dr. sittenfeld web viewun 35% de los pacientes entra en remisión en los siguientes 5...

Neurología. Medicina Interna II. 2012Dr. Sittenfeld

1

Desórdenes de la Transmisión Neuromuscular

GeneralidadesSon trastornos poco comunes, el más frecuente es la Miastenia Gravis, que se presenta por una reacción de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina a nivel post sináptico. En el sd de Eaton Lambert los ac están dirigidos a canales de Ca a nivel presinaptico.

Estas enfermedades se asocian a debilidad fluctuante.

Otros trastornos raros :

o Miastenia Neonatal o Miastenia Congénita o Botulismo o Intoxicación por o Órgano fosforados o Deficiencia de Pseudo colinesterasa o Veneno de Serpiente

Sd Eaton Lambert

FisiopatologíaUna vez que un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa se liberan vesículas con acetilcolina a nivel presináptico que actúan en la membrana sináptica. En la miastenia se producen anticuerpos contra los Rc de acetilcolina por lo que no se produce la respuesta esperada. La enfermedad se manifiesta cuando es necesario reclutar varias fibras musculares simultáneamente, de ahí que una de las características claves de la miastenia es el agotamiento.

Las criptas donde se encuentran los Rc de acetilcolina empiezan a desaparecer por el proceso inmunológico, se da una simplificación de la membrana sináptica.

Lo característico en MG es la variación en la fuerza en relación al tiempo y el fenómeno de agotamiento o fatiga.

o Incidencia 1-5/100000 o Prevalencia 8-15/100000

Excepto de la forma congénita la MG antes de los 10 años es rara

La forma clásica tiene una distribución bi-modal:

o 20-30 años F 2:1 M o 50-70 años F 1: 1 M

PatofisiologíaEnfermedad inmunológica auto inmune mediada por anticuerpos contra el receptor de AChR

Se demostró el papel de las inmunoglobulinas al inyectar suero miasténico en ratones con IgG.

Los estudios morfológicos muestran:

oTerminales nerviosas más pequeñas oAumento de la hendidura sináptica oSimplificación de la membrana post-sináptica

Los Anticuerpos actúan de dos maneras:

oBloqueando el sitio de activación muscular (no se da la activación de todos los Rc)

oAumentando la destrucción de Ach ( al acumularse en la brecha presinaptica se da una mayor destrucción)

Se cree que la generación de Anticuerpos es timo dependiente. El Timo es el órgano más importante en desarrollar linfocitos T y diseminarlos al resto del cuerpo, este involuciona durante la infancia, sin embargo muchos pacientes con Miastenia tienen Timo hiper plásico con folículos linfoides presentes e hiper plásicos

Origen de AnticuerposEl timo contiene células epiteliales, linfocitos y células mioides; estas últimas poseen en su superficie R-ACh similares a los de la placa neuromuscular, que son vulnerables al daño inmunológico. Cuando se observan infiltrados inflamatorios a nivel muscular también se pueden observar en el timo.

Los linfocitos T estimularían a los linfocitos B, que a su vez iniciarían la producción de anticuerpos contra los R-ACh.

Miastenia Gravis y el Timo70 % tienen Timo hiperplásico

Hiperplasia de los folículos linfoides 10-15% tienen Tumor del Timo

Mayoría hombres mayores, 25% malignos con invasión local 84% Ac contra el músculo estriado / 50% de los que no tienen tumor


2

No obstante, el factor etiológico desencadenante de la miastenia, con pérdida de la autotolerancia, es todavía desconocido

Miastenia Gravis y otras enf InmunológicasLa MG puede coexistir con otras enf auto-inmunes

o Hipertiroidismo 5% o Polio miositis o Lupus o Síndrome Sjorgen o Anemia Perniciosa o Artritis Reumatoide

Entre el estudio de estos pacientes incluyen pruebas inmunológicas para descartar la presencia de alguna de las comorbilidades mencionadas.

Características Clínicas Debilidad fluctuante (predominio vespertino) Predominancia por afectación bulbar y ocular pero

con pupilas normales o Debilidad oculo-motora o del parpado 90% o Dificultad en la expresión facial, voz nasal,

silbar, soplar, fruncir la frente o Dificultad en masticar, tragar o Debilidad de los músculos del cuello es rara o Debilidad en las extremidades 40%

(predominio proximal) o ROT usualmente conservados, a no ser por

una crisis miasténica muy severa donde pueden estar afectados.

o Tono y sensibilidad normal Agotamiento-Fatigabilidad.

La paciente de la derecha tiene un 7mo bilateral, hay una pérdida de los pliegues nasolabiales, la paciente tiene incapacidad para fruncir el seño y no puede cerrar los ojos.

La paciente de la izquierda tiene una ptosis palpebral.

Pruebas clínicas para demostrar FatigabilidadEn ocasiones cuando el paciente llega a consultar el examen neurológico puede ser normal por lo que es necesario hacer pruebas para demostrar la fatigabilidad.

Ojos o Mantener la mirada y ojos para arriba por

30s, se puede observar como el párpado y los ojos comienzan a caerse hacia abajo.

Bulbar o Observe la disartria. Se pone al paciente a

contar 1, 2, 3 o a desarrollar una conversación prolongada

Brazos. Si hay sospecha de compromiso muscular se valora la fuerza del deltoides y el supraespinoso

o Brazos en abducción, se evalúa la fuerza y va a estar normal, 5/5.

o Se coloca uno en reposo y otro en abducción, se le pide que haga aleteo 20 veces y se repite la prueba, y la fuerza cae, se vence la resistencia.

o Comparar la abducción de nuevo

PresentaciónEn rojo se observa lo q más se afecta en MG, ojos y boca (pares bulbares)

90-95% oculobulbar 40-60% proximal 30% distal 10% músculos

antebrazo y abdominales

Inicio es insidioso (4 a 6 meses). No es claro el inicio, se debe sospechar porque la paciente


3

refiera que se le caigan los platos o que se cansa al hablar

De las Miastenias Oculares 15% del 85% se vuelve Generalizada, la minoría remite espontáneamente

o 50% se presentan manifestaciones oculares / 90% desarrollan

Ptosis Diplopia

Se debe tener precaución con los Medicamentos que la empeoran

o Quinina o Aminoglicósidos, (preguntar por infecciones

recientes y si recibió antibiótico y cuál recibió)

o Ca antagonistas (nifedipina, amlodipina)o Agentes similares al Curare (pacientes que

no recuperan la fuerza en el postoperatorio)o D penicilamina o Benzodiazepinas

Situaciones que la empeoran o ↓ Calcio Potasio o Hiper Hipo-tiroidismo o Embarazo

Los pacientes manifiestan empeoramiento con infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico, menstruación y cambios emocionales

La debilidad es generalmente fluctuante y puede mejorar con el frío y empeorar con el calor y con la exposición al sol.

En la imagen se observa ptosis palpebral, desviación del ojo derecho, probablemente por debilidad del recto lateral de ese lado, pliegues nasogenianos borrados que podrían orientar a un compromiso del facial.

Clasificación de OssermanPermite valorar el estadio de la enfermedad, éste puede cambiar de un momento a otro, o puede empeorar por crisis a repetición, llegando incluso a una crisis miasténica con problemas de ventilación oulmonar

Clase I: Ocular Clase II: Leve generalizada sin músculos óculo

faringeos

Clase III: Moderada generalizada con músculos óculo-faringeos leve

Clase IV: Severa generalizada con músculos óculo faringeos y respiratorios

Clase V: Crisis Miasténica

Evaluación Historia clínica: asegurarse q no tiene

manifestaciones sensitivas o autonómicas, reflejos normales

Pruebas Anticolinesterásicas: se da un medicamento que inhibe Acetilcolinesterasa, lo que aumenta niveles de Ach por más tiempo en la hendidura sináptica.

Prueba de Estimulación repetitiva (Test de Jolly): estimular a un frecuencia de 3 ciclos por segundo diferentes músculos del cuerpo, preferiblemente los que se puedan inmovilizar para evitar el artefacto de movimiento, el aductor pequeño del 5to dedo, trapecios, deltoides, músculos orbiculares (Se mantienen los potenciales de acción pero al 2,3 o 4° estímulo hay caída de más del 12% de la amplitud motora)

Prueba del Hielo: el frío mejora el cuadro, se coloca un antifaz o gasa fría por un min, se mide la hendidura palpebral antes y despues de poner el hieloPositiva: apertura aumenta más de 1mm después de un minuto. No se observa la púpila sino la apertura palpebral

TAC de mediastino o Descartar timoma (MG se relaciona con

hiperplasia tímica) Pruebas de función pulmonar : para valorar

capacidad vital Estudios por otras enfermedades auto-inmunes

o Artritis Reumatoide o LES o Tiroiditis o Anemia Perniciosa

Diagnóstico Clínico


4

Pruebas Anticolinérgicas Prueba de Edrofonio (respuesta en min) (No hay

edrofonio en la CCSS)o 2 mg iv inicialmente, sino no hay efectos

muscarínicos se colocan 8 mg iv (el paciente mejora pstosis inmediatamente*)

o Atropina 0.4 mg iv prevenir efectos muscarínicos (Evitar efectos muscarínicos, sólo nicotínicos se agrega atropina.

* Al minuto hace efecto, pero a los 10-15min vuelve

Prueba de Neogstigmina 1.5 mg im (1/2 hr) Pueden haber falsos positivos en o ELAs o Síndrome de Eaton Lambert

Problema: Observación más prolongada

Laboratorio Pruebas inmunológicas especificas: Anticuerpos

contra receptores de Acetilcolina y músculo estriado Positivos en un 60% pacientes con

Síntomas oculares 85-90% con síntomas generalizados Raro falsos positivos Los títulos se correlacionan con timoma Los títulos no se correlacionan con la

severidad

No se hacen en el país*

Biopsia muscular Aumento de infiltrados linfocitarios

Cuando se tiene duda en un paciente con MG con compromiso principalmente ocular se piden binding.

AChR-binding Es el más sensible AChR-modulatingAumenta la sensibilidad AChR-BlockingNo aumenta la sensiblidad MuSK AC MuSK pueden estar presentes en

pacientes sero negativos a los AChR

Prueba de hieloDespués de colocar el hielo se observa mayor apertura.

Estudios Neurofisiológicos VCN normales y amplitudes básales normales Amplitud motora tiende a caer con estimulación

repetitiva (Test de Jolly) o Decremento de al menos 12% al estímulo

repetido 2-3 Hz en los primeros 4-5 estímulos

EMG puede mostrar Fib y PSW o Fibrilaciones + ondas positivas agudas

EMG durante activación voluntaria muestra unidades de corta duración y cambiantes en amplitud

Estudio de Electro miografía de fibra aislada (SFEMG) muestran alteraciones del Jitter, variabilidad de unidades motoras

Electromiografía La estimulación repetitiva en distintos nervios Es el más frecuentemente utilizado para detectar

una alteración de la transmisión neuromuscular. No tomar inhibidores de la colinsterasa 12 horas

antes del estudio Se aplican de cuatro a seis estímulos a una

frecuencia de 3 Hertz, antes y después de 30 segundos de ejercicio.

El electromiograma de fibra aislada Es una prueba más sensible que la estimulación

repetitiva para el estudio de la transmisión neuromuscular, con presentación de jitter y fenómenos de bloqueo.

En más de un 95% de los casos el estudio es positivo, incluso en las formas exclusivamente oculares.


5

Imágenes Tórax 10% de los pacientes tienen un timoma y hasta 60-

85% hiperplasia glandular. La mayoría son benignos pero pueden producir

invasión local. Rx tórax: baja sensibilidad TAC o RMN de tórax a todos.

Diagnóstico Diferencial Otras causas de Ptosis palpebrales y movimientos

oculares anormales o Oftalmoplejía externa progresiva

(biopsia muscular con fibras rojas rasgadas)

o Lesiones Mesencefálicas o Guillain Barre (Miller Fisher: variante de GB,

donde lo característico es la oftalmoplejia, ataxia, arreflexia e incordinación)

Otras causas de falla bulbar o ELA bulbar (disfagia, disfonía, amiotrofias y

fasciculaciones)o Lesiones del tallo cerebral

Otros trastornos de la transmisión neuro-muscular

Pronóstico Enfermedad usualmente progresiva 77 % desarrollan enfermedad generalizada en 1 año 66% se observa la severidad máxima de la

enfermedad en 1 año Sin tratamiento 1/3 parte fallecen por falla

ventilatoria

Tratamiento

1. Medicación Anti colinesterásica Neostigmina IM 7.5-45 mg c / 2-6 hr Piridostigmina oral 30-90 mg c /4-6 hr

Desventajas Con el tiempo el uso crónico de anti colinesterasicos

puede dañar la placa neuro-muscular Dosis grandes pueden predisponer a una crisis

colinérgica o Sobre estimulación muscarínica

Nausea vómitos diarrea salivación fasciculaciones debilidad

o Diagnóstico diferencial, si se tiene duda de que el paciente tiene una crisis colinérgica:

SS medicación Vigilancia en cuidados intensivos,

sobretodo si la capacidad vital disminuye entre 20 y 15 cc/Kg.

Los gases arteriales no son de gran utilidad en estos casos.

Anticolinesterasa Dosis equivalente

Inicio de acción

Tiempo de respuesta máxima

Piridostigmina 60mg 40min 1 horaNeostigmina oral 15mg 1 hora 1.5 horaNeostigmina IM 1.5mg 30min 1 horaNeostigmina IV 0.5mg Inmediato 20 min

2. Inmunoterapia

Esteroides Usualmente se usan en MG generalizada Pero se ha reportado de beneficio en MG ocular Hay que balancear riesgo beneficio

o Cara de luna o Aumen

to de peso

o DM o HTA o Osteop

orosis Dosis de inicio usual: Prednisona 60-100 mg / d

o A veces se puede iniciar con dosis más altas, y se disminuye escalonadamente hasta llegar a dosis de 10-20mg/d.

o En MG puede aumentar la debilidad en la primera semana

o Luego de la respuesta la dosis se reduce gradualmente

o Se cambia a régimen de días alternos

Azatriopina 2.5 mg / kg / d (150-250 mg /d) Efecto tardío (hasta 6 meses) Vigilar:

o Supresión de Médula Ósea o Cistitis hemorrágica.

Mycofenolato mofetil 1-1.5mg/d po

o Monitorear leucopenia 2 x m (3m) y leugo c/m

El dr no menciono ninguna de las dosis. Solo menciono que el más

utilizado en el HSJD es la azaatioprina


6

o Constipación-diarrea

Mycofenolato mofetil 1-1.5mg/d po

o Monitorear leucopenia 2 x m (3m) y leugo c/m

o Constipación-diarrea o Nauseao Confusióno Sangrado GI

Ciclosporina 2.5mg/Kg/d x 4sem 5mg/Kg/d Monitorear

o TA o Hemograma o Ac urico o NU Creat o MG

Cefalea, nauseas, diarrea, hirsutismo,hiperplasia gingival

Anafilaxis, convulsiones, hepato toxicidad, hipomagnesemia, Hta, síndrome urémico hemolítico

Ciclofosfamida

3. Corto plazo. Tratamiento de Crisis miastenicas Plasmaféresis

o Mejoría temporal o (4-6 semanas)

IVIG o gr/kg en 5 días o Pretramiento

Difenilhidramina Acetaminofen

o Anafilaxis Se debe tener precaución en aquellos pacientes con deficiencia de IgA, porque pueden hacer anafilaxis o eventos Trombóticos

o Anemia hemolítica o Neutropenia

4. Timectomía Indicaciones. Pacientes menores de 55 años.

o Timoma o Miastenia Gravis Generalizada

80% que no tienen un Timoma se vuelven asintomáticos en los 5 años subsiguientes a la Timectomía

5. Inmunoglobulina IV Su uso ha sido validado en pacientes en crisis

miasténica y pre-timectomía. La dosis utilizada es de 400 mg/kg/día por 5 d. Sus efectos adversos se observan en el 10% de los

casos y se caracterizan por cefalea, alteraciones hemodinámicas e insuficiencia renal aguda. Reacción anafiláctica grave en déficit de IgA.

6. Plasmaféresis Se efectúa en crisis miasténica, pre-timectomía y en

MG neonatal con altos títulos de anticuerpos. Su efecto se debe a la disminución rápida de los

anticuerpos circulantes y se observa clínicamente en días a semanas los anticuerpos circulantes.

Estudios revelan que esta respuesta se obtiene luego de 4 a 5 aféresis.

Las complicaciones asociadas al procedimiento están relacionadas a la vía de acceso vascular y son: infección, endocarditis, tromboembolismo pulmonar e hipotensión.

Aspectos tímicos y relacionados Hiperplasia en >65% Timomas en un 10-15% Es rara su malignización pero puede existir

diseminación regional, linfática y metástasis a pulmón e hígado.

Manejo Quirúrgico Se ha evidenciado que la extirpación total del timo

disminuye la incidencia de crisis miasténicas e induce una remisión de la enfermedad.

Se recomiendo en todos los pacientes de la pubertad hasta los 55 años.

Debe ser realizada de forma electiva y no en la etapa aguda.


7

Timectomía Un 35% de los pacientes entra en remisión en los

siguientes 5 años y en un 50% es posible reducir las dosis de fármacos.

Los mejores resultados se han observado en pacientes con menos de dos años de síntomas, en aquellos que usan bajan dosis de inhibidores de acetilcolinesterasa y en mujeres adolescentes

Estudios revelan que post-timectomía existe mejoría clínica, electromiográfica e inmunológica, sobre todo en pacientes menores de 40 años.

Notoria disminución de los síntomas de un 40% a un 85% de los casos, especialmente si se realiza en el 1er o 2do año de inicio de los síntomas

Crisis Miasténica Necesidad de ventilación mecánica por debilidad

miasténica concomitante, se mide la capacidad vital: oCapacidad Vital c / hora oCapacidad Vital de menos de 2 litros → Vigilar oCapacidad Vital de menos de 1 ½ litros → VMA

SS medicación anti-colinesterásica Tratar infecciones concomitantes Descartar drogas que agravan la MG Plasmaferesis

La incidencia de crisis ocurre en un 15 a un 20% de los pacientes y a pesar de los avances terapéuticos sigue teniendo una alta mortalidad.

Drogan q agravan la Miastenia Drogas sedantes

o »Benzodiazepinas Bloqueadores del Ca Beta Bloqueadores Antibióticos

o Aminoglicósidos o Eritromicina

Relajantes musculares o Tipo Curare

D Penicilamina Contrastes Iodados Litio Fenotiazinas Procainamida Quinidina Quinina

Manejo de Miastenia GravisMG Ocular

Debilidad muscular generalizada → afección bulbar y respiratoria → intubación y ventilación mecánica

Resumen MG es una condición auto inmune peligrosa pero tratable

asociada a trastornos del Timo. Los paciente se presentan con fatigabilidad especialmente

de músculos oculares y faciales. Tratamiento es el uso de anticolinesterásicos e

Inmunosupresión. Algunas drogas y enfermedades intercurrentes pueden

provocar una crisis miasténica


8

MG Generalizada

Otros Trastornos de la Unión Neuromuscular

Desorden Mecanismo ComentarioMiastenia Neonatal Autoinmune

Madre afectadaHipotonía inicia a los 3d, cede a los 120d

Miastenia Congénita No autoinmune Debilidad de ojos y caraMal px

Botulismo Bloqueo de liberación de Ach

Inicio agudo (2h)Efectos mucarínicosTaquicardia y midriasis

Organofosforados Inhibición irreversible de ACHasa

Crisis colinergicaConfusión

Pseudodeficiencia de colinesterasa

Impedimento para romper suxametonio

Parálisis post Qx prolongada Bloqueo NM

Veneno de serpiente Alfa bungarotoxina se fija a Rs de ACH

Debilidad prolongadaUnión es irreversible

Crisis neonatal miasténica Secundario a la transferencia de Ac AChR El título de Ac del RN es similar al de la madre Durante el embarazo se reportan pocos

movimientos fetales Al nacimiento:

o Pobre succión o Puede ocurrir distress respiratorio o Dura en promedio 2 semanas (puede durar

hasta 12sem)

Botulismo Secundarios a esporas del Clostridium botulinum Toxina impide la liberación de Acetilcolina

o Múscarinicos y Nicotínicos → trast autonómicos

o Debilidad respiratoria o Disfagia con reflejo nauseoso ausente o Parálisis pupilar o Dx diferencial con Evento vascular del tallo

Síndrome de Eaton Lambert Desorden raro que afecta la membrana presinaptica.

Se presenta más en hombres

Asociado a Carcinoma o Células en avena de pulmón

(principalmente) o También a Carcinoma: mama próstata

estómago linfoma Los síntomas pueden predecer al Dx del Carcinoma

o 50% no se puede demostrar el Carcinoma Mecanismo auto inmune

o Ac contra los canales voltaje dependientes de Ca pre sinápticos

Usualmente coexiste una leve neuropatía

Problema de liberación de Acetilcolina El defecto es máximo durante activación muscular a

bajas frecuencias Cuando el axón es estimulado con mayor frecuencia

se da una neuro-transmisión efectiva mejorando la fuerza

Mejoría de las fuerza con el esfuerzo. Mejora con el ejercicio

Manifestaciones autonómicas 50% ( boca seca) No hay afectación ocular ni bulbar Debilidad es proximal ROT están disminuidos, se normalizan después del

esfuerzo


9

Laboratorio Estimulación repetitiva muestra un incremento a

altas frecuencia (20-40-50 Hz) EMG de fibra aislada muestra un Jitter Los Ac contra los Canales de Ca voltaje dependiente

se pueden medir

Tratamiento Enfermedad de base Guanidina o 3,4 diammopiridina Inmuno supresión Plasmaféresis

-

.

dr. sittenfeld web viewun 35% de los pacientes entra en remisión en los siguientes 5...

Documents