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ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITASHEMATOLOGÍA
Dra. Nydia Baylón García
Alvarado Robles Lluvia M.Martínez de Uña Juan CarlosMendoza Sánchez Gabriela A.Villaseñor Minor Rebeca
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MORELOS
FACULTAD DE MEDICINA
ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS
Membranopatías
• Esferocitosis Hereditaria.
• Eliptocitosis,• Estomatocitosis.
Hemoglobinopatías
• Drepanocitosis• Talasemias
Déficit enzimático
• G-6P Deshidrogenasa
• Piruvato-quinasa
Acortamiento de la vida media del eritrocito como consecuencia de un aumento en la destrucción de glóbulos rojos circulantes.
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Alteración citoesquelética del eritrocito que condiciona hemólisis de intensidad variable, microesferocitos en extendido de sangre periférica y fragilidad osmótica.
EPIDEMIOLOGIA
MéxicoCentral Noreste
• Europa 1:5,000/año
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
PATOGÉNESIS
Perdida del área de superficie de membrana
Incremento fragilidad de membrana
Vesiculación de membrana Pérdida
Actividad esplénica normal afecta formas esferociticas
A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
a) DEFECTO DE MEMBRANA
ALTERACION BANDA 3PROTEINA 4.2ANKIRINAESPERCTRINA bESPECTRINA a
Hallazgo 90%
Debilita unión del esqueleto a Bicapa lipídica
< estabilidad de membrana
Micro vesículas de membrana Desprenden•Perdida de material lipidico
Perdida del área de volumen
Esférico (rígido y menos deformable no es biconvexo)
Unión espectrína aProteína 4.1Actina
PATOGÉNESIS
Hallazgo 10%
A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
b) ACTIVIDAD ESPLENICA
HEMATÍESFrágil osmóticamenteEsférico< [] Na y KRedondo
Dificultad para deformarseY atravesar fenestraciones a Seno esplénico
Atrapamiento y congestión
ESPLENOMEGALIAMacrofagos remueven bicapa
lipidica de GR< ATP< PH>ROS
Falla Bomba Celular
LisisVida media
H. Severa: HorasH. Moderada: 25 días
PATOGÉNESIS A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Form
a T
ípica
Anemia Moderada
Ictericia acolúrica
Esplenomegalia
Form
a M
oder
adaAnemia ausente
< Reticulocitos sin hiperbilirrubinemia
Asociado Parvovirus B19
Esta
do d
e po
rtado
r as
into
mát
ico
Asintomático
Complicaciones Litiasis VesicularA. Megaloblástica
por def. de folatos
Complicaciones Colelitiasis
Obstrucción BiliarColangitisSx Gilbert
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Patrón Autosómico Dominante
Microesferocitosis (extendido periférico)
Fragilidad osmótica
(Incubado 24 hr) +
Diagnóstico
F. Moderada: Ac fólico 1mg/
día
F. Típica: Esplenectomía
(Laparoscopia)
Tratamiento
A1. MEMBRANOPATÍAS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Esferocitosis en extendido de sangre periférica
Grupo de padecimientos hereditarios heterogeneos clinica, genetica y bioquimicamente, tienen en comun GR elipticos
PATOGENESIS•Mutación gen SPTA1
(Espectrina a & b)• Proteína 4.1• Glucoforina
Altera unión terminal de heterodímeros de espectrina
Impide formación tetrámeros
•Desestabiliza esqueleto de membrana
> Fragmentación
A2. MEMBRANOPATÍAS: ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
EL –
H co
mún
Asintomática
Hemolisis leve
compensada
Esplenomegalia
Déficit vitamina B12
EL –
Esfe
rocít
icaRara
Hemolisis independiente al grado de
alteración morfológica
El -
Esto
mat
ociti
ca
Asintomática
El -
poiq
uilo
citos
is
Anemia Hemolítica
Intensa
Déficit FeSx Talasanemias MielofibrosisDef. Piruvato – quinasa
SospechaEsplenectomía evolución
A2. MEMBRANOPATÍAS: ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTO
> 15% eliptocitos (extendido periférico) Prueba de fragilidad osmótica “fragmentos celulares”Prueba de inestabilidad al calor 49°C
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
“Células en espuela” GR con múltiples proyecciones de la membrana celular asociado a hepatopatía, alteraciones
genéticas etc.
Abetalipoproteinemia “Sx de Bassen - Kornzweig
Secundaria a defecto de secreción de cel. Hepáticas
TG no transportados de mucosa intestinal a plasma
< Colesterol > Esfingomielina
Primeros meses de vida: EsteatorreaRetinitis pigmentosaNeurológica: Ataxia, neuropatía periférica y temblores 5- 10 años
A3. MEMBRANOPATÍAS: ACANTOSIS
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Neur
oaca
ntos
is Corea
Tics orofaciales
Amiotrofia
Apolipoproteinemia B
SX D
E HA
RPHipoprebeta-lipoproteinem
ia
Acantosis
Retinitis pigmentosa
Degeneración núcelo pálido
Sx. L
evin
e Cr
itchl
ey
Hipotonía muscular
progresiva Sx. M
c Le
od
Miopatía beningna
Cardiomiopatías
Demencia
A3. MEMBRANOPATÍAS: ACANTOSIS
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Anormalidad en permeabilidad de cationes que permite cambio de volumen de GR
EH: Hidrocitosis> Na Intracelular> H2O Intracelular Hemolisis moderada a intensa
Xerocitosis H Anemia hemolíticaEstomatocitosGR espículas
< K Intracelular< Fragilidad osmótica< VGM y HCM
Deficit RH Nula expresión o reducida> Fragilidad osmótica
A4. MEMBRANOPATÍAS: ESTOMATOCITOSIS
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Hematíes maduros que muestran en su región central más clara una hendidura en forma de
boca
DREPANOCITOSIS
Padecimiento congénito con patrón autosómico recesivo, presente en forma homocigoto o
heterocigoto.
Definición
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Distribución geográfica
University of Oxford. http://www.ox.ac.uk/media/news_releases_for_journalists/121025.html
Fisiopatología
Especies reactivas de O2
• Asintomáticos• EF negativa
Forma heterocigota
Hematuria
Identificar como pacientes sanos
O2
-Pruebas de inducción de drepanocitos-Solubilidad-Electroforésis Hb
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Anemia: primeros meses
Hepatoesplenomegalia → autoesplenectomía Ictericia ≠ Hepatitis
Crisis vasculares oclusivas Sx mano-pie
Forma homocigota
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
Estacionaria
1 – 4aManifestaciones de Sx hemolíticoEsplenomegaliaAutoesplenectomía
Expresividad aguda
4a, agravamiento de cuadro anémicoCrisis vasooclusivas
Expresividad crónica
Adolescencia y edad adultaFunción renalAfecciones oculares
Fases
• Anemia 5 – 9g/dL• Dianocitos, drepanocitos• Hiperbilirrubinemia indirecta• DHL• ↓ Vida de eritrocitos
Inducción de drepanocitosSolubilidad de HbElectroforesis de HbDeterminación de Hb FFracción A2 de Hb normal
Hematoma subcapsular esplénico en paciente portador de rasgo falciforme. Ugalde, Diego y cols. Revista Medica Chile 2011; vol. 139: 1192-1195.
Diagnóstico de hemoglobinopatías y de trastornos afines. Enfoque poblacional. F. Sáenz, Germán y cols.
Evitar cambios de
temperatura
Deshidratació
n
Infecciones
Tratamiento de las crisis
vasooclusivas
Ruiz Argüelles G. J, Fundamentos de Hematología. 4a Edición. Editorial Medica Panamericana, 2009
• 3 subtipos clínicos
S- talasemia β
S- talasemia β++
Manifestaciones clínicas leves
Hb A 15 – 30%Cátedra de Bioquímica – Facultad de Medicina – UNNE. Brandan, Nora; Brandan, Nora; Giménez, Cynthia Elizabeth. 2008
Talasemias
Descrita por primera vez por los doctores Cooley y Lee en 1925
Anemia del mar se comenzó a utilizar para hacer notar la asociación entre esta enfermedad y la
región Mediterránea.
Alfa: sudeste asiático, Medio Oriente, China y descendencia africana
Beta: origen mediterráneo, y en menor grado chinos, otros asiáticos y afroamericanos.
Alteración de la Hb debido a falta total o parcial de las
cadenas de globina
Existen dos tipos principales de
talasemia:
Alfatalasemia
Betatalasemia
Alfatalasemias
Cromosoma 16
Dos pares de genes
Deleción o pérdida total
Mutaciones
Alteraciones transcripción
del RNA
Producción de RNA
Fisiopatología
Exceso de
cadenas beta
HbH Lisis hematíes Feto Cadenas
gamma
Cuadro clínico
2-a-talasemiaAlteraciones clínicas
mínimas o nulas
Anemia moderada microcitosis y poliglobulia
Betatalasemia
Cromosoma 11 Mutaciones RNA
Exceso de cadenas alfa
Precipita en el interior de eritoblastos
Liberación hierro
intracelularPresencia de
cadenas gamma
Eritropoyesis ineficaz y la
hipoxia
Expansión médula Craneo Eritropoyesis
extramedularHepatoesplén
ica, paravertebral
Betatalasemia menor
HeterocigotoMicrocitosis, concentración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o elevada, (HCM) baja y
aumento de la Hb A 2
La Hb F puede aumentar, hasta un 5%.
VCM bajoDianocitos y
punteado basófilo
Reticulocitos pueden ser elevados
Asintomática
Infancia
Embarazo
Infecciones o estados inflamatorios
Cuadro clínico
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
Forma más grave
A partir de 4-5 meses de vida
Anemia intensa (8g/dl)
Eritroblastos en sangre periférica
>HbF, HbA (poco), HbA2
(variable)
Fascies mongoloide
Estatura pequeña
Hipogonadismo
Cráneo en cepillo
Hepatoesplenomegalia
Acumulación de hierro
Infecciones bacterianas frecuentes
Insuficiencia cardiaca o arritmias
Diagnóstico
Anemia microcítica hipocrómicaAnisopoiquilocitosis, hipocromía, punteado
basófilo. Elementos inmadurosReticulocitos aumentadosMO: hiperplásia eritroblásticaElectroforesis: HbF 60-89%Estudio familiar
Tratamiento
Transfusiones periódicas
Deferoxamida
Esplenectomía
Ácido fólico
Betatalasemia intermedia
Menor intensid
ad
Sin transfusi
onesHerenci
a homocigota de formas benigna
s de betatalasemia
Herencia
heterocigota
de alguna mutació
n
Betatalasemia mayor
con una
alfatalasemia
Homocigoto deltabetatalasemia
Betahomocigota
pero contrarrestada por
una síntesis
relativamente alta de HbF
Deltabetatalasemia
Ampli
as
del
eci
ones
del
cr
omosoma
11.
Homocigotos:
Hb
F
Het
er
oci
got
o
no
alt
er
aci
ón
clí
ni
ca.
Anemia Hemolitica por Deficiencia Enzimatica
¿Qué es la AHDE?
Hemolisis
AnemiaMadurez
Metabolismo del Eritrocito
• Sustrato + impotante
Glucosa
¿Cómo las diferenciamos de otras anemias hemoliticas?
Anemia Hemolitica
Cronica
No hay morfologia sugerente de
alteraciones en la membrana
No hay evidencia de trastorno de la sintesis de Hb
Reaccion de Coombs negativa
Signos y sintomas
Deficiencia de Glucosa-6-PD
(via protectora)
¿Qué es?Trastorno hereditario en el cual los glóbulos rojos se descomponen cuando el cuerpo se expone a ciertos fármacos alimentos o al estrés de una infección Afecta la vía de las Hexosas monofosfato
5 -10% Metabolismo de la glucosa
Hemolisis intraeritrocitaria
¿Cómo se produce?Disminució
n del
GSH
Agente oxidante
Oxidación de la
hemoglobina
La forma mas comun (400millones de casos)
Paises en la cuenca del mediterraneo
Africa y China
Herencia ligada al sexo (Xq28) Gen G6PDH
Varones
Situaciones desencadentantes
Infecciones Estrés severo Ciertos alimentos (como las habas) Medicamentos
Antipaludicos
•Primaquina•Quinacrina
Sulfonamidas
•Sulfanilamida•Sulfapiridina•Sulfacetamida
Analgesicos
•Acetanilidad•Fenacetina
Antibacteriales
•Furazolidina•Furadantina•Nitrofurazona
Miceláneas
•Naftalina•Trinitrotolueno•Azul de Metileno•Ácido Nalidíxico•Fenilhidracina
Manifestaciones Clinicas
La mayoria son asintomaticos Contacto con disparadores clinicos
Ejercicio extenuante < 24hrs malestar en general y mialgias 2 – 4 días tras exposición a farmacos Sindrome anemico Ictericia (crisis hemoliticas) Esplenomegalia Hemoglobinuria
Diagnostico Historia clinica (antecedentes, raza, origen) Estudios de Laboratorio y gabinete
BH (<Hb, VCM, HCM, CHCM, Reticulocitos) Grupo y RH (A- 20-30% eritrocitos afectados) Niveles de Haptoglobina PFH y Bi
Frotis Cuerpos de Heinz
Mediciones cuantitativas de G-6-PD Basada en velocidad de reduccion del NADP
Tratamiento Evitar complicaciones (CH, IRA)
Transfuciones (en fase aguda) Administrar Fe una ves pasada la fase aguda
Prevencion Evitar Leguminosas del género Vicia,
particularmente Vicia faba Primidinas
Divicina Vicina
Deficienca de piruvatocinasa
(Via Energetica)
Deficiciencia de Piruvatocinasa
Gen afectado Mutaciones en gen PKLR
Afecta via glucolitica1q
21
Fisiopatologia Hemolisis
Anomralidades en la membrana Glucosidos
Estructura de membrana Glicoproteinas Glicolipidos
<ATP intra celular Insuficiencia para mantener funciones de la
membrana Acumulacion de 2,3-diP-Glicerato
Epidemiologia 300 casos publicados desde 1961 No tiene edad de inicio Relación H:M similar <1% de la Pob. Mundial (+ Europeos) Esperanza de vida
¿Cómo la identificamos?
Anemia•Palidez•Fatiga•Soplo•Hipotension•TaquicardiaIctericia
•Acoluria•Litiasis biliar•Abdomen agudo
Esplenomegalia
Estudios de Laboratorio y Gabinete
• Hb 6-12g/dL• VCM – N• HCM – N• CHCM – N• Reticulocitos 2.5 – 15% (postesplenectomia 70%)
Biometria hematica
Parametros de Hemolisis
Estudio Citologico (Frotis)
Prueba de Autohemolisis
Mide el % de hemolisis tras incubar durante 48hrs muestra de sangre anticoagulada a 37ºC
Susceptibilidad al stress metabólico (corrige con ATP)
VN:% H : 0,2 – 2 %% H c/ glu: 0 – 0,9 %
¿Cuál es el tratamiento?
No tiene cura Transfuciones (Hb 8-10g/dL) ¿Transplante de MO? Acido Folico (evitar crisis) Esplenectomia (> 5 años)
¿Puede presentar complicaciones?
Si Crisis hemoliticas
Ictericia neonatal – anemia fatal Hemolisis cronica grave dependiente de
transfusion