el nivel de evidencia clínico y los grados de recomendación
según la clasificación del “Canadian Task Force and Preventive Health Care”
(CTFPHC). Seis estudios presentaron nivel I-A y dos estudios nivel II-1A. 49
42
TABLA 1: Grados de recomendación según la “Canadian Task Force on
Preventive Health Care” (CTFPHC). 49
Grado de recomendación
Interpretación
A Existe buena evidencia para recomendar la intervención clínica de prevención.
B Existe moderada evidencia para recomendar la intervención clínica de prevención.
C La evidencia disponible es conflictiva y no permite hacer recomendaciones a favor o en contra de la intervención clínica preventiva; sin embargo, otros factores podrían influenciar en la decisión.
D Existe moderada evidencia para recomendar en contra de la intervención clínica de prevención.
E Existe buena evidencia para recomendar en contra de la intervención clínica de prevención
I Existe evidencia insuficiente (en cantidad y en calidad) para hacer una recomendación; sin embargo, otros factores podrían influenciar en la decisión.
TABLA 2: Niveles de prevención e interpretación de los tipos de estudio
para intervenciones de prevención según la “Canadian Task Force on
Preventive Health Care” (CTFPHC). 49
Nivel de evidencia Interpretación I Evidencia a partir de EC con asignación aleatoria II-1 Evidencia a partir de EC sin asignación aleatoria. II-2 Evidencia a partir de estudios de cohortes y casos y
controles, preferiblemente realizados por más de un centro o grupo de investigación.
II-3 Evidencia a partir de comparaciones en el tiempo o entre sitios, con o sin la intervención; podrían incluirse resultados espectaculares provenientes de estudios sin asignación aleatoria.
III Opinión de expertos, basados en la experiencia clínica; estudios descriptivos o informes de comités de expertos.
43
FIGURA 1: Criterios de la búsqueda
Búsqueda
Triamcinolone therapy AND Hypertrophic scars OR Keloid scars
Criterios de inclusión:
1. Estudios clínicos 2. Antigüedad 10 años (2007-2015) 3. Estudios en humanos 4. Idioma inglés, castellano y francés.
74 artículos
Criterios de exclusión
1. Reportes de casos clínicos 2. Artículos de revisión 3. Artículos no hallados 4. Historia familiar de cicatrices queloides 5. Hipersensibilidad a componentes del
tratamiento 6. Embarazo o planificación de embarazo 7. Lactancia 8. Enfermedades crónicas 9. Hemograma anormal 10. Pacientes <10 años ó > de 80 años 11. Cicatrices con evolución < a 1 año 12. Tratamientos no intralesionales 13. Tratamientos odontológicos
8 artículos
44
TABLA 3: Diseño del estudio y nivel de evidencia.
Autor principal
Origen Año de publicación
Diseño del estudio
Nivel de evidencia
Bashir50 Pakistán 2015 Aleatorizado, controlado
I A
Khan24 Pakistán 2014 Aleatorizado, controlado
I A
Ahuja51 India 2014 Paralelo, ciego aleatorizado
I A
Sadeghinia52 Irán 2012 Doble ciego, aleatorizado
II 1-A
Koc37 Turquía 2008 Prospectivo, controlado, ciego, aleatorizado
I A
Margaret48 India 2008 Aleatorizado ciego paralelo
I A
Lee27 Corea del sur
2008 Prospectivo controlado
II 1-A
Darougheh53 Irán 2007 Aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos
I A
45
7. RESULTADOS
En 2015, Bashir et al. 50 Realizaron un estudio aleatorizado, controlado durante
tres años en 70 pacientes con presencia de cicatrices queloides de hélix
posterior a perforación, se les realizó una escisión en cuña previo al tratamiento
intralesional. Los pacientes fueron designados aleatoriamente en dos grupos:
grupo A (35 pacientes), inyectando entre 0.5-1ml de triamcinolona (40mg/ml)
como dosis única intraoperatoria y grupo B (35 pacientes) administrando misma
dosis intraoperatoria de triamcinolona y dos más postoperatorias. Mostrando
una recurrencia en la formación de la cicatriz en el grupo A de 3 (8.5%) y 2
(5.7%) en el grupo B, la diferencia en la recurrencia fue estadísticamente
insignificante (p=0,643), mientras que la tasa de complicación
(hipopigmentación, telangiectasias, necrosis, ulceración o dehiscencia de
herida) fue de 3(8.5%) para el grupo A y de 8(22.8%) para el grupo B, (p=0.10).
De forma que una inyección de triamcinolona es tan efectiva como tres
inyecciones en reducir la tasa de recurrencia con menos complicaciones.
En 2014 Khan et al. 24 Publicaron un estudio aleatorizado, controlado, durante
un año y nueve meses con 150 pacientes divididos en dos grupos: grupo A (75
pacientes) los cuales recibieron 10mg de acetónido de triamcinolona
intralesional sola (0.25ml de 40mg/ml triamcinolona diluída con 0.75ml de
solución salina inyectable) y grupo B (75 pacientes): 4mg de acetónido de
triamcinolona (0.1ml de 40 mg/ml TAC) + 45mg de 5-fluorouracilo (0.9 ml de 50
mg/ml 5-FU), aplicando 8 inyecciones con intervalos semanales, observando
las cicatrices tras 4 semanas de haber completado el tratamiento. La
46
evaluación de la cicatriz se evaluó por medio de una escala de 5 puntos por el
observador, en donde 0= no hay mejora (no hay reducción en la elevación en la
cicatriz), 1= pobre (reducción de 0-25% de la cicatriz), 2=regular (25-50%
reducción de elevación), 3= buena (50-75% de reducción en la elevación)
4=excelente (75-100% de reducción en la elevación). La eficacia se denominó
con más del 50% en la reducción de la elevación inicial de la cicatriz.
Los resultados fueron de buenos a excelentes en 51 pacientes (68%) en el
grupo A comparado con 63 pacientes (84%) en grupo B. La frecuencia de
complicaciones fue de 24% (18 pacientes) para el grupo A y de 8% (6
pacientes) para el grupo B (atrofia y telangiectasias). El resultado en la
disminución en la elevación de las cicatrices fue estadísticamente significativa
(p<0.001) se demostró una evidencia estadísticamente fuerte en la elevación
final de la cicatriz, mejor con la combinación de TAC + 5-FU que en la altura
inicial de la cicatriz; (p<0.001), no hubo recurrencias descritas después de 6
meses de seguimiento. En total, 90 pacientes (60%) presentaban cicatrices
hipertróficas, mientras que 60 pacientes (40%) presentaban queloides. 24
Por lo tanto la combinación de acetónido de triamcinolona con 5-fluorouracilo
es superior que la terapia con triamcinolona sola en el tratamiento de cicatrices
hipertróficas y queloides, al tener una respuesta mejor, así como menos
efectos secundarios. 24
En 2014, Ahuja et al. 51 Realizaron un estudio paralelo, ciego, aleatorizado
durante 11 meses en 48 cicatrices de 40 pacientes designados aleatoriamente:
grupo A, 22 cicatrices con inyecciones intralesionales de triamcinolona (40
47
mg/ml) y grupo B 26 cicatrices con clorhidrato de verapamilo (2.5 mg/ml), 1.5
ml fue el volumen máximo indicado de ambos fármacos, aunque, todas las
cicatrices recibieron entre 0.7-0.9 ml de ambos fármacos en etapas iniciales y
entre 1-1.5 ml en el transcurso de las sesiones, las cuales fueron programadas
cada tres semanas hasta el aplanamiento de la cicatriz u ocho sesiones lo que
sucediera primero, las cicatrices se evaluaron tomando fotografías en cada
sesión así como con la escala de la cicatriz de Vancouver (VSS). La elevación
de la cicatriz se midió con calibrador milimétrico (caliper). Mostrando una
mejoría en la vascularidad de la cicatriz, así como la flexibilidad de la misma,
disminuyendo la elevación de la cicatriz en ambos grupos, no hubo gran
diferencia en el cambio de pigmentación de la cicatriz, sin embargo, el 60% de
los pacientes en ambos grupos recuperaron la pigmentación normal. La región
paraesternal fue el sitio más común en ambos casos. La media de las
puntuaciones de los tratamientos con respecto a la elevación de la cicatriz
(TCA-12 semanas, VER-21 semanas), vascularización (TAC-15 semanas,
VER-18 semanas) y flexibilidad (TAC-15 semanas, VER-21 semanas). La tasa
de mejora de la cicatriz es más rápida con triamcinilona en cuanto a la
disminución de la elevación, vascularización y flexibilidad, siendo altamente
significativa (p <0,0001).
Efectos adversos mínimos fueron notados en ambos grupos, experimentando
algo de dolor durante la administración del fármaco, pero bien tolerado en
general. Por lo cual tanto la triamcinolona como la inyección intralesional de
verapamilo pueden lograr aplanamiento de las cicatrices hipertróficas y
queloides. Sin embargo, la terapia de combinación podría reducir la dosis de
48
ambos medicamentos, mientras que se logran resultados similares o mejores
que la monoterapia. 51
En 2012, Sadeghinia et al. 52 Publicaron un estudio doble ciego aleatorizado en
40 pacientes, durante 44 semanas, divididos en dos grupos: grupo 1 se les
administró 20 mg de acetónido de triamcinolona intralesional (0.5 ml de TAC 40
mg/ml) por cada 1cm² de lesión y grupo 2 fueron tratados con tatuaje de 5-
fluorouracilo administrando 1 ml de solución de 5-FU (50 mg/ml) gota a gota
por cada 1 cm² de la lesión y posteriormente se hicieron 40 pinchazos por cada
5 mm² en las lesiones utilizando una aguja 27-G, posteriormente se añadió 1 ml
de solución de 5-FU (50 mg/ml) en goteó sobre la superficie de la lesión y se
cubrieron posteriormente. Ambos grupos recibieron tratamiento cada 4
semanas durante 12 semanas. Las lesiones fueron evaluados por el eritema,
prurito, elevación, superficie, e induración al inicio del tratamiento y en las
semanas 4, 8, 12, 20, 28, 36, y 44, la valoración de las lesiones se hizo al
inicio y durante las semanas mencionadas por otro dermatólogo. El segundo
dermatólogo que evaluó las lesiones fue cegado a las lesiones. Se cubrió la
visión de los pacientes con gafas especiales para que todos fueran cegados al
tratamiento. El sitio de distribución de las lesiones fue: 40% en cara y cuello,
60% en tronco, 30% en extremidades superiores y 10% en extremidades
inferiores.
La superficie y la elevación se determinaron mediante un calibrador milimétrico,
mientras que el eritema y la induración fueron calificados por el observador, el
prurito fue evaluado por los pacientes en una escala de 5 puntos (0= ausencia
49
de eritema, induración, o prurito; 1= leve; 2= moderado; 3= severo; 4= eritema,
induración y prurito muy severo) y comparados con el inicio del tratamiento. 52
La elevación mostró una disminución significativa en las lesiones en ambos
grupos de estudio a las semanas 4, 8, 12, comparadas con el inicio (p< .05).
Después de la semana 12 la elevación media de las lesiones no tuvo un
cambio significativo en ambos grupos. Durante las visitas de seguimiento en las
semanas 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44, la reducción en la elevación fue mayor en el
grupo de 5-FU que en el grupo de TAC comparado con el inicio (p< .05). 52
La superficie mostró una disminución significativa en ambos grupos a la
semana 4, 8, 12, 20, comparada con la de inicio (p< .05). No hubo una
disminución mayor de la superficie en ambos grupos de estudio después de la
semana 20 (p > .005). La reducción de la superficie fue mayor en el grupo de 5-
FU que con la TAC en las semanas 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44, comparado con el
inicio (p< .05). 52
En cuanto a la disminución en el eritema, fue significativa en los grupos de
estudio durante las semanas 4, 8, 12, 20 y 28 (p< .05). La reducción del
eritema fue mayor en el grupo de 5-FU que en el grupo de TAC durante las
semanas 4, 8, 12, 20, 28, en comparación con el inicio (p< .05). 52
La induración mostró una disminución significativa de las lesiones en
comparación con el inicio en ambos grupos durante las visitas de seguimiento
en las semanas 4, 8, 12 (p<.05), posterior a la semana 12, la induración
disminuyó en el grupo de 5-FU pero no en el grupo de TAC (p< .05). 52
50
En comparación entre los grupos, la disminución en la induración fue
significativamente más alta en el grupo de 5-FU que en el grupo de TAC
(p<0.05). 52
Una disminución significativa en el puntaje de prurito de las lesiones se observó
en ambos grupos durante las visitas de seguimiento en las semanas 4, 8, 12,
en comparación con el inicio, después de la semana 12, el prurito disminuyó en
el grupo de 5-FU (p< .05), pero no en el grupo de TAC, en comparación entre
ambos grupos la disminución del prurito fue significativamente mayor en el
grupo de 5-FU que en el grupo de TAC (p< .05). 52
Al final del estudio la autoevaluación de los pacientes fue significativamente
mejor en el grupo de 5-FU (p<.05). Se reportó una respuesta de buena a
excelente en el 85% de los pacientes y una respuesta de pobre a justa en el
15% de los pacientes; mientras que en el grupo de TAC se reportó de buena a
excelente en el 40% de los pacientes y pobre a justa en el 60% de los
pacientes. 52
Finalmente la evaluación del observador a la semana 44 mostró resultados
significativamente mejores en el grupo de 5-FU, se reportó de excelente a
buena en un 95% mientras que una respuesta pobre a justa en el 5% de los
pacientes. En el grupo de TAC la respuesta de buena a excelente fue de 50%,
mientras que de pobre a justa el 50%.52
Todos los pacientes completaron el estudio. A las 44 semanas de seguimiento,
ambos grupos mostraron mejoría en todos los parámetros, pero fue más
significativo en el grupo de 5-fluoruracilo (p< 0.05), no se encontraron efectos
secundarios en ambos grupos. Por lo cual se demostró que el tratamiento con
tatuaje de 5-FU fue más efectivo que la TAC en el tratamiento de queloides. 52
51
En 2008 Koc et al. 37 Publicaron un estudio prospectivo, controlado, ciego,
aleatorizado en 27 pacientes con cicatriz queloide o hipertrófica mayor a 1 año
de evolución. Fueron divididos en dos grupos: el primer grupo tratados con
TAC intralesional a una concentración de 40 mg/ml en intervalos de 4 semanas
con un total de 4 tratamientos. En el segundo grupo fueron tratados con la
combinación de TAC (concentración de 40 mg/ml) + gel Contractubex (extracto
acuoso de cebolla al 10%, 50 U de heparina por gramo de gel, 1% alantoína) 3
veces al día durante 3 meses frotando suavemente en la cicatriz, administrando
TAC cada 4 semanas en un total de 4 tratamientos por vía intralesional. La
duración del estudio fue de 5 meses en los que se realizaron evaluaciones
clínicas de diversos criterios durante las semanas 0, 4, 12 y 20, los criterios a
evaluar incluyeron: eritema, induración, dolor, sensibilidad, elevación y prurito.
Se calificó cada criterio usando una escala de 4 puntos (0 a 3) siendo 0 la
normalidad o la presentación del signo o síntoma en su expresión más débil y 3
la forma más severa. La elevación se midió en milímetros de acuerdo con la
superficie de la piel. Se realizó un registro fotográfico previo al tratamiento y en
la semana 20 bajo la misma condición de iluminación y misma cámara digital
para observar la evidencia clínica y efectividad del tratamiento. Al inicio del
estudio, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de
tratamiento con respecto a los criterios (eritema, induración, dolor o
sensibilidad, prurito y elevación) (p> .05). En el grupo de TAC, las puntuaciones
de criterios cayeron 30-16 para el eritema, de 33 a 11 para la induración, 21 - 6
para el dolor o la sensibilidad, de 21 a 12 para el prurito, y 72 a 23 para la
elevación. Hubo una disminución estadísticamente significativa del valor inicial
en eritema, induración, dolor o sensibilidad, prurito y elevación (p<05). En el
52
grupo TAC + Contractubex, las puntuaciones de los criterios se redujeron de 26
a 9 en el eritema; 29-1 para induración, de 25 a 1 para el dolor o la sensibilidad,
23-5 para el prurito, y 74 a 3 para la elevación. El tratamiento con TAC y gel de
Contractubex es mucho más eficaz que con TAC sólo en términos de dolor,
sensibilidad, prurito, y elevación. Los pacientes toleraron bien el tratamiento y
no hubo efectos adversos graves. La conclusión del estudio muestra, que la
inyección intralesional de TAC combinada con gel Contractubex parece ser
superior a TAC intralesional sola en el tratamiento de queloides y cicatrices
hipertróficas, sin efectos secundarios significativos.
En 2008 Margaret et al. 48 Publicaron un estudio aleatorizado, ciego y paralelo
en el que se asignaron 54 pacientes, dos grupos que comprenden 27 pacientes
cada uno, a recibir ya sea verapamilo (2.5 mg/ml) o triamcinolona (40mg) por
vía intralesional, con la finalidad de evaluar el efecto del verapamilo en el
tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides, de la misma manera, evaluar
la tasa de reducción de las cicatrices en comparación con triamcinolona.
Ambos fármacos fueron colocados intralesional cada 3 semanas por un periodo
máximo de 6 meses o hasta alcanzar un aplanamiento de la cicatriz tratada,
también fueron evaluadas en el mismo intervalo entre aplicación y aplicación de
3 semanas. La evaluación se basó en la escala de la cicatriz de Vancouver, la
cual es estándar y se utiliza universalmente para la evaluación de la cicatriz y
se concentra en cuatro parámetros: la pigmentación, vascularización,
flexibilidad y la altura. Además, la longitud de la cicatriz, la anchura y la
elevación se midieron métricamente (centímetros). Para los parámetros de
escala de Vancouver, en ambos grupos de estudio, hubo una reducción
53
estadísticamente significativa (p<0.05) de la vascularización, la flexibilidad y la
elevación en la evaluación realizada cada tres semanas y se mantuvo durante
52 semanas. Hubo una reducción en anchura y elevación de la cicatriz en
ambos grupos estadísticamente significativo (p<0.05), mientras que en longitud
y pigmentación no se observaron cambios significativos, de hecho, con
triamcinolona se observó hiperpigmentación o hipopigmentación en el 25% de
los pacientes. En este estudio también se realizó un comparativo de la
velocidad a la que todos los parámetros del estudio presentaron una reducción
significativa con los dos fármacos. El tiempo medio que tarda la reducción en la
vascularización, la flexibilidad, la anchura y la elevación con triamcinolona fue
menor en comparación con verapamilo y la diferencia fue estadísticamente
significativa (p< 0.05). En cuanto a las reacciones adversas, se observó en este
estudio las siguientes en el grupo de la trimcinolona: hipopigmentación, ciclos
menstruales irregulares y sudoración profusa. Finalmente concluyen que el uso
del verapamilo de forma intralesional puede ser considerada una alternativa
viable para el tratamiento de las cicatrices hipertróficas o queloides, así como
buena tolerancia por parte de los pacientes y una menor incidencia de efectos
adversos en comparación con la triamcinolona, aun así, corroboran que la
triamcinolona es un medicamento con resultados más rápidos y efectivos a
pesar de que ambos medicamentos presentaran mejoría clínica a partir de 3
semanas de tratamiento.
En 2008 Lee et al. 27 Publicaron un estudio prospectivo controlado de 40
lesiones queloides en 19 pacientes con la finalidad de comparar la eficacia y
efectos secundarios del tratamiento con interferon-α2b + triamcinolona contra
54
triamcinolona, ambos tratamientos administrados de forma intralesional.
Algunos de los pacientes (n=15) ya habían recibido previamente tratamiento
con triamcinolona intralesional, y 11 de estos presentaron fracaso en el
tratamiento. Las lesiones fueron divididas en 2 grupos: 20 lesiones tratadas
únicamente con TAC intralesional (40 mg/ml) una aplicación cada 2 semanas,
y las otras 20 lesiones tratadas con TAC intralesional (40 mg/ml) una aplicación
cada 2 semanas + Humiron-alpha® (IFN-α2b, 0.5MU IFN-α2b/cm2)
intralesional 2 veces por semana. La cantidad total de IFN- α2b inyectada por
paciente por visita fue de 1 a 5 MU. Todas las lesiones fueron medidas y
documentadas fotográficamente al inicio de estudio y en las semanas 4, 8, 12,
16, 20, y 24, también fue evaluada la presencia de efectos adversos en cada
visita. Las mediciones de la longitud, el ancho y la profundidad se realizaron
utilizando una regla métrica calibrada en milímetros. Las mediciones de la
circunferencia se hicieron usando un hilo y pegamento. Se realizaron moldes
de las lesiones utilizando Alginoplast® y posteriormente se utilizó solución
salina para determinar el volumen de las mismas. En este estudio se observó
disminución estadísticamente significativa en la profundidad (p= 0,005) y el
volumen (p= 0,002) en el grupo de TAC + IFN- α2b; mientras que en el grupo
de la TAC, la profundidad (p= 0,281) y el volumen (p= 0,245) no fueron
estadísticamente significativas. Las lesiones tratadas únicamente con TAC
presentaron a las 8 semanas un cese en la disminución del volumen y
profundidad mientras que en la combinada permaneció de forma gradual
incluso posterior a 8 semanas. Los efectos adversos más frecuentes fueron:
dolor por la punción en el 100% de los pacientes, síntomas similares a la gripe,
que se produjo en el 73,7% de los pacientes tratados con IFN- α2b varias horas
55
después de la primera inyección, así como el 15.8% de los pacientes
presentaron problemas gastrointestinales. Es importante mencionar que estos
efectos adversos fueron clasificados como leves y no generaron que desertara
ninguno de los pacientes que los presentó. Finalmente concluyen que el
interferon-α2b intralesional es efectivo y seguro para el uso en el tratamiento de
queloides, así también, debe ser considerado su uso como un coadyuvante
posterior a tratamiento quirúrgico correctivo de cicatriz queloide o en aquellos
pacientes en los que la TAC falló previamente. Una de las grandes limitantes
de este fármaco es el precio.
En 2007 Darougheh et al. 12 Publicaron un estudio doble ciego, aleatorizado de
grupos paralelos de 40 pacientes con lesiones hipertróficas y queloides
mayores a un año de evolución. Fueron divididos en dos grupos: el primer
grupo tratados con TAC intralesional 10 mg (0,25 ml de 40 mg/ml TAC se
diluyó con 0,75 ml de solución salina normal inyectable) una vez por semana
en un total de ocho sesiones. En el segundo grupo fueron tratados con la
combinación de TAC + 5-FU una vez por semana de forma intralesional con
las concentraciones de TAC 4mg (0.1ml de 40mg/ml) mezclado con 5-FU 45
mg (0,9 ml de 50 mg/ml) durante ocho tratamientos con la finalidad de evaluar y
comparar en un periodo de 12 semanas cual tratamiento brinda una mejor y
rápida respuesta en las lesiones tratadas, así como observar cual brinda mayor
seguridad en el paciente. Se evaluaron diferentes parámetros durante las
semanas 4, 8 y 12 tanto por un observador como por el propio paciente. Los
criterios a evaluar fueron longitud, ancho, elevación, eritema, induración, prurito
y efectos adversos que se presentaran. El porcentaje de aplanamiento, la
56
reducción de la longitud y la reducción de la anchura fue estadísticamente
significativo en ambos grupos, sin embargo, fue mayor en el grupo TAC + 5-FU
que en el grupo TAC en comparación con el valor basal (p <0.05). El eritema e
induración fueron clasificados por el observador y el prurito por los pacientes en
una escala de 5 puntos (0= sin eritema, induración o prurito; 1= leve, 2=
moderado, 3= severo, 4= eritema muy grave, induración, o prurito). El eritema
presentó una reducción estadísticamente significativa en ambos grupos, sin
embargo fue mayor en el grupo TAC + 5-FU que en el grupo TAC en
comparación con el valor basal (p<0.01). En cuanto al endurecimiento se
observó un ablandamiento significativo de lesiones en comparación con la línea
de base en ambos grupos pero fueron significativamente mayores en el TAC +
5- FU (p<0.05). La mejora en la flexibilidad también fue progresiva. El prurito
disminuyó significativamente (p <0.01) en comparación con la línea base para
ambos tratamientos. En cuanto a efectos adversos reportan que la mayoría de
las inyecciones fueron dolorosas y en el grupo de TAC, el 37% de los pacientes
reportaron algún grado de atrofia cutánea y telangiectasias, mientras que en el
grupo de TAC + 5-FU no se observaron alteraciones. Finalmente concluyen
que la eficacia global de TAC + 5-FU fue comparablemente mayor, más rápida
y con menos efectos adversos que con TAC. Estos resultados indican que esta
combinación puede tener un efecto sinérgico en las cicatrices hipertróficas y
queloides.
57
8. DISCUSIÓN
La etiología exacta de las cicatrices queloides no ha sido comprendida del todo,
pero parece tener un factor genético y ambiental.
Mientras que las cicatrices hipertróficas permanecen completamente dentro de
los límites de la herida original y han mostrado tener una regresión espontánea,
las cicatrices queloides continúan creciendo y extendiéndose más allá de los
límites de la herida, pero a diferencia de los tumores no sobrepasan la dermis
por lo cual son consideradas lesiones benignas, además, son relativamente
resistentes al tratamiento, con una alta tasa de recurrencia; ambas lesiones
presentan síntomas que interfieren con la calidad de vida y función del
paciente, muchas veces llegando a ser deformantes y presentando
implicaciones cosméticas. En la actualidad existen diferentes terapias para el
tratamiento de esta patologia, en los que se incluyen desde métodos no
invasivos hasta quirúrgicos, a pesar de la amplia gama de tratamientos que
existen en la actualidad, resultado de la dificultad y resistencia de estas
patologías a lo largo de su historia natural, la triamcinolona intralesional sigue
siendo el estándar de oro para el tratamiento de primera línea debido a su
respuesta rápida y eficaz. La aplicación temprana de esteroides en la herida
tiene efectos antiinflamatorios lo que disminuye la liberación de colágeno y
fibroblastos. El esquema de dosificación ha variado de manera arbitraria de 10
a 40 mg/ml, en intervalos de 4-6 semanas durante varios meses o hasta que la
cicatriz se aplana. Aunque la administración intralesional en múltiples estudios
y en la literatura hablan de una alta eficacia, también se habla de la presencia
de múltiples efectos adversos relacionados, entre ellos: telangiectasias, atrofia
y cambios de pigmentación.
58
En la revisión realizada se muestra la eficacia terapéutica de la triamcinolona
intralesional en el tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides, no sólo
como monoterápia, sino en combinación con otros fármacos (5-fluorouracilo,
Interferon-α2b), en comparativa con verapamilo y en conjunto con tratamientos
tópicos (extracto acuoso de cebolla al 10%, 50 U de heparina por gramo de gel,
1% alantoína), con la finalidad de obtener resultados más satisfactorios.
Triamcinolona y 5-Fluorouracilo
Ya que se ha demostrado que estas cicatrices se encuentran en estado
hipermetabólico, el uso de un antineoplásico es lógico, como el 5-fluoruracilo el
cual presenta actividad antimetabolítica. 53-24
Posterior al análisis de los estudios previamente citados, ya sea que la
triamcinolona se utilice para potencializar el efecto del 5-FU o que se aplique 5-
FU gota a gota por medio de pinchazos (tatuaje) y se ocluya la lesión
administrando 5-FU sobre la superficie de la misma (Sadeghinia et al.52),
parece ser que la combinación TAC + 5-FU es más eficaz y proporciona una
respuesta más rápida con pocos o nulos efectos secundarios en un período de
tratamiento relativamente corto, ya que el uso de 5-FU aumenta la eficacia,
disminuye la elevación y el eritema en mayor grado que la TAC sola, la
induración y el prurito sólo disminuyeron con el uso de 5-FU y no con la TAC
sola, lo cual sugiere tener un efecto sinérgico positivo en el tratamiento de las
cicatrices.
59
Triamcinolona y Verapamilo
Así como la triamcinolona mejora el medio inflamatorio de la cicatriz, el
verapamilo actúa aumentándo la secreción de procolagenasa, logrando la
degradación de colágeno dentro de la cicatriz. 51
Como sugieren Margaret et al 48 o Ahuja et al 51. Existe una mejora de la
vascularidad, la flexibilidad y la elevación de la cicatriz con el uso intralesional
de verapamilo, sin embargo, es una evaluación en gran medida subjetiva, ya
que ambos estudios utilizan la escala de valoración de la cicatriz de Vancouver
la cual sigue siendo ampliamente aplicable para evaluar la terapia, pero
depende altamente del observador. Aunque la triamcinolona presenta
resultados visibles y en menor tiempo, como disminución en la elevación,
anchura, mejoría en la vascularización y flexibilidad, el verapamilo es
clínicamente seguro, eficaz, de mayor facilidad en la administración, más
barato y menos tóxico que la triamcinolona. Por otra parte ambos
medicamentos no presentaron buena respuesta en los parámetros de longitud
y pigmentación, incluso la TAC presentó hiperpigmentación e hipopigmentación
en un porcentaje considerable de pacientes.
Triamcinolona Interferon α-2b
A diferencia de ello, el IFN α-2b tiene la capacidad de modular la excesiva
biosíntesis de colágeno (tipo l y lll) aumentando la actividad de la colagenasa, e
inhibiendo factores angiogénicos, generando así una disminución en la
angiogénesis; es por esto que Lee et al 27. En su estudio comparativo de TAC
intralesional + Humiron-alpha® (IFN-α2b, 0.5 MU IFN-α2b/cm2) intralesional,
60
demostraron disminución en la profundidad y volumen a gran escala con
mejorías continuas en la terapia combinada, aunque de forma gradual a
diferencia de TAC sola. Los efectos adversos del IFN-2b que se presentaron
posteriores a la primera aplicación del tratamiento fueron síntomas similares a
la gripe y problemas gastrointestinales, mismos que fueron clasificados como
leves y no generaron abandono por parte de los pacientes que los presentaron.
Con estos resultados, y a pesar de los efectos adversos observados, se cree
que el IFN α-2b intralesional es un tratamiento eficaz, seguro y debería ser
considerado como un coadyuvante en el tratamiento, aunque las tasas de
recurrencia son aún desconocidas. Finalmente las limitantes en el uso del IFN
α-2b son principalmente la posibilidad de formación de anticuerpos anti- IFN α-
2b en el paciente, y que estos produzcan una disminución en la eficacia del
tratamiento, así como el elevado costo del medicamento.
Triamcinolona y Contractubex gel (extracto de cebolla, heparina y
alantoína)
El extracto de cebolla ha mostrado propiedades antibacterianas, anti-
inflamatorias, así como inhibición de los fibroblastos, la actividad proliferativa y
la producción de la matriz extracelular. La heparina por su parte en
experimentos in vitro ha revelado que es capaz de interactuar fuertemente con
las moléculas de colágeno, induciendo una formación de fibrillas más gruesas,
típicas de un tejido maduro y la alantoína favorece la cicatrización ejerciendo
una acción epitelizante y aumentando la capacidad hidratante, con propiedades
queratolíticas y atenuando el prurito. Como lo menciona Koc et al. 37 la
61
aplicación de TAC intralesional + aplicación tópica de Contractubex gel
(extracto acuoso de cebolla al 10%, 50 U de heparina por gramo de gel, 1%
alantoína) proporciona reducción en tres componentes: inflamación,
proliferación de fibroblastos y colágeno, sin embargo, el mecanismo exacto de
acción de Contractubex gel es desconocido, se ha demostrado que el
tratamiento con TAC + Contractubex gel presentó mayor eficacia que la
monoterapia en términos de dolor, sensibilidad, prurito, y elevación. Los
pacientes toleraron bien el tratamiento y no hubo efectos adversos graves.
Finalmente la inyección intralesional de TAC combinada con gel Contractubex
parece ser superior a TAC intralesional sola en el tratamiento de queloides y
cicatrices hipertróficas, sin efectos secundarios significativos.
Triamcinolona intralesional post- escisión
Es bien sabido que los queloides de la oreja representan un problema
particular, ya que son lesiones que al extirparse provocan recurrencias
frustrantes para el cirujano haciendo difícil e insatisfactoria la reconstrucción de
la misma. El uso de inyección de esteroides en el borde residual de la cicatriz
es comúnmente usado ya que tiene efectos antiinflamatorios lo que disminuye
la liberación de colágeno y fibroblastos. A pesar de presentar buenos
resultados en ésta técnica como lo realizaron Bashir et al. 50 las complicaciones
tales como: hipopigmentación, atrofia cutánea y dehiscencia de herida se
observaron con tres inyecciones, lo que sugiere que múltiples inyecciones
postoperatorias incrementan el riesgo local de efectos secundarios.
62
Una de las limitantes principales en la literatura revisada fue el corto tiempo de
seguimiento en la mayoría de los reportes, ya que no se muestran resultados
más allá de un año, sabiendo que las cicatrices queloides pueden reaparecer
en años posteriores al tratamiento, sin embargo por cuestiones logísticas es
difícil el seguimiento. 50
Efectos secundarios
Existen efectos secundarios bastante conocidos y estudiados del uso de la
triamcinolona para este tipo de patologías cicatrizales, entre las cuales se
encuentran: telangiectasias, atrofia cutánea, dehiscencia de heridas y cambios
en la pigmentación, sin embargo, se ha demostrado que su uso en
combinación con otros agentes terapéuticos disminuye de forma importante la
aparición de efectos secundarios, lo cual se traduce en brindarle seguridad al
paciente, mejorando su condición actual; a pesar que dichos medicamentos
son más seguros, su uso en monoterapia no presenta la misma efectividad que
la triamcinolona.
63
9. CONCLUSIONES
La triamcinolona intralesional es la primer línea de tratamiento farmacológico y
ha demostrado ser efectiva en dichas lesiones, reduciendo parámetros
específicos como inflamación, prominencia, prurito y dolor; pese a sus
resultados, no ha sido suficiente como monoterapia, por lo cual su combinación
con otros agentes intralesionales presenta mayor rapidez de respuesta y
eficacia, sin olvidar que su aplicación sola, provoca mayores efectos
secundarios de tipo local como: telangiectasias, cambios en la pigmentación,
atrofia cutánea y dehiscencia de herida a diferencia de la terapia combinada.
64
10. AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a nuestras familias por su amor y apoyo incondicional a través
de nuestros años de formación, especialmente durante la realización de este
master, a la Universidad de Barcelona y a sus docentes por la formación y
conocimiento brindado.
65
11. BIBLIOGRAFÍA
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